一种药用乙酰柠檬酸三辛酯的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种药用乙酰柠檬酸三辛酯的合成方法，具体的是一种使用介孔分子筛负载杂多酸催化合成乙酰柠檬酸三辛酯的方法，包括如下步骤：（1）以柠檬酸和正辛醇为原料，介孔分子筛负载杂多酸为催化剂，充分反应后所得反应混合物自然分层，直接减压蒸馏出其中剩余的正辛醇和水分，得到粗品；（2）往步骤（1）得到的粗品中加入乙酸酐，充分反应后静置分层，取上层物质进行减压蒸馏得粗产品，再经精制纯化得乙酰柠檬酸三辛酯成品。本发明方法反应条件温和，反应时间短，两步反应均使用同一催化剂，并可重复回收使用，适合工业化生产。此外，产品酯化率高，产物产率高、品质好，微生物限度得到有效控制。
【专利说明】一种药用乙酰柠檬酸三辛酯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属有机合成领域，涉及一种药用乙酰柠檬酸三辛酯的合成方法，具体涉及 一种介孔分子筛负载杂多酸催化合成药用乙酰柠檬酸三辛酯的方法。
【背景技术】
[0002] 柠檬酸酯类增塑剂是一种非石油原料生产的环保型增塑剂，在欧美日等发达国 家，早已对其实现了产业化。而我国作为柠檬酸第二大生产国，国内也于上世纪末开始了少 量工业化生产，并于本世纪初进入市场。
[0003] 乙酰柠檬酸三辛酯是一种柠檬酸酯类增塑剂，无毒安全，是国内外塑料行业的首 选环保型增塑剂之一，具有相容性好、增速效益高、无毒、挥发性小等特点，而且经其增塑后 的塑料低温绕曲性好，在熔材时对热稳定，不变色，其耐寒性、耐光性、耐水性、抗霉性优良， 但由于其价格相对较高，目前主要用于无毒安全性要求高的领域。乙酰柠檬酸三辛酯与其 他无毒增塑剂共用可提高制品硬度，尤其对软的纤维醚更为适用。
[0004] 随着国民经济的发展和国家相应政策的出台，无毒塑料的需求与日俱增，对增塑 剂的要求也越来越严格。又由于我国柠檬酸产量位居世界第二，因此近年来已有越来越多 的科研工作者对柠檬酸酯的合成方法进行探索与研究，其着重点在于催化剂的选择和存在 形式，旨在改善工艺条件，使之对设备要求更低，条件更温和，反应更可控。
[0005] 合成柠檬酸三辛酯，目前主要有以下几种催化剂合成的方法：1、浓硫酸作催化剂， 由于浓硫酸的强脱水性，导致反应过程中副产物较多，精制困难，产率不高，产品色泽较深， 设备腐蚀严重，产生工业"三废"，污染环境等缺点；2、对甲苯磺酸催化法，但当醇酸物质的 量之比过大时，耗能多，设备利用率低，且催化剂不能重复利用；3、无机盐作催化剂，如林谦 等采用活性炭负载金属离子Sn4+、Fe3+、Ti4+，张霞艳等以无机盐硫酸氢钾，罗炜等以活性炭 负载硫酸锆作为催化剂催化合成柠檬酸三辛酯，虽然具有催化活性高，稳定性好，较易分离 等特点，但是其选择性不高，产品纯度不好；4、固体酸催化剂，如常玥等通过离子交换法制 备了铁柱撑蒙脱土，以硫酸改性得到S0427Fe_MMT固体超强酸，又如林谦、陈秀宇的课题组 研究了复合、稀土、纳米和磁性固体超强酸作为催化剂催化合成柠檬酸三辛酯，虽然固体超 强酸是酸强度比浓硫酸更强的酸，具有选择性好，反应速度快，收率高等优点，但是其催化 剂催化活性一般，用量较大，催化剂所要求反应温度很高，因而对设备要求高，对产品的纯 度影响较大，重复使用后催化效率降低较为明显；5、离子液体催化剂，暨南大学陈兵等以柠 檬酸和正辛醇合成柠檬酸三辛酯为探针反应，咪唑类、吡啶类和季铵盐类具有丙烷磺酸基 (-PS)功能基团的杂多酸盐作催化剂，在传统加热及微波加热方式下，分别考察了其阴阳离 子对催化活性的影响。杂多酸盐突出的特点是一种自分离催化剂，反应活性高，明显降低 反应温度，稳定性好，但目前离子液体应用于柠檬酸三辛酯还有很多工业上的应用难题亟 需解决；6、树脂催化剂，刘小玲等采用强酸性离子交换树脂，刘勇等以AMBERLYST树脂，CN 101245008中则公开了一种用萘磺酸甲缩醛树脂作催化剂合成柠檬酸三辛酯，虽然该类催 化剂具有产品色泽好，易分离，后处理方便，环保，可重复使用的优点，但由于催化剂负载于 树脂上，不易对树脂进行清洁及再生，容易滋生微生物，因而无法保证产品的微生物限度及 其它质量规定能够满足药用要求。
