一类新型三硫杂二环有机砷化物及其合成方法和在抗肿瘤领域里的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一类新有机砷化物4-R-1-砷-2，6，7-三硫杂二环[2.2.2]辛烷化合物及其制备方法和在医学中的应用。本发明以季戊四醇为起始原料，经过溴代反应得到3-溴-2，2-二溴甲基丙醇；接着在羟基位置引入预先设计的化学基团；再利用三个卤素原子引入硫原子，得到关键中间体2-R2-1，3-二乙酰基硫-2-乙酰硫甲基丙烷；在此中间体基础上，通过几种不同的方法，经不同中间体，使硫原子与砷原子结合，合成出目标化合物4-R-1-砷-2，6，7-三硫杂二环[2.2.2]辛烷，目标化合物通式中的取代基R-可顺利衍生出各种氨基酸及多肽结构。本发明具有原料易得、操作简便、成本低廉、合成方法多样性等优点。本发明化合物在离体细胞毒性实验中显示出了良好的肿瘤细胞杀灭作用，是首次进行的此类化合物在抗肿瘤领域里的应用。
【专利说明】一类新型三硫杂二环有机砷化物及其合成方法和在抗肿瘤 领域里的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的新型有机砷化物化合物，尤其涉及 4-R-1-砷_2,6,7_三硫杂二环[2. 2. 2]辛烷类化合物及其制备方法，本发明还涉及 4-R-1-砷_2,6,7_三硫杂二环[2. 2. 2]辛烷化合物在抗肿瘤中的用途，属于药物化学领域。
【背景技术】
[0002] 砷是一种广泛分布于自然界的元素，砷化物也具有很好的药用价值。早在战国时 代，国人已用雄黄（As 4S4)治病。明朝的李时珍在《本草纲目》中对雄黄、雌黄（As2S3)和砒 霜（As 203)的药性及用途作了详细的记载，且某些药物的应用一直延续至今。目前研究较多 的砷化物是三氧化二砷，它可用于治疗癌症。美国食品和药物管理局（FDA)于2000年批准 其用于治疗急性早幼粒细胞白血病（APL)。
[0003] 三氧化二砷治疗急性早幼粒白血病取得很好效果，拉开了世界范围内砷化合物在 癌症治疗中的研究。但是三氧化二砷较大的毒、副作用在一定程度上也限制了它的应用。 美拉胂醇作为抗寄生虫药物，被用于治疗非洲锥虫病。受三氧化二砷成功用于治疗急性早 幼粒细胞白血病的启发，美拉胂醇被西方科学家用于一系列的与白血病治疗相关的基础实 验和临床研究中（见文献 Wang，Z. , et al.，Arsenic Trioxide and Melarsoprol Induce Programmed Cell Death in Myeloid Leukemia Cell Lines and Function in a PML and PML-RAR? Independent Manner. Blood, 1998.92(5) :p. 1497-1504.和 K0nig, A·, et al·, Comparative Activity of Melarsoprol and Arsenic Trioxide in Chronic B-Cell Leukemia Lines. Blood，1997. 92(2) :p. 562-570·)。但美拉胂醇临床试验所表现出的毒副 作用（主要是中枢神经系统的毒性）也限制了它的应用（见文献Soignet，S. L.，et al.， Clinical study of an organic arsenical, melarsoprol, in patients with advanced leukemia. Cancer Chemother Pharmacol，1999. 44 :p. 417-421·)。因此，探索结构简单、革巴 向性更好、较低浓度下可诱导癌细胞凋亡的新型有机砷化物意义重大。
[0004] 4-R-1-神_2,6, 7_二硫杂二环[2. 2. 2]半烧，是 申请人:在了解认识神化物抗肿 瘤作用机理（见文献 Liu，J.，et al. , Arsenic compounds ：revived ancient remedies in the fight against human malignancies. Current Opinion in Chemical Biology, 2012. 16 :p. 92-98.)的基础上，创新设计、合成的一类新型有机砷化物。结构中的三巯基砷 配合物具有硫原子结合能力强、结构的几何图形对称而规整（有利于配合物的稳定），配合 物结构单元体积小巧（特定位阻小，或许对原始配基与受体结合的影响小）等特点。此类 有机砷化物具有良好的抗肿瘤生物活性，而且能够简单方便的结合到具有肿瘤靶向性的小 分子（如肿瘤靶向性小分子多肽，或氨基酸）上去，实现靶向杀灭肿瘤细胞的作用。
