一种3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的制备方法
【专利摘要】本发明属于化学合成领域，公开了一种3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的制备方法。所述3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸以2-甲氧基苯胺为原料，经2步反应获得最终产物3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸。本发明首次提出3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的合成方案，为3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的制备提供了合成路线，且原料易得，制备工艺较为简单，收率高，成本低，可大规模生产。
【专利说明】—种3-( 二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的制备方法
[0001]【技术领域】:
本发明涉及一种具有CaSR (钙受体)激动活性的化合物的重要中间体，特别是一种
3-( 二丙基氨基)-4_甲氧基苯横酸的制备方法。
[0002]【背景技术】:
?丐受体也称为钙传感受体(Calcium sensing receptor,也叫“CaSR”),在1993年作为感知细胞外InKCaZ+)的G蛋白偶联7次跨膜受体(G-蛋白偶联受体，G-Protein CoupledReceptor, GPCR)由牛甲状腺克隆。钙受体感知细胞外的Ca2+来改变细胞内的Ca2+浓度，由此具有调节以甲状腺激素为代表的、参与Ca2+代谢调节的激素等的产生的功能。
[0003]近年来，发现作为钙受体激动剂的西那卡塞(cinacalcetCCT)通过作用于甲状旁腺的钙受体来提高钙受体的Ca2+感受性，具有抑制甲状旁腺激素的分泌的作用，已作为透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症的治疗药上市.另外，发现钙受体在肾、脑、甲状腺、骨或消化道中也有表达，认为其参与了各种疾病。
[0004]3- ( 二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸是制备具有CaSR激动活性的化合物中的一个重要中间体。目前，3-( 二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的合成方法未见有文献报道，但是研究其合成方法具有重要的意义。
[0005]
【发明内容】
:
本发明的目的在于，提供一种医药中间体3-( 二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的合成方法。本发明解决的技术问题是:首次提出3-( 二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的合成方案，为3-( 二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的制备提供了合成路线。
[0006]下面对本发明的技术方案做具体说明。本发明提供的3_( 二丙基氨基)-4_甲氧基苯磺酸的合成路线如下:如图1所示。
[0007]本发明的目的可通过如下技术方案实现:
一种制备3- ( 二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的方法，分两步反应:步骤(1)，将2-甲氧基苯胺溶于反应溶剂二甲基亚砜中，加入碳酸钾和溴代正丙烷，于25~80°C反应，原料反应完全后经后处理得产品2-甲氧基-N，N- 二丙基苯胺；步骤(2)，将步骤(1)制得的2-甲氧基-N，N-二丙基苯胺在冰浴下滴加发烟硫酸，然后在25~160°C下进行搅拌，反应完全后将冷却后的反应液倒入碎冰中，搅拌30 min，抽滤，固体用乙酸乙酯洗涤，浓缩有机相得产品3- ( 二丙基氨基)-4-甲氧基苯横酸。
[0008]其中所述的骤(I)中2-甲氧基苯胺和溴代正丙烷的摩尔比为1:2.01:4.0。
[0009]其中所述步骤(2)中2-甲氧基-N，N-二丙基苯胺与发烟硫酸的摩尔比为1:1.0"1:2.0。
[0010]其中所述步骤(1)中反应溶剂二甲基亚砜的加入量是原料2-甲氧基苯胺的3飞倍。
[0011]其中所述原料2-甲氧基苯胺与缚酸剂碳酸钾的摩尔比为l:2.(Tl:4.0。
[0012]其中所述步骤(1)中的反应时间为16~24小时。
[0013]其中所述步骤(2)中的反应时间为0.5^3小时。[0014]其中所述的后处理方法为:向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，干燥，减压浓缩，柱层析纯化得2-甲氧基-N，N- 二丙基苯胺。
[0015]其中所述步骤(2)中的发烟硫酸选自S03浓度大于0%且小于等于70%的发烟硫酸。
[0016]本发明的有益效果如下:
(I)本发明首次提出3-( 二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的合成方案，为3-( 二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的制备提供了合成路线。
