5-取代亚甲基-4-噻唑啉酮类衍生物及其药物组合物与应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一类化学结构如通式（I）所示的5-取代亚甲基-4-噻唑啉酮类化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3的定义同说明书的定义。本发明同时也公开了包含作为活性成分I的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成的药物组合物。所示化合物具有较好的蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP-1B）和蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP-2）的抑制活性，特别是作为治疗糖尿病和抗癌药物方面的用途。
【专利说明】5-取代亚甲基-4-噻唑啉酮类衍生物及其药物组合物与应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及有机化学药物合成【技术领域】，具体涉及一类新的5-取代亚甲基-4-噻唑啉酮类衍生物的小分子有机化合物，其作为蛋白酪氨酸磷酸酶-1B (protein tyrosinephosphatase IB，PTP-1B)在治疗和预防糖尿病及其并发症中的医学用途，以及作为蛋白酪氨酸憐酸酶 SHP-2 (Src homology 2 (SH2) domain containing phosphotyrosinephosphatase 2，SHP-2)抑制剂在抗肿瘤方面的用途，以及含有它们的药物组合物和作为药物的用途。本发明还涉及该类化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002]无论是发达国家还是发展中国家，糖尿病正以迅速发展的势头成为现代社会的流行病，严重危害公众健康。糖尿病的发病率在我国呈快速上升趋势，我国成人的发病率由1982年的1%升至1996年的3.21%。据预测，全球糖尿病患者将从2006年的2.46亿例增至2025年的3.8亿例。另据世界卫生组织预测，至2030年，发展中国家的2型糖尿病患者数可能占全球的76%。糖尿病在全球范围内己成为继心脑血管疾病、肿瘤之后严重危害人类健康的第三大慢性病。其中II型糖尿病的发病率占糖尿病病人的90%~95%。II型糖尿病患者的标志是胰岛素抵抗，即胰岛素敏感性下降，常合并存在高血压、高血脂、肥胖等，无明显酮症倾向，其治疗的药物分为磺脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻啶烷二酮类、餐时血糖调节剂及胰岛素等。
[0003]蛋白酪氨酸憐酸酶-1B(protein tyrosine phosphatase IB, PTP-1B)是蛋白酪氨酸磷酸酶家族的一员，在体内各组织细胞中广泛表达，PTP-1B通过与其家族中其他成员及蛋白酪氨酸激酶联合作用来调节其蛋白底物的酪氨酸磷酸化水平，是细胞信号转导机制的重要组成部分。PTP-1B与不同的底物作用可调控不同的细胞信号转导途径。现已证实的PTP-1B生理功能主要有:①与胰岛素受体(insulin receptor, IR)、胰岛素受体底物(insulin receptor substrate, IRS)等信号蛋白作用，使这些蛋白调节区的酪氨酸残基去磷酸化，阻断胰岛素信号级联反应的下传，因此在胰岛素信号中起着负调控作用。②使信号转导与转录活化因子去磷酸化，阻止瘦素信号转导。③与多种生长因子及底物相互作用，调控细胞的生长、分化。④减少大动脉平滑肌细胞的运动性。此外，PTP-1B还与催乳素信号转导、整合素信号转导和血小板凝集等关系密切。
[0004]PTP-1B在胰岛素信号传导链中起负向调节作用，阻碍细胞中糖原的合成，使血液中血糖浓度升高，最终导致糖尿病。因此，PTP-1B已经成为研制糖尿病药物的靶酶。PTP-1B特异性抑制剂有望提高胰岛素的敏感性，有效地治疗II型糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症。
[0005]SHP-2(SH2 domain-containing protein-tyrosine phosphatase-2)分子由PTPNll基因编码，是一个在体内广泛存在的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，既可以通过磷酸酶的催化活性来正向调控下游信号转导通路，也可以作为磷酸酶非依赖性的接头蛋白发挥正向调控作用，在特定的条件下亦可发挥负向调控作用，从而广泛参与细胞的分化、迁移等生物学功能的调控及相关的信号转导过程。PTPNll突变被认为是青少年粒单细胞白血病(juvenile myelomonocytic leukemia, JMML)的高危因素，同时，因其在不同类型白血病中均存在着SHP-2的异常活化和突变而被认为是白血病的原癌基因；在前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌和神经胶质瘤中，SHP-2也被报道呈过度活化状态；在肺癌中SHP-2作为癌基因通过调控多种机制促进肿瘤的发生、发展。在肝癌发生过程中，SHP-2却在特定环境的影响下发挥抑癌基因的作用。总之，作为重要的节点分子，SHP-2在肿瘤发生、发展的过程中发挥着重要的调控作用，是潜在的癌症治疗靶点。
[0006]本发明通过对5-芳亚甲基-2，4-噻唑烷二酮类PTP-1B抑制剂(Rosaria，Bioorganic Medicinal Chemistry, 2007, 15, 5137)进行结构改造,得到一系列 5-取代亚甲基-4-噻唑啉酮类化合物，并且测定了对PTP-1B和SHP-2的抑制活性。目前尚未见以5-取代亚甲基-4-噻唑啉酮为母核的PTP-1B和SHP-2抑制剂的报道，该类抑制剂具有很好的创新性。
【发明内容】
[0007]本发明的第一个目的在于提供一类具有通式I结构的5-取代亚甲基-4-噻唑啉酮衍生物及其药学上可接受的盐。
[0008]本发明的第二个目的在于提供制备具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法。