[0005] 关于4-R-1-砷-2,6, 7-三硫杂二环[2. 2. 2]辛烷的合成过程，我们最终确定了以 季戊四醇为起始原料，经过溴代反应得到3-溴-2, 2-二溴甲基丙醇；随后在羟基位置引入 预先设计的化学基团；再利用三个卤素原子引入硫原子，得到关键中间体2-R2-l，3-二乙酰 基硫-2-乙酰硫甲基丙烷；在此中间体基础上，根据化合物性质，选择不同的方法使硫原子 与砷原子结合：（1)直接将上述中间体溶解在HC1/C2H50H的溶液中使其与AsC1 3反应合成出 目标化合物；(2)中间体进行皂化反应得到含三巯基的化合物2-R2-2-巯甲基丙二硫醇，其 与AsC1 3反应后产出目标化合物。
[0006] 关于4-R-1-砷-2,6, 7-三硫杂二环[2. 2. 2]辛烷的系列化合物在抗肿瘤领域里 的应用，我们选用不同的肿瘤细胞系进行了离体细胞毒性试验，试验结果表明该类有机砷 化物具有较好的抑制肿瘤细胞生长活性。
【发明内容】
[0007] 本发明目的之一是提供一类4-R-1-砷-2,6, 7-三硫杂二环[2. 2. 2]辛烷化合物；
[0008] 本发明目的之二提供一类制备上述4-R-1-砷-2,6, 7-三硫杂二环[2. 2. 2]辛烷 化合物的方法；
[0009] 本发明目的之三是将上述4-R-1-砷-2,6, 7-三硫杂二环[2. 2. 2]辛烷化合物应 用于制备成抗肿瘤药物；优选的，其对人乳腺癌细胞、人白血病细胞、急性T细胞白血病细 胞都有很好的杀灭作用。
[0010] 本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的：
[0011] 4-R-1-砷-2,6, 7-三硫杂二环[2. 2. 2]辛烷化合物，其结构式为通式I所示：
[0012]
【权利要求】
1. 通式I所示的新型有机砷化物4-R-1-砷-2,6, 7-三硫杂二环[2. 2. 2]辛烷化合物 或其药用可用盐。
其中，R选自-CH2〇-X，-COO-Xp -C〇-X2 ;X选自H，烷基；父1选自烷基；X2选自NH-烷基、 氨基酸或多肽。
2. -种制备上述通式I化合物的方法，包括以下步骤： (1) 以季戊四醇（1)为起始原料，经溴代反应引入溴原子，得到化合物（2,即3a);将3a 与CH3I，K0H/DMS0反应得到3b ;将3a在ΗΝ03中加热，加入S0C12回流后得到中间体酰氯； 分别向酰氯反应液中加入乙醇回流得到3c ;加入正丙胺和四氢呋喃反应得到3d ;加入四氢 呋喃做溶剂，加入苯丙氨酸乙酯盐酸盐和三乙胺反应得到3e ;
(2) 将化合物3在甲苯和二甲基甲酰胺混合溶媒中，三乙胺催化下与与硫代乙酸钾反 应，生成化合物（4a_4e); (3) 将化合物4a和4e于0. 2N NaOH溶液中皂化后，在氯仿溶液中与AsC13反应，加入 适量吡啶调节PH值，来合成出目标化合物5a和5e ; (4) 将化合物4b、4c和4d于含有其1. 5当量As203的HC1/C2H50H溶液中反应得到目标 化合物5b、5c和5d ; (5) 将化合物5e与对硝基苯酚（HONp)在DCC存在的情况下进行缩合，所得活化酯分别 与 H-Ala-OH、H-Met-OMe 及 H-Phe-Gly-Leu-Met-NH2 反应，得到目标化合物 5f、5g 和 5h。
3. -种药物组合物，其特征在于：由治疗或预防上有效量的权利要求1所述的新型有 机砷化物4-R-1-砷-2,6, 7-三硫杂二环[2. 2. 2]辛烷化合物和药学上可接受的载体或辅 料所组成。
4. 一种治疗抗肿瘤的药物组合物，其特征在于：由治疗或预防上有效量的权利要求1 所述的新型有机砷化物4-R-1-砷-2,6,7-三硫杂二环[2.2.2]辛烷和药学上可接受的载 体或辅料所组成。
5. 权利要求1所述的新型有机砷化物4-R-1-砷-2,6, 7-三硫杂二环[2. 2. 2]辛烷在 制备抗肿瘤药物中的用途。
【文档编号】C07K7/06GK104151397SQ201410313395
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年7月3日 优先权日:2014年7月3日
【发明者】王超, 吴艳芬, 管清华, 石亚娟 申请人:北京大学