一种氨基多羧酸化合物乙二醇双(2-氨基乙基醚)三乙酸的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种氨基多羧酸化合物乙二醇双(2-氨基乙基醚)三乙酸的合成方法。采用的技术方案是：先将乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸溶于适量的温水中，加入稀土金属氧化物，加热搅拌回流3～4h，得H3eg3a-Re2O3复合物溶液，滴加有机胺调节溶液pH值到5.0～6.0时，将溶液浓缩，静置，过滤取滤液，向滤液中滴加氢氧化钠溶液，调节pH到12.0～13.0，碱化破坏H3eg3a-Re2O3复合物。静置，过滤，向滤液中滴加浓盐酸调节pH到2.0～3.0，得到大量白色H3eg3a沉淀。本发明方法简单新颖，成本低，且没有副产物生成并不会造成环境污染。
【专利说明】-种氨基多羧酸化合物乙二醇双（2-氨基乙基醚）三乙酸 的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成领域，具体地涉及一种不饱和不对称的氨基多羧酸化合物乙 二醇双（2-氨基乙基醚）三乙酸（H3eg3a)的合成方法。
【背景技术】
[0002] 多年来氨基多羧酸化合物的合成与研发一直是许多化学工作者们较感兴趣的研 究课题之一。氨基多羧酸化合物被广泛应用于生物医学（制备靶向药物等）、药学（合成抗 肿瘤药物和解毒药物等）、农业（应用于化学与生物传感器等）和环境检测（荧光探针等） 等领域。因此研发合成氨基多羧酸化合物的新方法是相当必要的。
[0003]目前，世界上研究饱和对称的氨基多羧酸化合物的种类比较丰富，然而不饱和不 对称的氨基多羧酸化合物的种类却十分有限。在有机合成反应中，饱和对称的氨基多羧酸 化合物的合成方法有很多，为了提高产率，往往都会加入过量的溴代羧酸或氯代羧酸，通过 这个方式一定程度上可以提高饱和对称氨基多酸化合物的产率。但是，对于不饱和不对称 氨基多羧酸化合物的合成来说，由于其基团处于对称的位置化学性质相同，通常不对称氨 基多羧酸化合物的合成步骤较为繁琐而且还会产生大量副产物。现阶段若想要得到某种特 定的不饱和不对称氨基多羧酸化合物难度很大，如乙二胺三乙酸，乙二胺二乙酸和乙二胺 一乙酸等，这也是市场上不饱和不对称氨基多羧酸化合物价格极高，而且我们很难买到的 原因。因此研发新的不饱和不对称氨基多羧酸化合物的合成方法是很有意义和前景的科研 方向。
【发明内容】
[0004]为了解决合成不饱和不对称氨基多羧酸化合物存在的难题，本发明提供一种简单 新颖，成本低，且没有副产物生成并不会造成环境污染的不饱和不对称氨基多羧酸化合物 的合成方法。
[0005] 本发明采用的技术方案是：一种氨基多羧酸化合物乙二醇双（2-氨基乙基醚）三 乙酸（H3eg3a)的合成方法，方法如下：
[0006] 1)将乙二醇双（2-氨基乙基醚）四乙酸（H4egta)溶于适量的温水中，加入稀土金 属氧化物，混合物搅拌下加热回流3?4h，冷却，向溶液中滴加有机胺溶液调节溶液pH值至 5. 0?6. 0,将溶液浓缩，得到浓缩液；
[0007] 2)将浓缩液静置，过滤，取滤液，向滤液中滴加无机碱，调节溶液pH到12. 0? 13. 0,静置，过滤，取滤液；再向滤液中滴加盐酸调节溶液pH到2. 0?3. 0,过滤取沉淀，沉 淀经洗涤和干燥，得到目标产物。
[0008] 上述的氨基多羧酸化合物乙二醇双（2-氨基乙基醚）三乙酸（H3eg3a)，乙二醇双 (2-氨基乙基醚）四乙酸（H4egta)与稀土金属氧化物的摩尔比为2:1。
[0009]上述的氨基多羧酸化合物乙二醇双（2-氨基乙基醚）三乙酸（H3eg3a)，所述的稀 土金属氧化物为Yb203、Eu203或Tb203。
