一种度洛西汀盐酸盐杂质的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种度洛西汀盐酸盐杂质的制备方法，该方法以度洛西汀游离碱或其盐在酸试剂的存在下，重排一步法，同时制备出了度洛西汀盐酸盐杂质B、C、D及E，且在制备每种杂质时，针对具体物质采用不同的精制方法，使制备所得的每一种杂质都具有较高的纯度，且由于在一个反应中同时制备了杂质B、C、D及E，有效缩短了各种杂质的合成路线。
【专利说明】一种度洛西汀盐酸盐杂质的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种度洛西汀盐酸盐杂质的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸度洛西汀是Eli Lilly公司开发的一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑 制剂。5 -羟色胺和去甲肾上腺素均属中枢神经递质，在调控情感和对疼痛的敏度方面起 着重要作用。度洛西汀自2004年在美国首次上市后，至今已在欧美等国获准治疗严重抑郁 症、广泛性焦虑症、妇女应激性尿失禁症、缓解糖尿病外周神经病性疼痛和纤维肌痛这5种 神经病学相关疾病。由于度洛西汀安全和耐受性好，疗效确切且显效快，用药方案又简便， 副反应少，故得到临床的迅速和广泛接受。
[0003] 目前，对度洛西汀的研究多用于治疗各种慢性疼痛，包括骨关节炎相关疼痛和慢 性腰痛等，未来临床用途可望得到进一步的扩展，市场潜力巨大，值得临床和市场关注。度 洛西汀长期治疗时的生命体征和体重改变与先前治疗无差异，在急性期治疗中会引起血压 和心率的轻微增加，体重在早期治疗时下降，在随后的长期治疗中轻度增加。度洛西汀杂质 可以用于度洛西汀生产中的杂质定性及定量分析，从而可以提高度洛西汀的质量标准，为 人民群众安全用药提供重要的指导意义。以下为度洛西汀盐酸盐杂质B、C、D、E的结构式：
[0004]
【权利要求】
1. 一种度洛西汀盐酸盐杂质的制备方法，其特征在于包括以下步骤： (1) 将下式I的化合物加入酸试剂中，升温至35?40°C并保温反应5?24h，然后降温 至20?25°C，并在该温度下过滤得到滤饼M及滤液N ;
(2) 将步骤（1)所得滤饼M加入有机溶剂中，升温至40?45°C并在该温度下搅拌 30min?50min，然后降温至20?25°C并过滤，所得固体即为杂质B ; (3) 将步骤（1)所得滤液N于40?45°C下去减压蒸馏得到残液F，将该残液F加入有 机溶剂中于20?25°C下搅拌析晶并过滤得到滤饼X及滤液Y，将滤饼X加入有机溶剂中于 20?25°C下搅拌析晶得到滤饼S及滤液T，所述的滤饼S即为杂质C ; (4) 将步骤（3)中的滤液Y于40?45°C下去减压蒸馏析出固体P，将固体P加入有机溶 剂中并在搅拌作用下升温至40?50°C，趁热过滤，所得滤液在搅拌作用下降温至0?5°C 析晶、过滤，所得固体即为杂质D ; (5) 将步骤（3)中的滤液T于40?45°C下去减压蒸馏得到残液W，将该残液W加入有 机溶剂中，在搅拌作用下降温至0?5°C析晶、过滤，所得滤液于40?50°C下去减压蒸馏将 残留的有机溶剂蒸除至尽，所得残液即为杂质E。
2. 根据权利要求1所述的度洛西汀盐酸盐杂质的制备方法，其特征在于：步骤（1)中 所述的酸试剂为盐酸、氢溴酸、氯化氢气体、溴化氢气体中的一种与有机溶剂的混合液；所 述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、正己烷中的一种。
3. 根据权利要求1所述的度洛西汀盐酸盐杂质的制备方法，其特征在于：步骤（1)中 所述的路易斯酸试剂为三氯化铝、氯化锌、氯化铁中的一种。
4. 根据权利要求1所述的度洛西汀盐酸盐杂质的制备方法，其特征在于：所述的有机 溶剂为乙酸乙酯、甲醇、正己烷中的一种。
5. 根据权利要求2所述的度洛西汀盐酸盐杂质的制备方法，其特征在于：所述的酸试 剂为乙酸乙酯的氯化氢溶液，且该溶液的浓度为10?13%。
【文档编号】C07C37/055GK104230882SQ201410436429
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年8月29日 优先权日:2014年8月29日
【发明者】林祖峰, 孟惠民, 姚成志 申请人:宁波美诺华药业股份有限公司