[0009]本发明的第三个目的在于提供含有通式I的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，以其一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物作为PTP-1B和SHP-2抑制剂在降糖和抗癌方面的应用。
[0010]为实现上述目的，本发明公开了如下的技术内容:
具有通式I结构化合物或其医学上可接受的盐:
【权利要求】
1.具有通式I结构的化合物或其医学上可接受盐:
2.权利要求1所述的化合物或其医学上可接受的盐，其特征在于具有通式I结构:
3.权利要求1所述的化合物或其医学上可接受的盐，其特征在于具有通式I结构:
4.权利要求1-3任一项所述的化合物或其医学上可接受的盐，其特征在于包括如下化合物: 1-1:5_苯基亚甲基-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮 1-2:5_ (2- 氟苯基亚甲基)-2-苯基-3- (4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮 1-3:5_ (4-氟苯基亚甲基)-2-苯基-3- (4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮 1-4:5_ (2-氯苯基亚甲基)-2-苯基-3- (4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮 1-5:5_ (3-氯苯基亚甲基)-2-苯基-3- (4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮 1-6:5_ (4-氯苯基亚甲基)-2-苯基-3- (4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮 1-7:5-(3-甲基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮 1-8:5-(4-甲基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮 1-9:5-(3-甲氧基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮 1-10:5_ (4-苄氧基苯基亚甲基)-2-苯基-3- (4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮 1-1l:5_苯基亚甲基-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮 1-12:5-(2-氟苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)_4_噻唑啉酮 1-13:5-(4-氟苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)_4_噻唑啉酮 1-14:5-(2-氯苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)_4_噻唑啉酮 1-15:5-(3-氯苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)_4_噻唑啉酮 1-16:5-(4-氯苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)_4_噻唑啉酮 1-17:5-(3-甲基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)_4_噻唑啉酮 1-18:5-(3-甲氧基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)_4_噻唑啉酮 1-19:5-(4-甲基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)_4_噻唑啉酮 1-20:5_ (3-苄氧基苯基亚甲基)-2-苯基-3- (4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮 1-21:5_ (4-苄氧基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)_4_噻唑啉酮 1-22:5_ (3-氯苯基亚甲基)-2-苯基-3- (4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮盐酸盐 1-23:5-(4-甲基苯基亚甲基)-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)_4_噻唑啉酮盐酸盐。
5.权利要求1-3任一项所述的化合物或其医学上可接受的盐，其特征在于其药学上可接受的盐系指通式I化合物与酸成盐，包括无机酸和有机酸；与碱成盐，碱为碱金属的氢氧化物。
6.权利要求1所述通式I化合物或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于以式(II)、式(III)和巯基乙酸为起始原料，以N，N’ - 二环己基碳化二亚胺为脱水试剂，室温下一锅反应制备得4-噻唑烷酮中间体，然后在醇钠和醇溶液中，和式(IV)反应，制备得通式I化合物；
7.权利要求6所述的制备方法，其特征在于所用的醇钠和醇溶液选自乙醇钠和乙醇溶液、甲醇钠和甲醇溶液。
8.—种药物组合物，其特征在于它包含作为活性成分的权利要求1-3任一项所述的化合物或其医学上可接受的盐至少一种以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
9.权利要求1所述1-3任一项所述的化合物或其医学上可接受的盐在制备治疗糖尿病和抗癌中的应用。
【文档编号】C07D277/34GK104016942SQ201410266754
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2014年6月16日 优先权日:2014年6月16日
【发明者】董卫莉, 王润玲, 岳海, 王树青, 邓治荣 申请人:天津医科大学