一种3,3-亚戊基丁内酰胺的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种3,3-亚戊基丁内酰胺的制备方法。其包括以下步骤(1)将1,1-环己基二乙酸和醋酐加入反应釜中，加热回流，减压蒸干，得到1,1-环己基二乙酸酐；(2)将氨水加入氨化釜中，滴加所述1,1-环己二乙酸酐进行氨化反应，加入盐酸酸化，制得3,3-环戊烷戊酰胺酸；(3)将所述3,3-环戊烷戊酰胺酸加入碱性溶液中，滴加次氯酸钠进行反应，加入亚硫酸氢钠除去多余次氯酸钠，加入盐酸调节PH，加热回流，降温，萃取，减压蒸馏，干燥，得到3,3-亚戊基丁内酰胺。本发明的制备方法制得的3,3-亚戊基丁内酰胺含量高、收率高。
【专利说明】-种3, 3-亚戊基丁内酰胺的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及加巴喷丁的中间体【技术领域】，尤其涉及一种3, 3-亚戊基丁内酰胺的 制备方法。
【背景技术】
[0002] 加巴喷丁是一种新颖的抗癫痫药，它是Y -氨基丁酸（GABA)的衍生物，其药理作 用与现有的抗癫痫药不同，最近研究表明加巴喷丁的作用是改变GABA代谢产生的。加巴喷 丁在各种动物模型中均显示预防癫痫的作用，另外，在动物痉挛、镇痛和肌萎缩性侧索硬化 模型中也显示作用。加巴喷丁对脑组织的新颖结合点有高的亲和性，它能通过氨基酸转移 体通过体内一些屏障，同其它抗惊厥药相比，加巴喷丁具有较小的行为和心血管副作用。加 巴喷丁对脑组织的新颖结合点有高的亲和性，它能通过氨基酸转移体通过体内一些屏障， 同其他抗惊厥药相比，加巴喷丁具有较小的行为和心血管副作用。用于常规抗癫痫药不能 满意控制或不能耐受的局限性发作的癫痫患者，以及局限性发作并继而全身化的癫痫患 者的附加治疗。
[0003] 3, 3-亚戊基丁内酰胺是合成抗癫痫药物加巴喷丁的一种重要的中间体，在现有 技术中公开了由亚甲基环己烷在乙醚溶剂中与锌粉，三氯乙酰氯反应得到1，1-二氯螺 [3, 5]_2_壬酮，在于锌粉反应和贝克曼重排得到3, 3-亚戊基丁内酰胺的方法，但该制备方 法污染大、原料昂贵，且制得产品含量不高、收率偏低。
【发明内容】
[0004] 有鉴于此，本发明提供一种3, 3-亚戊基丁内酰胺的制备方法，该制备方法制得的 3, 3-亚戊基丁内酰胺含量高、收率高。
[0005] -种3, 3-亚戊基丁内酰胺的制备方法，包括以下步骤：
[0006] (1)将1，1-环己基二乙酸和醋酐加入反应釜中，加热回流，减压蒸干，得到1，1-环 己基二乙酸酐；
[0007] (2)将氨水加入氨化釜中，滴加所述1，1-环己二乙酸酐进行氨化反应，加入盐酸 酸化，制得3, 3-环戊烷戊酰胺酸；
[0008] (3)将所述3, 3-环戊烷戊酰胺酸加入碱性溶液中，滴加次氯酸钠进行反应，加入 亚硫酸氢钠除去多余次氯酸钠，加入盐酸调节PH，加热回流，降温，萃取，减压蒸馏，干燥，得 到3, 3-亚戊基丁内酰胺。
[0009] 本发明的原料1，1-环己基二乙酸和醋酐价廉、易得，制备过程环保、无污染。
[0010] 优选的，步骤⑴中回流温度为130?135°C，回流时间为3?4h。
[0011] 优选的，步骤（1)具体过程为：按质量份计，将1，1-环己基二乙酸35份和醋酐 50?60份加入反应釜中，加热至130?135°C回流3?4h，减压蒸干，得到1，1-环己基二 乙酸酐。
[0012] 优选的，步骤（2)中氨水浓度为8?12%，氨化反应时间为2?3h。
[0013] 优选的，步骤（2)具体过程为：将浓度为8?12%氨水50?80份加入氨化釜中， 在温度为18?20°C下，1?I. 5h滴加完所述1，1-环己二乙酸酐进行氨化反应，加入活性 炭过滤，用浓度为40%的盐酸酸化，离心得白色结晶，干燥，制得3, 3-环戊烷戊酰胺酸。
[0014] 优选的，步骤（3)调节PH值至10?11。
[0015] 优选的，步骤（3)中回流时间为2?3h，回流温度为90?KKTC。
[0016] 优选的，步骤（3)的具体过程为：将所述3, 3-环戊烷戊酰胺酸加入浓度为25%氢 氧化钠溶液50?90份中，在10?15°C下滴加次氯酸钠20?30份进行反应，加入亚硫酸 氢钠除去多余次氯酸钠，加入浓度为25 %盐酸调节PH至10,加热至95°C回流2. 5h，降温至 40?50°C，加入甲苯萃取，分去水层，有机相减压蒸馏回收甲苯，真空干燥，得到3, 3-亚戊 基丁内酰胺。