[0010] 上述的氨基多羧酸化合物乙二醇双（2-氨基乙基醚）三乙酸（H3eg3a)，所述的有 机胺是甲胺或或乙二胺。
[0011] 上述的氨基多羧酸化合物乙二醇双（2-氨基乙基醚）三乙酸（H3eg3a)，所述的无 机碱是氢氧化钠或氢氧化钾。
[0012] 本发明中，首先由乙二醇双（2-氨基乙基醚）四乙酸（H4egta)与稀土金属氧化物 (Re203:Eu203,Tb203和Yb203)通过加热回流进行反应，反应液通过调节pH到5. 0?6. 0,将 反应的H3eg3a-Re203复合物与未转化的H4egta-Re203复合物分开。当pH为5. 0?6. 0时， 未转化的H4egta-Re203复合物以沉淀形式滤除，从而得到溶液中的H3eg3a_Re203复合物。将 上述的溶液通过调节溶液pH到12. 0?13. 0,碱化破坏H3eg3a-Re203复合物。通过静置，过 滤，除去稀土金属氧化物得到Na3eg3a溶液。再通过调节溶液pH到2. 0?3. 0,得到大量白 色H3eg3a沉淀。
[0013] 本发明的有益效果是：本发明，只通过简单的搅拌加热回流与调节溶液pH的方 法就可以使乙二醇双（2-氨基乙基醚）四乙酸（H4egta)脱掉一个羧酸，得到了想要的产 物-乙二醇双（2-氨基乙基醚）三乙酸（H3eg3a)，并且不会伴随产生副产物，回收的反应物 稀土金属氧化物（Re203)可进行重复利用。本发明中所采用的方法与传统的脱羧反应或不 饱和不对称的氨基多羧酸化合物的合成方法相比，具有简单，快速，环保等特点。
[0014] 本发明合成的氨基多羧酸化合物H3eg3a，具有不饱和不对称结构，氨基多羧酸化 合物H3eg3a含有未被取代的氢原子，而这些氢原子可以被一些官能团取代或生物分子修 饰，根据这一特殊性质可以应用于许多领域。例如，（1)人体在Pb2+中毒后，通常用EDTA作 为解毒剂，但从药物动力学性质来看作为EDTA分子水溶性太大，不易跨越细胞膜，而Pb2+主 要存在于细胞内，要想有效的除去体内有毒的重金属离子，应要求解毒剂能够进入细胞内。 因此只有引入具有脂溶性基团增大解毒剂的脂溶性，解毒剂才有跨越细胞膜的能力才可以 有效解毒，本发明合成的成叫3 &中有一个未被取代的氢原子，可以引入长链的氯代脂肪烷 烃增加其脂溶性，使其透过细胞膜进入细胞内进行解毒。同时，也可以通过这种方法提高其 对各种金属离子的识别，选择和结合能力。（2)本发明合成的不饱和不对称的氨基多羧酸化 合物H3eg3a可以在其未被取代的氢上接一种抗肿瘤的药物，因此可以成为携带这些具有诊 断和治疗作用的抗肿瘤药物进入人体的最佳载体。与此同时接上抗肿瘤药物的氨基多酸配 体再与具有诊断和治疗功能的稀土放射性金属结合，使其以配合物的形式稳定地进入人体 再安全地排出，运用此方法就会得到具有监测与治疗肿瘤细胞双重功效的抗肿瘤药物。（3) 本发明合成的不饱和不对称的氨基多羧酸可以与适当的具有定向功能的生物分子相接，形 成定向的药物输送系统从而达到预期的诊断和治疗目的，从而形成具有特殊诊断治疗作用 的靶向药物，使其在合成靶向药物的过程中具有潜在的应用价值。（4)本发明合成的不饱和 不对称的氨基多羧酸可以在其上面接上含有荧光特性的苯环杂环的基团来改变其本身的 荧光活性，可应用于制备荧光探针和生物传感器等。综上所述，本发明合成的不饱和不对称 氨基多羧酸化合物在上述领域中都有广泛的应用。
【专利附图】
【附图说明】
[0015] 图1.H3eg3a合成反应的流程图。
[0016]图2?稀土金属氧化物（Eu203，Tb203和Yb203)存在的条件下的H4egta脱羧说明图。 [0017]图3?稀土金属氧化物（Eu203，Tb203，Yb203)存在的条件下H4egta脱羧反应机理图。 [0018]图4.H3eg3a的分子结构图（由单晶-x衍射数据得到）。
