一种合成联硼酸频那醇酯的方法

文档序号:3496024阅读:868来源:国知局
一种合成联硼酸频那醇酯的方法
【专利摘要】本发明涉及一种合成联硼酸频那醇酯的方法,采用市场上易得的原料四氢吡咯与三溴化硼为原料,在缚酸剂三乙胺存在下,得到三取代硼中间体,随后再与三溴化硼反应得到溴代硼中间体,接着该产物在金属钠存在下偶联得到四氢吡咯取代的联硼,最后加入频那醇反应后得到需要目标产物联硼酸频那醇酯。本发明的优点在于四氢吡咯可以直接循环利用,三乙胺氢溴酸盐经过简单中和干燥后也可循环使用。本发明中的合成方法各步中间体都可以经过简单蒸馏溶剂后直接向下使用,而且中间体除化合物外纯品时都为固体,易于操作,溶剂和试剂可以回收利用,减少了对环境的危害,工艺可以顺利地放大到十公斤级以上规模。
【专利说明】一种合成联硼酸频那醇酯的方法

【技术领域】:
[0001] 本发明涉及一种硼化学合成方法,特别是涉及一种合成联硼酸频那醇酯的方法。

【背景技术】:
[0002] 近年来,Suzuki偶联作为实现碳碳键直接连接的重要手段已经广泛用在药物和液 晶材料的合成中。其中,作为偶联前体的有机硼酸或硼酸酯化合物的制备已经作了广泛研 究,方法大体分为两类:1)格氏或锂试剂与硼化合物反应;2)采用联硼酸频那醇酯与卤代 物直接偶联。前者由于一些基团与格氏或锂试剂的不兼容性而限制了使用范围,为了减少 副产物的形成往往需要采用超低温条件;相比之下,后者采用金属钯进行偶联条件温和,官 能团适应性广而受到广泛关注。同时,为了进一步降低贵金属在偶联反应中的成本,最近又 新发展出来了采用了更廉价易得的金属镍,金属锌等催化体系。所以联硼酸频那醇酯在有 机合成中的重要性越来越高。
[0003] 目前,联硼酸频那醇酯的合成主要有以下三种:
[0004] 第一种:以频那醇硼烷为起始原料,在过渡金属钼-氧化铝催化下脱氢偶联制备 (Angew. Chem. Int. Ed. 2011,50,12613)。该方法由于采用贵金属钼作催化剂,成本高,不适 合放大生产。
[0005] 第二种:以三氯化硼,二甲胺,频那醇为起始原料,经过取代,取代,偶联,酯化 制备。该工艺可以从几十克规模(Gmelin Handbook B:B_Verb,4)到百公斤级规模(CN 102617623A)。该方法中,二甲胺低沸点,在7°C以上为危险气体,操作困难,同时在某些国家 作为受限化学品列表。因而不适合作为一种通用的放大方法。
[0006] 第三种:以三溴化硼,二甲胺,频那醇为起始原料,经过取代,偶联,酯化制备 (J. Am. Chem. Soc. 1960,82,6242)。该方法中缺点同第二种。
[0007] 因而,为解决现有合成工艺中的缺点,找到一条能够通用,原料易得并且能循环使 用,操作简便,产率高,适合放大生产的合成路线尤为急迫。


【发明内容】

[0008] 本发明的目的是克服上述不足问题,在参考文献的基础上,经过深入研究和反复 比较试验,发现采用四氢吡咯(沸点:87_88°C,稳定性好,不在受限化学品列表内)取代二 甲胺,可以达到同样的反应收率,并且中间体纯度较高,扣除溶剂后都大于95%,更适合连 续化生产。
[0009] 本发明提供了一种合成联硼酸频那醇酯的方法,采用市场上易得的四氢吡咯与三 溴化硼为原料,在缚酸剂三乙胺存在下,得到三取代硼中间体,随后再与三溴化硼反应得到 溴代硼中间体,接着溴代硼中间体在金属钠存在下偶联得到四氢吡咯取代的联硼,最后加 入频那醇反应后得到需要目标产物联硼酸频那醇酯。
[0010] 其中四氢吡咯可以直接循环利用,三乙胺氢溴酸盐经过简单中和干燥后也可循环 使用。 toon] 本发明中的合成方法各步中间体都可以经过简单蒸馏溶剂后直接向下使用,而且 中间体纯品时除溴代硼中间体外都为固体,易于操作,溶剂和试剂可以回收利用,减少了对 环境的危害,工艺可以顺利地放大到十公斤级以上规模。
[0012] 本发明中合成联硼酸频那醇酯的具体方法为:
[0013] 步骤一中,将四氢吡咯、三乙胺与溶剂混合均匀后,冷却至-15?-10°C,随后将事 先冷却至同样温度的三溴化硼与溶剂的混合液缓慢加入该反应液,整个加入过程控制温度 在-15?0°C,并保持该温度搅拌1?3小时,检测反应完毕。过滤掉不溶性固体,滤液(含 有三取代硼中间体的产物)直接进入下一步反应。反应方程式如下:
[0014]

