泊马度胺制备方法

文档序号:3498490阅读:2079来源:国知局
泊马度胺制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种泊马度胺制备方法,包括以下步骤:将3-硝基邻苯二甲酸与乙酸酐混合反应得到3-硝基邻苯二甲酸酐;将3-硝基邻苯二甲酸酐与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐、乙酸钠、乙酸混合反应得到2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-硝基-异吲哚-1,3-二酮;将2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-硝基-异吲哚-1,3-二酮与N,N-二甲基甲酰胺、钯碳混合反应得到固体泊马渡胺粗品;将精制得到泊马度安精制品。本发明的方法反应步骤短,只需要三步合成,一步精制;主要原料3-硝基邻苯二甲酸和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐价格便宜,可以大规模商品化供应。
【专利说明】泊马度胺制备方法

【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成【技术领域】,特别涉及一种泊马度胺的合成工艺。

【背景技术】
[0002] 多发性骨髓瘤(MM)是一种常常伴随贫血、免疫缺陷、溶骨性改变、高钙血症和肾 功能损伤的浆细胞单克隆恶性增生性疾病。其治疗措施在不断地更新,使得MM患者的预后 得到很大改善。但对于一部分难治复发性以及不能耐受沙利度胺、来那度胺、硼替佐米等药 物的患者,临床医师的选择却很有限。
[0003] 泊马度胺(pomalidomide)是沙利度胺类似物,具有抗肿瘤活性,能够抑制造血肿 瘤细胞增生并诱导细胞凋亡。另外,泊马度胺能抑制耐来那度胺的多发性骨髓瘤细胞株增 生,能与地塞米松协同诱导肿瘤细胞凋亡;增强T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫反应,同 时抑制单核细胞产生促炎性细胞因子。泊马度胺是由美国赛尔基因(Celgene)公司研发, 2013年2月获得FDA批准上市,用于治疗其它药物(如来那度胺、硼替佐米)无效的多发性 骨髓瘤(MultipleMyeloma)。
[0004] 泊马度胺(Pomalidomide),化学名为3-氨基_(2, 6-二氧代-3-哌陡基)_邻苯二 甲酰亚胺,是由Celege公司研究开发的一种口服免疫调节抗肿瘤药物,于2013. 2. 8获FDA 批准在美国上市,用于治疗转移性难治性多发性骨髓瘤,临床形式为外消旋混合物。
[0005] 关于Pomalidomide合成方法的文献报道较少,首次公开其合成的为原研公司所 申请的专利:W02007005972 (CN200680031945. 3),文中共报道了以下几种制备泊马度胺的 方法:1、以3-硝基邻苯二甲酸酐和谷氨酰胺为原料,经缩合、还原及关环得目标产物,此方 法中所得的中间体为粘稠物,给后处理带来很大的麻烦,且第一步缩合中反应较杂,后处理 不方便;2、与方法1类似,即以3-硝基邻苯二甲酸和4, 5-氨基-5-氧代戊酸为原料,经缩 合、还原及关环得终产物,此方法的缺陷与第1种相似。另外,文献中报道1和2方法中氢化 还原的收率仅为10%,不适合放大;3、以3-硝基邻苯二甲酰亚胺和氯甲酸乙酯为原料,经 缩合、水解、还原及关环得终产物,此方法中使用到剧毒品氯甲酸乙酯,存在很多安全隐患; 4、将3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐与3-氨基哌啶-2, 6-二酮盐酸盐直接缩合得目标产物,此 方法虽然步骤少,仅一步反应,但原料稳定性差、不易得、价格贵、成本高,而且反应生成的 杂质多,后处理不方便。
[0006] 综上,已报道泊马度胺的合成方法存在反应步骤繁琐、原料昂贵、收率低、操作复 杂等问题,需作进一步的改进。