[0019]图5.H4egta的分子结构图（由单晶-x衍射数据得到）。
【具体实施方式】
[0020] 实施例1通过合成H3eg3a_Eu203复合物得到H3eg3a
[0021]H3eg3a_Eu203 复合物的合成：将称取好的H4egta(l. 9017g，5.OOmmol)加入到 100mL的温水中，然后向其加入Eu203粉末（0. 8798g，2. 50mmol)，将上述混合溶液在磁力搅 拌器中加热回流3?4h，直到溶液变得澄清透明，冷却。向溶液中滴加乙二胺溶液，调节pH 值到6. 0。将溶液浓缩至25.OOmL，静置，此时未转化的H4egta-Eu203复合物以沉淀形式存 在，过滤，除去未转化的H4egta-Eu203复合物，取滤液，滤液中主要为H3eg3a_Eu203复合物。
[0022] H3eg3a的合成：向滤液中滴加氢氧化钠溶液，调节pH到12. 0?13. 0,碱化破坏 H3eg3a-Eu203复合物。静置，过滤取滤液，得到Na3eg3a溶液，再向溶液中滴加浓盐酸调节pH 到2. 0?3. 0,得到大量白色H3eg3a沉淀。最后经过滤，洗涤，干燥，得到白色产*H3eg3a。 产率为83%。
[0023] 对所得产物（H3eg3a)培养单晶，经过红外（IR)光谱和x-射线单晶衍射测定，得 出白色产物的分子结构如图4所示。红外（IR)光谱数据：v(C-N) = 1134CHT1，v(C= 0) =1744CHT1，va(0C0) = 1640CHT1，vas(0C0) = 1403CHT1，v(〇-H) = 3422CHT1 和v(N-H) =2952CHT1。键长数据见表1。
[0024] 作为对照，同样对反应物（H4egta)培养单晶，经过红外（IR)光谱和x-射线单晶 衍射测定，得出分子结构如图5所示。红外（IR)数据：v(C-N) = 1133CHT1，v(C= 0)= 1738CHT1，va(0C0) = 1593CHT1，vas(0C0) =MllcnT1 和v(〇-H) = 3491CHT1。键长数据见 表2。
[0025] 表lH3eg3a键长数据
【权利要求】
1. 一种氨基多羧酸化合物乙二醇双（2-氨基乙基醚）三乙酸的合成方法，其特征在于 方法如下： 1) 将乙二醇双（2-氨基乙基醚）四乙酸溶于适量的温水中，加入稀土金属氧化物，混合 物搅拌下加热回流3?4h，冷却，向溶液中滴加有机胺溶液调节溶液pH值至5. 0?6. 0,将 溶液浓缩，得到浓缩液； 2) 将浓缩液静置，过滤，取滤液，向滤液中滴加无机碱，调节溶液pH到12. 0?13. 0,静 置，过滤，取滤液；再向滤液中滴加盐酸调节溶液pH到2. 0?3. 0,过滤取沉淀，沉淀经洗漆 和干燥，得到目标产物。
2. 按照权利要求1所述的氨基多羧酸化合物乙二醇双（2-氨基乙基醚）三乙酸的合成 方法，其特征在于：乙二醇双（2-氨基乙基醚）四乙酸与稀土金属氧化物的摩尔比为2:1。
3. 按照权利要求1所述的氨基多羧酸化合物乙二醇双（2-氨基乙基醚）三乙酸的合成 方法，其特征在于：所述的稀土金属氧化物为Yb203、Eu20 3或Tb203。
4. 按照权利要求1所述的氨基多羧酸化合物乙二醇双（2-氨基乙基醚）三乙酸的合成 方法，其特征在于：所述的有机胺是甲胺或乙二胺。
5. 按照权利要求1所述的氨基多羧酸化合物乙二醇双（2-氨基乙基醚）三乙酸的合成 方法，其特征在于：所述的无机碱是氢氧化钠或氢氧化钾。
【文档编号】C07C227/16GK104356015SQ201410691669
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年11月25日 优先权日:2014年11月25日
【发明者】王君, 李冰, 张朝红, 姜晓庆, 秦翠, 孔德勇 申请人:辽宁大学