一种头孢洛林酯的合成方法
【专利摘要】本发明属于药物化学领域，具体涉及一种头孢洛林酯的合成方法。该方法是以(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸(式II)为原料，经过氨基保护、卤代、酰胺缩合、脱保护、氨基磷酰化以及与羧酸成盐合成头孢洛林酯(式I)。本发明提供的方法反应周期短，操作简便，生产成本低，产品质量好，适合工业化生产。
【专利说明】一种头孢洛林酯的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成【技术领域】，具体涉及一种头孢洛林酯的合成方法。
【背景技术】
[0002]头抱洛林酯(Ceftaroline Fosamil,商品名为Teflaro),化学名称为:(6R,7R) -1-{{21) -2-(乙氧基亚氨基)-2-{[5-(磷酰胺基)-1，2，4_噻二唑-3-基]-乙酰胺基} -3- {[4-(1-甲基-4-吡啶)-1，3-噻唑-2-基]硫代} -8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸醋酸盐一水化物；英文名称为:(6R，7R)-7-{(2Z)-2-(ethoxyimino) ~2~ {[5- (phosphonoamino) -1,2, 4-thiadiazol-3-yl] -acetamido} -3-{[4- (1-methylpyri din-1-1um-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl]sulfanyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2_carboxylatemonacetate monohydrate ；分子式为:C22H21N8O8PS4.C2H4O2.H2O ;分子量:762.75 ；CAS 登记号:866021-48-9 ;结构式为式 I 所示:
[0003]
【权利要求】
1.一种合成头孢洛林酯的中间体化合物式III，其特征在于:所述的化合物为(Z) -2- (5-取代氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸，其结构式如下所示:
其中，R1为三氟乙酰基、三氟丙酰基、三氟甲磺酰基、三氯乙酰基、叔丁氧羰基、乙酰基、对甲苯磺酰基或甲磺酰基。
2.一种头孢洛林酯的中间体化合物式III的合成方法，其特征在于:采用化合物(Z) -2- (5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸(式II)为原料与酸/氯化亚砜在三乙胺作用下反应得到，其反应式如下所示:
其中，酸为三氟乙酸、三氟丙酸、三氟甲磺酸、三氯乙酸、叔丁氧碳酸、乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸况为三氟乙酰基、三氟丙酰基、三氟甲磺酰基、三氯乙酰基、叔丁氧羰基、乙酰基、对甲苯磺酰基或甲磺酰基。
3.一种合成头孢洛林酯的中间体化合物式IV，其特征在于:所述的化合物为(Z) -2- (5-取代氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰卤，其结构式如下所示:
其中，R1为三氟乙酰基、三氟丙酰基、三氟甲磺酰基、三氯乙酰基、叔丁氧羰基、乙酰基、对甲苯磺酰基或甲磺酰基；X为Cl、Br或I。
4.一种头孢洛林酯的中间体化合物式IV的合成方法，其特征在于:采用化合物式III为原料在甲苯中与卤代试剂反应得到的，其反应式如下所示:
其中，卤代试剂为氯化亚砜或溴化亚砜，R1为三氟乙酰基、三氟丙酰基、三氟甲磺酰基、三氯乙酰基、叔丁氧羰基、乙酰基、对甲苯磺酰基或甲磺酰基；x为Cl、Br或I。
5.一种合成头孢洛林酯的中间体化合物式VI，其特征在于:所述的化合物为(6R，7R) -7- {(2Z) -2-(乙氧基亚氨基)-2- {[5-(取代胺基)-1，2，4-噻二唑-3-基]-乙酰胺基} -3- {[4-(1-甲基-4-吡啶)-1，3-噻唑-2-基]硫代} -8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯，其结构式如下所示:
其中，R1为三氟乙酰基、三氟丙酰基、三氟甲磺酰基、三氯乙酰基、叔丁氧羰基、乙酰基、对甲苯磺酰基或甲磺酰基。
6.一种头孢洛林酯的中间体化合物式VI的合成方法，其特征在于采用化合物式VI是以化合物式IV为原料与7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸(式V)在三乙胺作用下于四氢呋喃溶剂中反应得到的，其反应式如下所示:
其中，R1为三氟乙酰基、三氟丙酰基、三氟甲磺酰基、三氯乙酰基、叔丁氧羰基、乙酰基、对甲苯磺酰基或甲磺酰基。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于:所述的化合物式IV与式V反应的物质的量比为1:1~1.5。
8.一种头孢洛林酯的合成方法，其特征在于:所述的方法是以(Z)-2-(5-氨基_1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸(式II)为原料，先与酸/氯化亚砜在三乙胺作用下反应得到化合物式III，其次化合物式III与卤代试剂在甲苯中反应得到化合物式IV，化合物式IV再与式V在三乙胺作用下于四氢呋喃中反应得到化合物式VI，化合物式VI在碱的作用下脱保护得到化合物式VII，化合物式VII在乙酸乙酯中与PCl5反应，产物经过水解反应得到化合物式VIII，最后化合物式VIII与水、醋酸钠反应，在硫酸与醋酸中成盐得头孢洛林酯(式I)，其反应路线如下所示:
其中，R1为三氟乙酰基、三氟丙酰基、三氟甲磺酰基、三氯乙酰基、叔丁氧羰基、乙酰基、对甲苯磺酰基或甲磺酰基。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于:合成化合物式VII中所述的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾。
10.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于:合成化合物式VIII中所述的化合物式VII与PCl5反应的物质的量比为1:1~2.5。
11.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于:合成化合物式I中所述的硫酸的物质的量浓度为I~2.5M。
【文档编号】C07D501/06GK104163803SQ201410384251
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2014年8月4日 优先权日:2014年8月4日
【发明者】李龙霞, 黄辉, 包金远, 蒋玉伟, 张孝清 申请人:南京华威医药科技开发有限公司