【发明内容】

[0007] 本发明的目的是提供一种的泊马度胺制备方法,以解决现有的泊马度胺的合成方 法存在反应步骤繁琐、原料昂贵的问题。
[0008] 为实现上述目的,本发明采用以下技术方案:
[0009] -种泊马度胺制备方法,包括以下步骤:
[0010]a.将3-硝基邻苯二甲酸与乙酸酐混合搅拌,加热回流,反应完毕后,加入甲基叔 丁基醚搅拌,搅拌后降温,过滤,滤饼用甲基叔丁基醚洗涤,干燥得到3-硝基邻苯二甲酸 酐;
[0011]b.将步骤a得到的3-硝基邻苯二甲酸酐与3-氨基哌啶-2, 6-二酮盐酸盐、乙 酸钠、乙酸混合搅拌,并加热回流,反应完毕后降至室温,倒入水中搅拌,过滤,滤饼用水洗 涤,再用二氯甲烷搅拌打浆,再过滤,干燥得到2-(2, 6-二氧哌啶-3-基)-4-硝基-异吲 哚-1,3-二酮;
[0012] c.将步骤b得到的2-(2, 6-二氧哌啶-3-基)-4-硝基-异吲哚-1,3-二酮与N, N-二甲基甲酰胺、钯碳加入高压釜中,抽真空后通入氢气,反应完毕后,取出反应液,用硅藻 土过滤得到滤饼,将滤饼用水洗涤后加入二甲基亚砜,加热使溶清,并干燥后得到固体泊马 渡胺粗品;
[0013]d.精制:将步骤c得到的粗品加入二甲基亚砜,加热使溶清,保持温度下缓慢滴加 水至反应液开始变浑浊,再滴入二甲基亚砜使溶清,搅拌,自然冷却至室温,过滤,滤饼用乙 醇洗涤,固体在真空干燥箱中干燥,得泊马度安精制品。
[0014] 优选的,步骤a中,在115?125°C下加热回流0. 5?2小时,反应完毕降温至75? 85°C,加入甲基叔丁基醚搅拌5?20分钟后降温至10?15°C,最后在30?50°C下真空干 燥1?3小时。
[0015] 优选的,步骤a中,3-硝基邻苯二甲酸乙酸酐的投料的比为l:lg/mL。
[0016] 优选的,步骤b中,在115°C?125°C回流8?15小时,倒入水中搅拌0. 5?1小 时,用二氯甲烷搅拌打浆〇. 5?2小时,在40?60°C真空干燥3?5小时。
[0017] 优选的,步骤b中3-硝基邻苯二甲酸酐、3-氨基哌啶-2, 6-二酮盐酸盐、乙酸钠投 料的摩尔比为硝基邻苯二甲酸酐与乙酸的质量体积比为l:5g/mL。
[0018] 优选的,步骤c中,抽真空后通入氢气反复3?5次,然后将氢气压力调至0. 5MPa, 在20?30°C反应30?40小时。
[0019] 优选的,步骤C中,加入二甲基亚砜,加热至75°C?85°C溶清,该温度下缓慢滴加 水至反应液开始变浑浊,再滴入二甲基亚砜重新溶清,搅拌0. 5?1小时后,自然冷却至室 温,过滤,滤饼用乙醇洗涤;最后在真空干燥箱中40?60°C干燥3?5小时。
[0020] 优选的,步骤c中,2-(2, 6-二氧哌啶-3-基)-4-硝基-异吲哚-1,3-二酮与N, N-二甲基甲酰胺的投料的质量体积比为1:10g/mL。
[0021] 优选的,步骤d中,加热至75°C?85°C使溶清,最后固体在真空干燥箱中40? 60°C干燥3?5小时。
[0022] 本发明的有益效果是:本发明与已公开报道的方法相比优势有以下几点:1、 反应步骤短,只需要三步合成,一步精制;2、主要原料3-硝基邻苯二甲酸和3-氨基哌 啶-2, 6-二酮盐酸盐价格便宜,可以大规模商品化供应;3、反应收率高,纯度高;反应操作 及后处理简单,没有过激的反应条件或复杂的分离工序;每步收率都在达到80%或以上, 适合大规模工业化生产;4、关键中间体邻苯二甲酸酐价格较高且极易变质,而本发明采用 了简单可靠的方法合成邻苯二甲酸酐,产率高、质量好,保证了整个工艺的稳定性。

【具体实施方式】
[0023] -种泊马度胺制备方法,包括以下步骤:
[0024] 步骤a.将3-硝基邻苯二甲酸与乙酸酐混合搅拌,加热回流,反应完毕后,加入甲 基叔丁基醚搅拌,搅拌后降温,过滤,滤饼用甲基叔丁基醚洗涤,干燥得到3-硝基邻苯二甲 酸酐;
[0025] 化学反应式为:
[0026]

