单丁酰环磷腺苷或其盐的制备方法及应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种单丁酰环磷腺苷或其盐的制备方法及应用。本发明的公开的制备方法为：当制备如式I所示的单丁酰环磷腺苷时，在非质子溶剂中，在气体保护下，有机碱催化下，将环磷腺苷和正丁酸酐于避光条件下进行酰化反应；再将酰化反应的反应液与水混合，进行水解反应，即可；当制备如式I所的单丁酰环磷腺苷的盐时，在极性有机溶剂中，按照上述制备方法制得如式I所示的单丁酰环磷腺苷后，再与碱金属盐或碱土金属盐进行反应，即可。本发明公开的单丁酰环磷腺苷或其盐在二丁酰环磷腺苷或其盐药品质量控制中的应用。本法明的制备方法操作简单，能够得到高纯度的单丁酰环磷腺苷或其盐，控制二丁酰环磷腺苷药品质量。
【专利说明】单丁酰环磷腺苷或其盐的制备方法及应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物合成与纯化领域，具体涉及一种单丁酰环磷腺苷或其盐的制备方法及应用。
【背景技术】
[0002]二丁酰环磷腺苷钙为环磷腺苷(cAMP)的衍生物，作为蛋白酶激活剂，目前临床上主要用于治疗心绞痛、急性心肌梗死的辅助治疗，亦可用于治疗心肌炎、心源性休克、手术后网膜下出血和银屑病，并可辅助其他抗癌药治疗白血病。
[0003]由于cAMP不易透过细胞膜，而且进入细胞内的cAMP很快地被细胞内磷酸二酯酶水解，故宜制成环磷酸腺苷的衍生物。环磷酸腺苷双丁酰酯对细胞的渗透性比cAMP强，且能对抗机体内磷酸二酯酶的破坏作用，故其作用时间和起效速度比cAMP更持久和迅速，是具有更佳体内药物浓度分布和代谢动力学特性的新一代产品。
[0004]单丁酰环磷腺苷或其盐是二丁酰环磷腺苷或其盐合成工艺中的重要中间体。在二丁酰环磷腺苷或其盐的制备中，由于两个质子基团(氨基与羟基)的亲核进攻能力不同，酰化的反应速率有明显差别，造成了反应不完全，形成单丁酰环磷腺苷。由于该化合物与二丁酰环磷腺苷性质相似，在制备工艺中，其含量对工艺变更敏感，是影响二丁酰环磷腺苷或其盐药物质量的重要中间体。
[0005]据1982年11月《药物科学杂志》第72卷第1255页发表的文章报道，单丁酰环磷腺苷为二丁酰环磷腺苷 或其盐在体内的主要代谢产物，其亲脂性强于原料环磷腺苷，能较好的透过细胞膜。
[0006]2004年9月23日，申请号为20040186282的美国专利报道了关于二丁酰环磷腺苷钠盐的合成工艺，其关键在于环磷腺苷三乙胺盐中间体的制备以及水解的控制。
[0007]除了已有报道的外国专利，中国专利也相继报道了二丁酰环磷腺苷钙的制备工艺。如2004年12月15日，中国专利文献CN1554358 “二丁酰环磷腺苷钙的制剂及制备方法”中公开了一种二丁酰环磷腺苷钙的制备方法。随后，2007年8月22日，中国专利文献CN101020708 “二丁酰环磷腺苷的制备方法”中公开了一种二丁酰环磷腺苷的制备方法。
[0008]现有技术虽对二丁酰环磷腺苷的合成工艺有所报道，并就工艺过程中的杂质进行了简要介绍，或公开了单丁酰环磷腺苷或其盐。但是，并未对单丁酰环磷腺苷或其盐的制备和结构确证进行报道。于是，对单丁酰环磷腺苷或其盐的含量监测控制就成为二丁酰环磷腺苷或其盐最终产品质量控制中长期以来所需要解决的技术障碍。
【发明内容】
[0009]本发明所要解决的技术问题是为了提供一种单丁酰环磷腺苷或其盐的制备方法及应用，以更好的了解二丁酰环磷腺苷或其盐合成工艺过程，控制药品质量。
[0010]本发明最终通过以下技术方案解决上述技术问题的。
[0011]本发明提供了一种如式I所示的单丁酰环磷腺苷或其盐的制备方法，其包括以下列步骤:
[0012]当制备如式I所示的单丁酰环磷腺苷时，其包括下列步骤:非质子溶剂中，在气体保护下，有机碱催化下，将环磷腺苷和正丁酸酐于避光条件下进行酰化反应；再将酰化反应的反应液与水混合，进行水解反应，即可；所述的正丁酸酐与所述的环磷酰苷的体积质量比为4mL/g~10mL/g ;所述的酰化反应的温度为50~80°C ;所述的酰化反应的时间为25~48小时；
[0013]当制备如式I所的单丁酰环磷腺苷的盐时，其包括下列步骤:极性有机溶剂中，按照上述制备如式I所示的单丁酰环磷腺苷的制备方法制得如式I所示的单丁酰环磷腺苷后，再与碱金属盐或碱土金属盐进行反应，即可；
[0014]
【权利要求】
