一种pi3k激酶抑制剂的中间体及其制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种PI3K激酶抑制剂的中间体及其制备方法与应用，以化合物XI为原料，与异丙醇胺反应得到化合物XII；再经过氧化反应得到化合物XIII；在酸性条件下关环得到化合物XIV；在氧化条件下反应得到化合物XV；在还原剂作用下与1-异丙基哌嗪反应得到化合物XVI；在碱作用下，与苯磺酰氯反应得到化合物XVII；在碱和催化剂的条件下与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚反应得到化合物I。本发明制备方法反应选择性高，操作简单，产率高，总收率可达78.6%，比对比文献中的总收率高很多，并且反应条件温和，工艺路线适合大规模制备。
【专利说明】-种P13K激酶抑制剂的中间体及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种ΡΙ3Κ激酶抑制剂的中间体及其制备方 法与应用。
【背景技术】
[0002] GSK-2269557 (6- (1Η-吲哚-4-基）-4- (5- {[4- (1-甲基乙基）-1-哌嗪基]甲 基}-1，3_噁唑-2-基）--1Η-吲唑盐酸盐）属于ΡΙ3Κ激酶抑制剂。ΡΙ3Κ通路调节细胞内 的多种重要的生理功能，包括：细胞生长，代谢、以及蛋白翻译的起始。GSK-2269557通过抑 制PI3K，从而调节其通路，最终得以抑制多种肿瘤的生成，可用于多种炎性疾病的治疗。所 以GSK-2269557将有很好的市场前景。
[0003] 专利W02012032065A中报道了一种GSK-2269557的合成方法如下：
[0004]
【权利要求】
1. 一种PI3K激酶抑制剂的中间体XVII，其特征在于，结构式如下：
2. -种权利要求1所述的PI3K激酶抑制剂的中间体XVII的制备方法，其特征在于，包 括：
3. 根据权利要求2所述的PI3K激酶抑制剂的中间体XVII的制备方法，其特征在于，包 括：
4. 根据权利要求2所述的PI3K激酶抑制剂的中间体XVII的制备方法，其特征在于，包 括：
5. 根据权利要求2所述的PI3K激酶抑制剂的中间体XVII的制备方法，其特征在于，包 括：
6. 根据权利要求2所述的PI3K激酶抑制剂的中间体XVII的制备方法，其特征在于，包 括：
7.根据权利要求2所述的PI3K激酶抑制剂的中间体XVII的制备方法，其特征在于，包 括：
8. 根据权利要求2-7任一项所述的PI3K激酶抑制剂的中间体XVII的制备方法，其特 征在于，由化合物XVI制备化合物XVII步骤中，碱为叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钠或氢氧化 钾中的一种；化合物XVI :苯磺酰氯：碱的摩尔比为1. 0 : 1. 0?2. 0 : 1. 0?5. 0。
9. 根据权利要求3-7任一项所述的PI3K激酶抑制剂的中间体XVII的制备方法，其特 征在于，由化合物XV制备化合物XVI步骤中，还原剂为硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、氰基 硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠中的一种；反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或乙醚中的一 种。
10. 根据权利要求3-7任一项所述的PI3K激酶抑制剂的中间体XVII的制备方法，其特 征在于，由化合物XV制备化合物XVI步骤中，在反应中加入酸，酸为乙酸、苯磺酸或无水氯 化锌中的一种。
11. 根据权利要求3-7任一项所述的PI3K激酶抑制剂的中间体XVII的制备方法，其特 征在于，由化合物XV制备化合物XVI步骤中，化合物XV : 1-异丙基哌嗪：还原剂的摩尔 比为 1. 0 : 1. 0 ?2. 0 : 0· 5 ?2. 0。
12. 根据权利要求4-7任一项所述的PI3K激酶抑制剂的中间体XVII的制备方法，其特 征在于，由化合物XIV制备化合物XV步骤中，化合物XIV :氧化剂的摩尔比为1.0 : 2.0? 1.0 : 6.0;反应温度为65?150°C;反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环或四氢 呋喃中的一种。
13. 根据权利要求4-7任一项所述的PI3K激酶抑制剂的中间体XVII的制备方法，其特 征在于，由化合物XIV制备化合物XV步骤中，氧化剂为二氧化硒或三氧化铬中的一种。
14. 根据权利要求5-7任一项所述的PI3K激酶抑制剂的中间体XVII的制备方法，其特 征在于，由化合物XIII制备化合物XIV步骤中，酸为浓硫酸或氯化亚砜中的一种；反应温度 为 70 ?80°C。
15. 根据权利要求6-7任一项所述的PI3K激酶抑制剂的中间体XVII的制备方法，其特 征在于，由化合物XII制备化合物XIII步骤中，氧化剂为戴斯-马丁试剂或氯铬酸吡啶盐 中的一种；化合物ΧΠ :氧化剂的摩尔比为1.0 : 1.1?1.0 : 2.0。
16. 根据权利要求7所述的PI3K激酶抑制剂的中间体XVII的制备方法，其特征在于， 由化合物XI制备化合物XII步骤中，其中化合物XI :异丙醇胺的摩尔比为1. 〇 : 2. 0? 1.0 : 6.0;其中溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环或四氢呋喃中的一种；反应温度 为 65 ?150°C。
17. -种根据权利要求1所述的PI3K激酶抑制剂的中间体XVII制备化合物I的方法， 其特征在于，包括 ：
18. 根据权利要求17所述的PI3K激酶抑制剂的中间体XVII制备化合物I的方法，其特 征在于，碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺中的一种； 催化剂为[1，1' -双（二苯基磷）二茂铁]二氯化钯、四（三苯基膦）钯或二（三苯基膦） 二氯化钯中的一种或三（二亚苄基丙酮）二钯与（±) -2, 2' -双-(二苯膦基）-1，Γ -联萘。
19. 根据权利要求17所述的PI3K激酶抑制剂的中间体XVII制备化合物I的方法，其 特征在于，化合物XVII : 4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂戊硼烷-2-基）-1Η-吲哚： 碱：催化剂的摩尔比为1.0 : 1.0?2.0 : 1.0?5.0 : 0.05?2.0;反应溶剂为四氢呋 喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种。
20. 根据权利要求17所述的PI3K激酶抑制剂的中间体XVII制备化合物I的方法，其 特征在于，反应温度为65?150°C。
【文档编号】C07D413/04GK104086538SQ201410265067
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2014年6月13日 优先权日:2014年6月13日
【发明者】祝兴勇, 杨民民, 赵树海, 吴希罕 申请人:南京药石药物研发有限公司