[0017](2)本发明所提供的3_( 二丙基氨基)-4_甲氧基苯磺酸的合成方案为两步反应，收率分别为75%、84.4%，总收率为63.3%，且原料易得，制备工艺较为简单，收率高，成本低，可大规模生产。
[0018]【专利附图】
【附图说明】:
图1为本发明的合成路线；
图2为中间产物2-甲氧基-N，N- 二丙基苯胺的核磁氢谱图；
图3为目标产物3-( 二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的核磁氢谱图。
[0019]【具体实施方式】:
下面对本发明的【具体实施方式】进行说明，但本发明的保护范围不限于此例。本发明所用的原料和试剂均可市售可得。
[0020]实施例:
图1为本发明的3-( 二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸合成路线，具体步骤为:
步骤I将2-甲氧基苯胺(40 g ,0.325 mol)溶于二甲基亚砜(200 ml)加入到三口瓶中，然后加入碳酸钾(134.79 g，0.974 mol),溴代正丙烷(117.9 g，0.974 mol)，加热至回流，80°C反应16小时，TLC (薄层层析)检测，原料反应完全后，反应液中加水(200 ml)，然后用乙酸乙酯(400 ml)萃取二次。合并有机相，用饱和食盐水(200ml)洗2次，有机相用无水Na2S04干燥，过滤，减压浓缩有机相，粗品用柱层析纯化，得到化合物2-甲氧基-N，N-二丙基苯胺 50.5 g,产率约 75 %。IH NMR (600 MHz, DMS0) δ 6.91 - 6.86 (m, 1H)，6.85-6.79 (m, 0H), 3.76 (d, J =11.8 Hz, 1H)，3.05 - 2.89 (m, 1H)，1.45 - 1.25 (m, 4H)，
0.91 - 0.70 (m, 2H)。
[0021]该反应步骤中，改变反应物的摩尔比、反应温度、反应时间获得的产物收率列于表
1
[0022]表1，合成2-甲氧基-N，N- 二丙基苯胺的转化率
【权利要求】
1.一种3-( 二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的制备方法，其特征在于所述的制备方法为:如图1所示，包括以下步骤: (1)将2-甲氧基苯胺溶于反应溶剂二甲基亚砜中，加入缚酸剂碳酸钾和溴代正丙烷，于25~80°C反应，原料反应完全后经后处理得产品2-甲氧基-N，N-二丙基苯胺； (2)将步骤(1)制得的2-甲氧基-N，N-二丙基苯胺在冰浴下滴加发烟硫酸，然后在25~160°C下进行搅拌，反应完全后将冷却后的反应液倒入碎冰中，搅拌30 min，抽滤，固体用乙酸乙酯洗涤，浓缩有机相得产品3-( 二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸。
2.根据权利要求1所述的3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中2-甲氧基苯胺与溴代正丙烷的摩尔比为1:2.(Tl:4.0。
3.根据权利要求1所述的3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的制备方法，其特征在于，以100%硫酸计，所述步骤(2)中2-甲氧基-N，N-二丙基苯胺与发烟硫酸的摩尔比为1:1.0~1:2.0。
4.根据权利要求1所述的3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应溶剂二甲基亚砜的加入量是原料2-甲氧基苯胺的3飞倍。
5.根据权利要求1所述的3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的制备方法，其特征在于，所述原料2-甲氧基苯胺与缚酸剂碳酸钾的摩尔比为1:2.(Tl:4.0。
6.根据权利要求1所述的3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的反 应时间为16~24小时。
7.根据权利要求1所述的3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的反应时间为0.5^3小时。
8.根据权利要求1所述的3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的后处理方法为: 向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，干燥，减压浓缩，柱层析纯化得2-甲氧基-N, N- 二丙基苯胺。
9.根据权利要求1所述的3-(二丙基氨基)-4-甲氧基苯磺酸的制备方法，其特征在于，以100%硫酸计，所述步骤(2)中的发烟硫酸选自S03浓度大于0%且小于等于70%的发烟硫Ife。
【文档编号】C07C309/49GK104016887SQ201410262476
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2014年6月13日 优先权日:2014年6月13日
【发明者】李进飞, 李新玲, 黄亮富 申请人:上海毕得医药科技有限公司