阿扎那韦及其硫酸盐的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种阿扎那韦及其硫酸盐的制备方法，其中，阿扎那韦的制法包括步骤：1)将(a)与(b)置于醇溶剂中，反应，得式(I)所示的中间体；2)将式(I)所示的中间体溶于脂肪醇类溶剂醇，降温，滴加氯化氢的醇溶液，反应得式(II)所示的中间体；3)将(c)溶于二氯甲烷中，降温，加脱水剂反应，加有机碱和式(II)所示的中间体，反应得式(III)所示的阿扎那韦单体。该阿扎那韦单体能通过常规方法制备得到式(IV)所示的阿扎那韦硫酸盐。本发明的阿扎那韦单体具有收率更高、有关杂质含量更少、制备成本更低等优点，且能制备高纯度和高收率的阿扎那韦硫酸盐。
【专利说明】阿扎那韦及其硫酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种阿扎那韦及其硫酸盐的制备方法，特别是涉及一种高纯度的阿扎那韦及其硫酸盐的制备方法。
【背景技术】
[0002]阿扎那韦(如式(III)所示)，其是用于制备硫酸阿扎那韦(Atazanavir Sulfate)
的重要原料。
[0003]
【权利要求】
1.一种阿扎那韦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: 1)将式(a)所示的原料与式(b)所示的原料置于醇溶剂中，加热反应后，冷却，加水，析出固体，过滤，滤饼打浆，过滤，得式(I)所示的中间体；
2)将步骤I)所得式(I)所示的中间体溶于脂肪醇类溶剂醇，滴加氯化氢的醇溶液进行反应后，向反应液中滴入有机溶剂,析出固体,过滤,干燥,得式(II)所示的中间体；
3)将式(c)所示的原料N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸和1-羟基苯并三唑溶于二氯甲烷中，加入脱水剂进行反应后，加入有机碱和步骤2)得到的式(II)所示的中间体进行反应，并在反应结束后过滤，洗涤滤液，旋干，固体用醚打浆，过滤，得式(III)所示的阿扎那韦单体。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤I)中，式(a)所示的原料与式(b)所示的原料的摩尔比为1:1~1:2 ; 醇溶剂为正丙醇、正丁醇、戊丁醇、异丁醇或叔丁醇中的一种或多种，式(a)所示的原料与醇溶剂的用量比范围为0.1g式(a)所示的原料:lmL醇溶剂~Ig式(a)所示的原料:ImL醇溶剂； 加热反应的温度为75~90°C，反应时间为16~30小时； 步骤I)的加水中，水与醇溶剂的体积比为1.2:1~3:1 ; 步骤I)的滤饼打浆中，用醇的水溶液对滤饼进行打浆，其中，该醇包括:甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种；式⑴所示的中间体与醇的水溶液的质量比为1:8~1:10，滤饼打浆中的温度为60~65°C，对打浆后的体系进行冷却，冷却后的温度为O~30°C。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤I)中，醇溶剂为戊丁醇或叔丁醇；加热反应的温度为80~85°C，反应时间为16~24小时； 步骤I)中，在加热反应后，对式(a)所示的原料进行HPLC检测，如式(a)所示的原料含量小于1.5%，则再对反应体系进行冷却，其中，冷却后的温度为O~30°C ； 步骤I)的滤饼打浆中，用甲醇的水溶液对滤饼进行打浆，其中，甲醇与水的体积比为1:1.2 ~1:3。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤I)中，式(I)所示的中间体的纯度为 98.5%~99.5%。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤2)中，将步骤I)所得式(I)所示的中间体溶于脂肪醇类溶剂醇，降温至-5~5°C，滴加氯化氢的醇溶液，升温至25~30°C进行反应后，向反应液中滴入有机溶剂，析出固体，过滤，干燥，得式(II)所示的中间体。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤2)中，脂肪醇类溶剂醇选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种； 式(I)所示的中间体与脂肪醇类溶剂醇的质量比为1:0.5~1:5 ; 步骤2)中，氯化氢的醇溶液中的醇选自甲醇、乙醇中的一种或其混合物；氯化氢的醇溶液中的氯化氢质量分数为25~35%，氯化氢与式(I)所示的中间体的用量摩尔比为5:1 ~10:1 ; 步骤2)中，反应的时间为8~24小时； 步骤2)中，有机溶剂选自二氯甲烷、甲叔醚、乙酸乙酯或异丙醚中的一种或多种；有机溶剂的体积为溶液中醇的总体积的2~6倍。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤2)中，在反应后，还对式(I)所示的中间体进行HPLC检测，如式(I)所示的中间体含量小于1%,则再加有机溶剂； 步骤2)中，式(II)所示的中间体的纯度为99.0%~99.8%。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤3)中，将式(c)所示的原料N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸和1-羟基苯并三唑溶于二氯甲烷中，降温至-10~(TC，加入脱水剂进行反应后，加入有机碱和步骤2)得到的式(II)所示的中间体，升温至20~30°C进行反应，并在反应结束后过滤，洗涤滤液，旋干，固体用醚打浆，过滤，得式(III)所示的阿扎那韦单体。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤3)中，1-羟基苯并三唑的用量为.1.0~3.0当量； 脱水剂选自N，N’ - 二环己基碳二亚胺或1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，脱水剂的用量为2~3.5当量； 步骤3)中，加入脱水剂进行反应的时间为0.2~2小时； 步骤3)中，有机碱为二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶中的一种或多种，有机碱与式(II)所示的中间体的摩尔比为1:4~1:7 ;式(II)所示的中间体与式(c)所示的原料的摩尔比为 1:2.2 ~1:2.5 ; 步骤3)的加入有机碱和步骤2)得到的式(II)所示的中间体进行反应中，反应时间为9~16小时； 步骤3)的洗涤中，依次用水、碳酸氢钠饱和溶液和氯化钠饱和溶液洗滤液； 步骤3)中，醚为乙醚、异丙醚或甲叔醚中的一种或多种，醚与式(III)所示的阿扎那韦单体的质量比为15mL醚:Ig阿扎那韦单体~25mL醚:Ig阿扎那韦单体；在固体用醚打浆中，先升温至45~70°C，搅拌2~6小时，然后降温至O~30°C。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤3)中的在反应结束后过滤中，对反应结束的判断依据为:取样进行HPLC检测，当式(II)所示的中间体含量低于0.1%时，结束反应； 式(III)所示的阿扎那韦单 体的纯度为98.5%~99.5%。
【文档编号】C07D213/42GK104163787SQ201410387631
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2014年8月8日 优先权日:2014年8月8日
【发明者】魏彦君, 张保军 申请人:山东威智医药工业有限公司