【权利要求】
1. 一种合成联硼酸频那醇酯的方法,其特征在于,采用市场上易得的四氢吡咯与三溴 化硼为原料,在缚酸剂三乙胺存在下,得到三取代硼中间体,随后再与三溴化硼反应得到溴 代硼中间体,接着溴代硼中间体在金属钠存在下偶联得到四氢吡咯取代的联硼,最后加入 频那醇反应后得到需要目标产物联硼酸频那醇酯。
2. 根据权利要求1所述的方法,其特征在于: 第一步,将四氢吡咯、三乙胺与溶剂混合均匀后,冷却至-15?-10°C,随后将事先 冷却至同样温度的三溴化硼与溶剂的混合液缓慢加入该反应液,整个加入过程控制温度 在-15?0°C,并保持该温度搅拌1?3小时,检测反应完毕,过滤掉不溶性固体,滤液直接 进入下一步反应; 第二步,将第一步反应滤液降温至-10?〇°c,开始缓慢通入三溴化硼,整个加入过程 控制温度在-10?〇°C,并保持该温度搅拌2?5小时,检测反应完毕,将反应液控温50°C 以下减压蒸馏至超过95%以上轻组分去除,随后降温后,加入甲苯混合均匀,甲苯溶液直接 进入下一步反应; 第三步,将金属钠和甲苯加入反应釜,升温至90?11(TC,将金属钠先制备成钠砂,随 后维持温度在90?11(TC之间将第二步配好的反应液缓慢滴入,滴加结束后,升温至回流 继续反应5?8小时,检测反应完毕,将反应液降至室温,加入适量频那醇将少量未反应的 钠砂淬灭,将反应液过滤掉不溶性无机盐后,直接用于下一步反应; 第四步,将第三步制备的反应液加热到90?105°C,滴加入频那醇与甲苯的混合物,滴 加过程中,四氢吡咯不断被蒸馏出来,反应不断进行,当频那醇全部加入后,继续维持该温 度反应3?5小时中控反应结束,反应液降至室温后,加入饱和氯化铵溶液调PH至6?7, 饱和食盐水洗,有机层旋干,加入低极性溶剂打浆后得到产品。
3. 根据权利要求1-2中任一权利要求所述的方法,其特征在于,三取代硼中间体与三 溴化硼摩尔当量为1 : 0.49-0.52。
4. 根据权利要求1-2中任一权利要求所述的方法,其特征在于,溴代硼中间体与金属 钠摩尔当量为1 : 1. 02-1. 15。
5. 根据权利要求1-2中任一权利要求所述的方法,其特征在于,四氢吡咯取代的联硼 与频那醇摩尔当量为1 : 2. 1-2.4。
6. 根据权利要求2中所述的方法,其特征在于,第一步反应生成的副产物三乙胺氢溴 酸盐,可以通过加入氢氧化钠水溶液进行重新游离,得到的三乙胺无需溶剂萃取,直接分 层,加入正庚烷脱水后得到三乙胺的甲苯溶液重新进入第一步循环使用。
7. 根据权利要求2所述的方法,其特征在于,第四步反应生成四氢吡咯在反应过程中 被蒸馏出来,经过扣除溶剂折算含量后可以直接进入第一步循环使用。
8. 根据权利要求2所述的方法,其特征在于,第四步反应生成的产品打浆采用的低极 性溶剂为正庚烷或正己烷。
9. 根据权利要求2所述的方法,其特征在于,第一步和第二步反应溶剂可以为正戊烷, 正庚烷或甲苯。
【文档编号】C07F5/04GK104151342SQ201410389387
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年8月7日 优先权日:2014年8月7日
【发明者】冷延国, 桂迁, 张进, 余锦华 申请人:沧州普瑞东方科技有限公司
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