一种奥美沙坦酯的制备方法
【专利摘要】本发明提供一种奥美沙坦酯的制备方法:该方法为将三苯甲基奥美沙坦酯Ⅶ在含有酸性离子交换大孔树脂的有机溶剂中脱除三苯甲基保护基得到奥美沙坦酯Ⅰ：本发明还提供了原料三苯甲基奥美沙坦酯Ⅶ化合物的制备方法。本发明方法采用酸性离子交换大孔树脂，反应条件温和，反应选择性高，副反应少，反应完成后无需中和、水洗，过滤即可，并能重复使用，还具有良好的稳定性、耐热性能和机械强度，使用寿命长，能克服现有技术的不足之处，降低试剂成本，有利于环保，适合工业化生产，有较大的应用价值。
【专利说明】一种奥美沙坦酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学，具体涉及药物制备，尤其涉及一种制备奥美沙坦酯的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 奥美沙坦酯（OlmesartanMedoxomil)是日本Sankyo公司研制开发的一种口服有 效的非肽类血管紧张素II受体拮抗剂。该药于2004年4月获得美国FDA批准上市，商品名 为Banicar，其特点是半衰期较长，一天服用一次，即可以在一天内有效控制血压，因此服用 方便。奥美沙坦酯与其它的血管紧张素II受体拮抗剂类药物相比，该药的剂量小、起效快， 降压作用更强而持久，不良反应的发生率低，具有明显的优点。因此开发奥美沙坦酯这种高 效、长效、低毒的抗高血压药物具有非常重要的意义。
[0003] 奥美沙坦酯化学名为4 - (1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1 - {4 - [2-(四 唑-5-基）苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4- 基）甲基醋，结构式为：
[0004]
【权利要求】
1. 一种奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于，该方法为将三苯甲基奥美沙坦酯νπ在含 有酸性离子交换大孔树脂的有机溶剂中脱除三苯甲基保护基，得到奥美沙坦酯I，以下式 表不：
2. 根据权利要求1所述一种奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于，所述酸性离子交换 大孔树脂选自Amberlyst 15型、Aberlyst - 16型或Amberlyst - 35型的强酸性离子交换 大孔树脂。
3. 根据权利要求1所述一种奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于，所述酸性离子交换 大孔树脂为Amberlyst - 15型离子交换大孔树脂。
4. 根据权利要求1所述一种奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于，所述三苯甲基奥美 沙坦酯W与酸性离子交换大孔树脂的重量比为1:0. Ol?5。
5. 根据权利要求4所述一种奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于，所述三苯甲基奥美 沙坦酯W与酸性离子交换大孔树脂的重量比为1:0. 1?0. 5。
6. 根据权利要求1所述一种奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲 醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、 甲苯或N，N -二甲基甲酰胺中一种或两种以上的混合溶剂；反应温度为0°C?KKTC。
7. 根据权利要求6所述一种奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于，所述反应温度为 KTC ?70。。。
8. 根据权利要求1所述一种奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于，所述三苯甲基奥美 沙坦酯W化合物通过下列方法制备，包括下列步骤： (I) 1 -三苯甲基-5 - (4' -卤代甲基联苯-2 -) - IH -四唑II和4 - (1 -羟基-1 -甲 基乙基）-2 -丙基咪唑-5 -羧酸乙酯III在碱存在下，于有机溶剂中制备4 - (1 -羟基-1 -甲基乙基）-2 -丙基-1 - {4 - [2 -(三苯甲基四唑-5 -基）苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯IV ;
(2)式IV化合物经碱水解制备4 - (I -羟基-1 -甲基乙基）-2 -丙基-1 - {4 - [2 -(三 苯甲基四唑-5-基）苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸盐V，中间体V粗品不经进一步纯 化，直接与4 -卤代甲基-5 -甲基-1，3 -二氧杂环戊烯-2 -酮VI酯化得到三苯甲基奥美 沙坦酯W ;
上述反应式中，R为1?5个碳原子的烧基；X为氯、溴或碘；M为锂、钠或钾的碱金属。
9. 根据权利要求8所述一种奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于，所述三苯甲基奥 美沙坦酯VII的制备步骤（1)为：向反应容器中加入1 -三苯甲基-5 - (4' -卤代甲基联 苯-2 - ) - IH-四唑II，4 - (1 -羟基-卜甲基乙基）-2 -丙基咪唑-5 -羧酸酯III，碱，再加 入有机溶剂，加热回流反应2?10小时，过滤，滤液浓缩至干，加入有机溶剂结晶，过滤干燥 得到4 - (1 -羟基-1 -甲基乙基）-2 -丙基-1 - {4 - [2 -(三苯甲基四唑-5 -基）苯基] 苯基}甲基咪唑-5 -羧酸酯IV ;所述1 -三苯甲基-5 - (4' -卤代甲基联苯-2 - ) - IH -四唑II与4 - (1 -羟基-1 -甲基乙基）-2 -丙基咪唑-5 -羧酸酯III的摩尔比为1:0. 8? 1. 4 ;所述碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂中的一种，碱与1 -三苯甲基-5 - (4' -卤代甲基联 苯-2 -) - IH -四唑II的摩尔比为1:3?5 ;所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙 酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚或N，N-二甲基甲酰胺中一种或两种以上混合溶剂； 所述反应时间为2?10小时，优选3?5小时；所述结晶溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、 乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或两种混合溶剂。
10. 根据权利要求8所述一种奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于，所述三苯甲基奥美 沙坦酯W的制备步骤（2)为： (a) ·向反应容器中加入4 - (1 -羟基-1 -甲基乙基）-2 -丙基-1 - {4 - [2 -(三苯 甲基四唑-5-基）苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯IV、碱和溶剂，将反应升温至20°C? 70°C，搅拌反应5?15小时至反应完全，后处理得到4 - (1 -羟基-1 -甲基乙基）-2 -丙 基-1 - {4 - [2 -(三苯甲基四唑-5 -基）苯基]苯基}甲基咪唑-5 -羧酸盐V粗品直接 用于下一反应；所述碱为锂、钠或钾的碱金属氢氧化合物；所述碱与4 - (I -羟基-I -甲基 乙基）-2 -丙基-1 - {4 - [2 -(三苯甲基四唑-5 -基）苯基]苯基}甲基咪唑-5 -羧 酸盐V的摩尔比为1. 2?2:1 ;所述溶剂为N，N -二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、 二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚或水中一种或两种以上的混合溶剂； (b).向反应容器中加入4 - (1 -羟基-1 -甲基乙基）-2 -丙基-1 - {4 - [2 -(三 苯甲基四唑-5 -基）苯基]苯基}甲基咪唑-5 -羧酸盐V粗品、碱和4 -卤代甲基-5 -甲基-1，3 -二氧杂环戊烯-2 -酮VI，反应温度为30°C?KKTC，搅拌反应至完全，经后处 理得到三苯甲基奥美沙坦酯W ;所述碱为锂、钠或钾的碱金属碳酸盐或氢氧化合物；所述 4 - (1 -羟基-1 -甲基乙基）-2 -丙基-1 - {4 - [2 -(三苯甲基四唑-5 -基）苯基]苯 基}甲基咪唑-5-羧酸盐V、4-卤代甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮VI与碱 的摩尔比为1:1?1. 5:1?2。
【文档编号】C07D405/14GK104262332SQ201410470176
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年9月16日 优先权日:2014年9月16日
【发明者】胡林森, 肖志勇, 李丁, 陈逵 申请人:上海信谊百路达药业有限公司