氘代克里唑蒂尼晶型及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种氘代克里唑蒂尼晶型及其制备方法，所述晶型包括如结构式(I)或结构式(II)所示的氘代克里唑蒂尼晶型，并给出了该两种晶型在X-射线粉末衍射图中以2θ角度表示的衍射峰。本发明的氘代克里唑蒂尼晶型的制备方法，是将氘代克里唑蒂尼溶于有机溶剂中，升温后通过加水和阶梯式降温，实现了如结构式(I)或结构式(II)所示的氘代克里唑蒂尼的晶型的制备；该制备方法所得晶型具有较高的结构均一性和晶型纯度，收率高；该制备方法工艺简单，操作方便，成本低，易于自动化控制，适合推广应用。
【专利说明】氘代克里唑蒂尼晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化合物晶型【技术领域】，具体涉及一种氘代克里唑蒂尼晶型，同时还涉 及一种氘代克里唑蒂尼晶型的制备方法。
【背景技术】
[0002] 克里唑蒂尼是由辉瑞制药研制的一种口服酪氨酸激酶受体抑制剂，经临床验证能 有效缩小晚期基因突变型非小细胞肺癌（NSCLC)患者的恶性肿瘤，对晚期非小细胞肺癌患 者具有显著的治疗效果，是目前该型肺癌最有效的药物。
[0003] 氘代克里唑蒂尼是将克里唑蒂尼结构中的部分氢原子替换为氘原子从而制备出 新的化合物，如专利CN10207944B公开的氘代非手性克里唑蒂尼及其衍生物，该专利同时 还公开了氘代克里唑蒂尼的制备方法。由于氘在药物分子中的形状和体积与氢基本相同， 氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性，同时有可能使药物某些性质得到改 善。氘代药物具有研究时间短、耗资少、安全性及成功率高、受试人员少等优点，已受到广泛 的关注。
[0004] 药物的晶型对用药的有效性和安全性有重要的影响，目前氘代克里唑蒂尼的晶型 还未见报导。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种氘代克里唑蒂尼晶型。
[0006] 本发明的第二个目的是提供一种氘代克里唑蒂尼晶型的制备方法。
[0007] 为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：
[0008] 氘代克里唑蒂尼晶型，包括如结构式（I)或结构式（II)所示的氘代克里唑蒂尼晶 型：
[0009]
【权利要求】
1. 氘代克里唑蒂尼晶型，其特征在于：包括如结构式（I)或结构式（II)所示的氘代克 里唑蒂尼晶型：
如结构式（I)所示的氘代克里唑蒂尼晶型，在X-射线粉末衍射图中以2 0角度表 示，在 6.389。、10.480。、11.731。、12.340。、12.830。、15.710。、17.340。、18.520。、 19.710 °、21.030、21.340 °、21.700 °、22.890 °、23.350 °、24.450 °、24.790 °、 25.290。、26. 340。、26. 830。处具有衍射峰； 如结构式（II)所示的氘代克里唑蒂尼晶型，在X-射线粉末衍射图中以2 0角度表 示，在 6.380。、10.410°、11.610°、12.270。、12.770。、15.670。、17.300。、19.640。、 21.000 °、21.660 °、22.880 °、23.300 °、24.400 °、24.720 °、25.240 °、26.310 °、 26.780°、35. 149°、35. 740° 处具有衍射峰。
2. -种如权利要求1所述的氘代克里唑蒂尼晶型的制备方法，其特征在于：包括下列 步骤： 1) 取氘代克里唑蒂尼加入有机溶剂中，得混合物A; 2) 将步骤1)所得混合物A升温至50?80°C，加水，搅拌使固体全部溶解，得溶液； 3) 将步骤2)所得溶液降温至30?50°C，加水，得混合物B; 4) 将步骤3)所得混合物B降温至室温，持续搅拌，过滤、洗涤、干燥，即得。
3. 根据权利要求2所述的氘代克里唑蒂尼晶型的制备方法，其特征在于：步骤1)中， 所述有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或多种。
4. 根据权利要求2或3所述的氘代克里唑蒂尼晶型的制备方法，其特征在于：步骤1) 中，每lg氘代克里唑蒂尼对应使用10?40ml有机溶剂。
5. 根据权利要求2所述的氘代克里唑蒂尼晶型的制备方法，其特征在于：步骤2)所得 溶液中，有机溶剂与水的体积比为1?10:1?5。
6. 根据权利要求2所述的氘代克里唑蒂尼晶型的制备方法，其特征在于：步骤2)中， 所述搅拌的时间为1. 5?3h。
7. 根据权利要求2所述的氘代克里唑蒂尼晶型的制备方法，其特征在于：步骤3)中， 加水的量为使混合物B中有机溶剂与水的体积比为1:1?5。
8. 根据权利要求2所述的氘代克里唑蒂尼晶型的制备方法，其特征在于：步骤4)中， 所述持续搅拌的时间为2?10h。
9. 根据权利要求2所述的氘代克里唑蒂尼晶型的制备方法，其特征在于：步骤4)中， 所述洗涤是采用温度为〇?l〇°C的有机溶剂进行洗涤。
10. 根据权利要求2所述的氘代克里唑蒂尼晶型的制备方法，其特征在于：步骤4)中， 所述干燥是在25?50°C条件下烘干。
【文档编号】C07D401/14GK104402868SQ201410614766
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年11月4日 优先权日:2014年11月4日
【发明者】吴豫生, 牛成山, 邹大鹏, 耿阳, 郭瑞云, 李敬亚 申请人:郑州泰基鸿诺药物科技有限公司