1.一种如式I所示的单丁酰环磷腺苷或其盐的制备方法，其特征在于包括下列步骤: 当制备如式I所示的单丁酰环磷腺苷时，其包括下列步骤:非质子溶剂中，在气体保护下，有机碱催化下，将环磷腺苷和正丁酸酐于避光条件下进行酰化反应；再将酰化反应的反应液与水混合，进行水解反应，即可；所述的正丁酸酐与所述的环磷酰苷的体积质量比为4mL/g~10mL/g ;所述的酰化反应的温度为50~80°C ;所述的酰化反应的时间为25~48小时； 当制备如式I所的单丁酰环磷腺苷的盐时，其包括下列步骤:极性有机溶剂中，按照上述制备如式I所示的单丁酰环磷腺苷的制备方法制得如式I所示的单丁酰环磷腺苷后，再与碱金属盐或碱土金属盐进行反应，即可；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当制备如式I所示的单丁酰环磷腺苷时，所述的酰化反应中，所述的正丁酸酐与所述的环磷酰苷的体积质量比为4mL/g~5mL/g ;和/或，所述的非质子溶剂为醚类溶剂、酰胺类溶剂、腈类溶剂和杂芳烃类溶剂中的一种或多种；和/或，所述的有机碱为4- 二甲氨基吡啶、三乙胺和N，N- 二异丙基乙胺中的一种或多种；和/或，所述的“气体保护”中的“气体”为氮气、氦气和氩气中的一种或多种；和/或，所述的环磷腺苷与所述的有机碱的摩尔比为1:1~1:2.5 ;和/或，所述的非质子溶剂与所述的环磷腺苷的体积质量比为50mL/g~60mL/g。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当制备如式I所示的单丁酰环磷腺苷时，所述的水解反应中，所述的水解反应的温度10~30°C ;和/或，所述的水解反应的时间为I~3h。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当制备如式I所的单丁酰环磷腺苷的盐时，所述的极性有机溶剂为乙腈和/或甲醇；和/或，所述的碱金属盐为氯化钠或硫酸钠；和/或，所述的碱土金属盐为氯化钙、氯化钡、硫酸钙或硫酸钡。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其还进一步包含下列步骤:按照如权利要求I所述的水解反应后得到的物质，采用制备液相色谱法进行纯化，即可； 其中，所述的制备液相色谱法中的流动相由无机盐缓冲溶液和极性有机溶剂组成，检测波长为273nm，收集14~26min的含有单丁酰环磷腺苷的洗脱液；即可，所述的无机盐缓冲溶液的PH值为3~5 ;洗脱梯度为:0~30min内，流动相中的极性有机溶剂由10%~25 %上升至40 % ; 30~50min内，流动相中的极性有机溶剂由40 %上升至85 %~90 %，其中，所述的百分比是指极性有机溶剂的体积与流动相总体积的体积比。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，按照如权利要求1所述的水解反应后得到的物质，与水混合，分别用醚类溶剂、酮类溶剂和氯代烃类溶剂萃取，水相浓缩后，再用有机溶剂萃取，有机相浓缩后，再采用制备液相色谱法进行纯化，即可。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的制备液相色谱法中，所述的极性有机溶剂为乙腈或甲醇；和/或，所述的无机盐缓冲溶液为醋酸-醋酸铵缓冲溶液、甲酸-甲酸铵缓冲液或磷酸-磷酸二氢钾缓冲液；和/或，所述的无机盐缓冲溶液的总摩尔浓度为 0.3mmol/L ~0.7mmol/L。
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的制备液相色谱法中的制备液相色谱仪为SD-1 PrepStar制备液相色谱仪；所述的制备液相色谱法中的色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当制备如式I所示的单丁酰环磷腺苷的盐时，其包含下列步骤:将如权利要求5~8任一项所述的制备方法中收集到的含单丁酰环磷腺苷的洗脱液，直接与碱金属盐或碱土金属盐进行反应，即可。
10.一种如权利要求1~9任一项所述的制备方法制得的如式I所示的单丁酰环磷腺苷或其盐在二丁酰环磷 腺苷或其盐药品质量控制中的应用。
【文档编号】C07H19/213GK104017040SQ201410301452
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2014年6月27日 优先权日:2014年6月27日
【发明者】黄臻辉, 琚姝, 霍建丽, 贾存宇 申请人:上海第一生化药业有限公司