Bcl-2抑制剂ABT-199的合成的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种Bc1-2抑制剂ABT-199的合成方法。该方法以2-氟-4-硝基苯甲酸甲酯和5-羟基-7-氮杂吲哚为原料经取代，还原，环合，取代，水解，缩合等方法合成ABT-199，该方法具有反应条件温和，操作工艺简便，成本低，产率高的特点。
【专利说明】Be卜2抑制剂ABT-199的合成 (一）
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成【技术领域】，具体地，本发明涉及Bel-2抑制剂ABT-199的合成 方法。 (二） 技术背景
[0002] B淋巴细胞瘤-2基因简称bcl-2(B-cell lymphoma-2)，是细胞凋亡研究中最受 重视的癌基因之一。Bel-2基因（即B细胞淋巴瘤/白血病-2基因）是一种原癌基因，它 具有抑制凋亡的作用，并且近年来的一些研究已开始揭示这一作用的机制。目前已经发现 的Bel-2蛋白家族按功能可分为两类，一类是像Bel-2 -样具有抑制凋亡作用，如哺乳动物 的Bcl-XUBcl-W、Mcl-l、Al、线虫Ced-9、牛痘病毒ElB119kD等，而另一类具有促进凋亡作 用，如Bax、Bcl-Xs、Bax、Bak、Bik/Nbk、Bid和Harakiri。在动物王国中，大部分细胞死亡 都是通过细胞凋亡实现的。在脊椎动物中，凋亡途径主要有两条，死亡受体途径和线粒体 途径。在线粒体途径中，Bel-2家族的蛋白相互作用，从而调节和影响着线粒体外膜通透性 (Mitochondrial outer membrane permeabilization，Μ0ΜΡ)。由于膜的通透性，线粒体内 膜间隙中的蛋白质得以进入到细胞质，激活半胱天冬酶，从而使细胞产生明显的凋亡特征。 MOMP是线粒体凋亡途径的关键决定因素，不同类别的Bel-2蛋白对MOMP的控制也是这一过 程的核心。
[0003] Bel-2家族包括三种类型的蛋白：一是具有促凋亡效应的蛋白，包括BAX和BAK，它 们能够影响MOMP ;二是具有抗凋亡效应的蛋白，包括Bcl-2, Bcl-XL，Bcl-W，Mcl-I和Al，它 们能够阻碍MOMP ;三是只含BH3结构的蛋白（例如：BID，BM，BMF，PUMA，BAD和Ν0ΧΑ)，又名 BH3-〇nly蛋白。它们调节着其它两个类别的蛋白。最近研究表明，BH3-〇nly蛋白主要以启 动线粒体途径为主，当细胞受到一些信号刺激时，BH3-〇nly蛋白活化，并通过一定的方式活 化Bax或Bak，使Bax和Bak在线粒体膜上形成寡聚物，从而使膜通透性增加，最终释放促凋 亡蛋白如细胞色素 C，驱使caspase活化并介导细胞凋亡。越来越多的研究表明，BH3_only 蛋白参与了关键的生物学过程，其缺乏可引起自身免疫病和肿瘤。
[0004] ABT-199是AbbVie研发的Bel-2抑制剂，I期试验（NCT01328626)入组了 84例复 发型/难治型CLL/SLL患者和44例复发型/难治型非霍奇金淋巴瘤患者。ABT-199治疗 CLL/SLL的应答率为79% (完全应答率为22% )，中位持续应答时间为20. 5个月；ABT-199 治疗非霍奇金淋巴瘤的应答率为48% (完全应答率为7. 5%)。ABT-199的疗效能够与 obinutuzumab、idelalisib、ibrutinib匹敌，有望成为第一个上市的Bcl_2抑制剂，目前 ABT-199正在进行III期临床研究。
[0005] ABT-199的化合物CAS号为1257044-40-8,化合物结构如下：
[0006]
【权利要求】
1. 一种Bcl-2抑制剂ABT-199的合成方法，其路线如下： ADi-iyy
该方法以2-氟-4-硝基苯甲酸甲酯㈧为原料，与5-羟基-7-氮杂吲哚⑶取代，还 原，生成化合物（D)，化合物（D)经环合后与化合物（H)取代，水解，生成化合物（J)，再与化 合物⑷反应得到ABT-199。
2. -种制备Bcl-2抑制剂ABT-199的所需中间体（I)的制备方法，其路线如下：
该方法以2-氟-4-硝基苯甲酸甲酯㈧为原料，与5-羟基-7-氮杂吲哚⑶取代，还 原，生成化合物（D)，化合物（D)经环合后与化合物（H)取代生成所需中间体（I)。
3. 根据权利要求2所述的制备Bcl-2抑制剂ABT-199的所需中间体（I)的制备方法， 其特征在于化合物（A)与化合物（B)生成化合物（C)的反应温度是45-55度，反应时间为 1.5-3小时，化合物（A)与化合物（B)的摩尔比为1 : 0.9-1 : 1.2。
4. 根据权利要求2所述的制备Bcl-2抑制剂ABT-199的所需中间体（I)的制备方法， 其特征在于化合物（D)与化合物（E)经环合生成化合物（F)，所用的条件为化合物（D)与化 合物（E)的当量比为I : 0.5-1 : 2.0,所用的碱为碳酸钾，所用的溶剂为叔丁醇。
【文档编号】C07D471/04GK104370905SQ201410582048
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2014年10月22日 优先权日:2014年10月22日
【发明者】葛敏, 许云雷 申请人:南京友杰医药科技有限公司