【权利要求】
1. 一种泊马度胺制备方法,其特征在于:包括以下步骤: a. 将3-硝基邻苯二甲酸与乙酸酐混合搅拌,加热回流,反应完毕后,加入甲基叔丁基 醚搅拌,搅拌后降温,过滤,滤饼用甲基叔丁基醚洗涤,干燥得到3-硝基邻苯二甲酸酐; b. 将步骤a得到的3-硝基邻苯二甲酸酐与3-氨基哌啶-2, 6-二酮盐酸盐、乙酸钠、乙 酸混合搅拌,并加热回流,反应完毕后降至室温,倒入水中搅拌,过滤,滤饼用水洗涤,再用 二氯甲烷搅拌打浆,再过滤,干燥得到2-(2, 6-二氧哌啶-3-基)-4-硝基-异吲哚-1,3-二 酮; c. 将步骤b得到的2- (2, 6-二氧哌啶-3-基)-4-硝基-异吲哚-1,3-二酮与N,N-二 甲基甲酰胺、钯碳加入高压釜中,抽真空后通入氢气,反应完毕后,取出反应液,用硅藻土过 滤得到滤饼,将滤饼用水洗涤后加入二甲基亚砜,加热使溶清,并干燥后得到固体泊马渡胺 粗品; d. 精制:将步骤c得到的粗品加入二甲基亚砜,加热使溶清,保持温度下缓慢滴加水至 反应液开始变浑浊,再滴入二甲基亚砜使溶清,搅拌,自然冷却至室温,过滤,滤饼用乙醇洗 涤,固体在真空干燥箱中干燥,得泊马度安精制品。
2. 如权利要求1所述的泊马度胺制备方法,其特征在于:步骤a中,在115?125°C下 加热回流〇. 5?2小时,反应完毕降温至75?85°C,加入甲基叔丁基醚搅拌5?20分钟后 降温至10?15°C,最后在30?50°C下真空干燥1?3小时。
3. 如权利要求1或2所述的泊马度胺制备方法,其特征在于:步骤a中,3-硝基邻苯二 甲酸乙酸酐的投料的比为l:lg/mL。
4. 如权利要求1所述的泊马度胺制备方法,其特征在于:步骤b中,在115°C?125°C回 流8?15小时,倒入水中搅拌0. 5?1小时,用二氯甲烷搅拌打浆0. 5?2小时,在40? 60°C真空干燥3?5小时。
5. 如权利要求1或4所述的泊马度胺制备方法,其特征在于:步骤b中3-硝基邻苯二 甲酸酐、3-氨基哌啶-2, 6-二酮盐酸盐、乙酸钠投料的摩尔比为1:1: 1,3-硝基邻苯二甲酸 酐与乙酸的质量体积比为l:5g/mL。
6. 如权利要求1所述的泊马度胺制备方法,其特征在于:步骤c中,抽真空后通入氢气 反复3?5次,然后将氢气压力调至0? 5MPa,在20?30°C反应30?40小时。
7. 如权利要求1或6所述的泊马度胺制备方法,其特征在于:步骤c中,加入二甲基亚 砜,加热至75°C?85°C溶清,该温度下缓慢滴加水至反应液开始变浑浊,再滴入二甲基亚 砜重新溶清,搅拌〇. 5?1小时后,自然冷却至室温,过滤,滤饼用乙醇洗涤;最后在真空干 燥箱中40?60°C干燥3?5小时。
8. 如权利要求7所述的泊马度胺制备方法,其特征在于:步骤c中,2-(2, 6-二氧哌 啶-3-基)-4-硝基-异吲哚-1,3-二酮与N,N-二甲基甲酰胺的投料的质量体积比为 1:10g/mL〇
9. 如权利要求1所述的泊马度胺制备方法,其特征在于:步骤d中,加热至75°C?85°C 使溶清,最后固体在真空干燥箱中40?60°C干燥3?5小时。
【文档编号】C07D401/04GK104387366SQ201410599157
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2014年10月30日 优先权日:2014年10月30日
【发明者】杨大龙, 宋丰发, 林家红, 汪宗华 申请人:南京恒通医药开发有限公司
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1