[0006] 综上所述，现有合成柠檬酸三辛酯技术中的催化剂均存在着各种各样的问题，例 如合成过程复杂，反应温度高，反应条件限制性高，催化剂成本高、产品质量可控性较低的 缺点，不太适合于工业化生产。另外，目前也尚未见到使用同一种催化剂对柠檬酸进行酯化 反应合成柠檬酸三辛酯，再进一步合成乙酰柠檬酸三辛酯的专利方法报道。
[0007] 杂多酸是由两种以上无机含氧酸缩合而成的多元酸的总称，是一种强度均匀的质 子酸，并有氧化还原的能力。杂多酸的种类繁多，通过改变杂多阴离子、反荷阳离子和结晶 水或有机分子的组成，可以设计合成出不同的杂多酸，在很大范围内调节其酸性和氧化还 原性。常用的杂多酸的结构类型为A型（Keggin结构)，通式可表示为HnXM1204(l，其中又包 含有多酸的三级结构，一级结构指多阴离子的结构，可表示多酸的组成元素和个数，以及它 们之间结合方式的骨架结构。多酸的二级结构是指多阴离子与反荷离子组合得到的多酸及 其盐的晶体结构。多酸的三级结构是指多阴离子、反荷离子与结晶水三部分组成，可表示如 下。
【权利要求】
1. 一种药用乙酰柠檬酸三辛酯的合成方法，其特征在于包括以下步骤： a、 由原位合成法制得介孔分子筛负载杂多酸催化剂； b、 在备有电磁搅拌，温度计，回流冷凝管和分水器的反应器中加入一定比例的柠檬酸、 正辛醇和催化剂进行混合，以正丁醇为带水剂，在一定温度下回流反应一段时间，充分反应 后所得反应混合物自然分层，直接减压蒸馏出其中剩余的正辛醇和水分，得到粗品； c、 往步骤b得到的粗品中加入乙酸酐，充分反应后静置分层，取上层物质得到粗产品； d、 反应结束后，过滤和洗涤回收催化剂，粗品经蒸馏除去过量乙酸酐和副产物乙酸后， 经活性炭脱色吸附除杂，再次减压蒸馏得乙酰柠檬酸三辛酯纯品； 所述介孔分子筛负载杂多酸催化剂是先将模板剂P123溶于酸性介质制得模板剂溶 液，再将正硅酸乙酯与钯改性的杂多酸溶液与P123溶液混合反应，经结晶、洗涤、过滤、干 燥、焙烧制得。
2. 根据权利要求1中所述方法，其特征在于，反应中所用催化剂是由正硅酸乙酯、P123 和杂多酸制得，投料质量比为1 :〇. 2、. 4 :0. 13、. 56。
3. 根据权利要求3中所述方法，其特征在于，反应中所用催化剂是由正硅酸乙酯、P123 和杂多酸制得，投料质量比为1:0. 3:0. 39。
4. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述杂多酸可以是钯改性的磷钨杂多酸、硅 钨杂多酸、磷钥杂多酸、硅钥杂多酸、磷钨钥杂多酸和硅钨钥杂多酸。
5. 根据权利要求5所述方法，其特征在于，所述杂多酸为Pd-H4SiW1204(l。
6. 根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，所述钯改性的杂多酸由如下方法制备： 称取一定量的杂多酸，用蒸馏水溶解后，然后与PdCl2溶液等体积混合2小时，然后在120°C 下干燥6小时，再在250°C下焙烧2小时，即得。
7. 根据权利要求6所述，其特征在于，杂多酸与PdCl2的质量比为50~150 :1。
8. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述的催化剂、柠檬酸、正辛醇的投料质量 比为催化剂：柠檬酸：正辛醇=1:15(T300:30(T900。
9. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述的乙酸酐与柠檬酸的投料质量比为 0. 85?1. 06:1。
10. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，反应时间优选为2小时，反应温度为 110?145oC。
【文档编号】C07C69/67GK104355995SQ201410600119
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年10月31日 优先权日:2014年10月31日
【发明者】帅放文, 章家伟, 王向峰 申请人:湖南尔康制药股份有限公司