[0017] 本发明的有益效果：一种3, 3-亚戊基丁内酰胺的制备方法包括以下步骤：一种 3, 3-亚戊基丁内酰胺的制备方法，包括以下步骤：（1)将1，1-环己基二乙酸和醋酐加入反 应釜中，加热回流，减压蒸干，得到1，1-环己基二乙酸酐；（2)将氨水加入氨化釜中，滴加所 述1，1-环己二乙酸酐进行氨化反应，加入盐酸酸化，制得3, 3-环戊烷戊酰胺酸；（3)将所 述3, 3-环戊烷戊酰胺酸加入碱性溶液中，滴加次氯酸钠进行反应，加入亚硫酸氢钠除去多 余次氯酸钠，加入盐酸调节PH，加热回流，降温，萃取，减压蒸馏，干燥，得到3, 3-亚戊基丁 内酰胺。本发明的制备方法制得的3, 3-亚戊基丁内酰胺含量高、收率高。
【具体实施方式】
[0018] 下面分别结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。
[0019] 以下实施例中所涉及的原料均为市售。
[0020] 实施例1 :本实施例的一种3, 3-亚戊基丁内酰胺的制备方法，包括以下步骤：
[0021] 按质量份计，将1，1-环己基二乙酸35份和醋酐50份加入反应釜中，加热至130°C 回流3h，减压蒸干，得到1，1-环己基二乙酸酐；
[0022] 将浓度为8%氨水50份加入氨化釜中，在温度为18°C下，Ih滴加完所述1，1-环己 二乙酸酐进行氨化反应2h，加入活性炭过滤，用浓度为40%的盐酸酸化，离心得白色结晶， 干燥，制得3, 3-环戊烷戊酰胺酸；
[0023] 将所述3, 3-环戊烷戊酰胺酸加入浓度为25%氢氧化钠溶液50份中，在KTC下滴 加次氯酸钠20份进行反应，加入亚硫酸氢钠除去多余次氯酸钠，加入浓度为25%盐酸调节 PH至10,加热至95°C回流2. 5h，降温至40°C，加入甲苯萃取，分去水层，有机相减压蒸馏回 收甲苯，真空干燥，得到3, 3-亚戊基丁内酰胺。
[0024] 实施例2 :本实施例的一种3, 3-亚戊基丁内酰胺的制备方法，包括以下步骤：
[0025] 按质量份计，将1，1-环己基二乙酸35份和醋酐55份加入反应釜中，加热至135°C 回流3. 5h，减压蒸干，得到1，1-环己基二乙酸酐；
[0026] 将浓度为10 %氨水60份加入氨化釜中，在温度为20 °C下，1.5h滴加完所述 1，1-环己二乙酸酐进行氨化反应2. 5h，加入活性炭过滤，用浓度为40 %的盐酸酸化，离心 得白色结晶，干燥，制得3, 3-环戊烷戊酰胺酸；
[0027] 将所述3, 3-环戊烷戊酰胺酸加入浓度为25%氢氧化钠溶液70份中，在13°C下滴 加次氯酸钠25份进行反应，加入亚硫酸氢钠除去多余次氯酸钠，加入浓度为25%盐酸调节 PH至10,加热至95°C回流2. 5h，降温至45°C，加入甲苯萃取，分去水层，有机相减压蒸馏回 收甲苯，真空干燥，得到3, 3-亚戊基丁内酰胺。
[0028] 实施例3 :本实施例的一种3, 3-亚戊基丁内酰胺的制备方法，包括以下步骤：
[0029] 按质量份计，将1，1-环己基二乙酸35份和醋酐60份加入反应釜中，加热至135°C 回流4h，减压蒸干，得到1，1-环己基二乙酸酐；
[0030] 将浓度为12 %氨水80份加入氨化釜中，在温度为20 °C下，1.5h滴加完所述 1，1-环己二乙酸酐进行氨化反应3h，加入活性炭过滤，用浓度为40%的盐酸酸化，离心得 白色结晶，干燥，制得3, 3-环戊烷戊酰胺酸；
[0031] 将所述3, 3-环戊烷戊酰胺酸加入浓度为25%氢氧化钠溶液90份中，在15°C下滴 加次氯酸钠30份进行反应，加入亚硫酸氢钠除去多余次氯酸钠，加入浓度为25%盐酸调节 PH至11，加热至KKTC回流3h，降温至50°C，加入甲苯萃取，分去水层，有机相减压蒸馏回收 甲苯，真空干燥，得到3, 3-亚戊基丁内酰胺。
[0032] 将实施例1?3制得到3, 3-亚戊基丁内酰胺和采用【背景技术】制得的3, 3-亚戊基 丁内酰胺进行含量和收率比较，结果如下表：
【权利要求】
1. 一种3, 3-亚戊基丁内酰胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 将1，1-环己基二乙酸和醋酐加入反应釜中，加热回流，减压蒸干，得到1，1-环己基 二乙酸酐； (2) 将氨水加入氨化釜中，滴加所述1，1-环己二乙酸酐进行氨化反应，加入盐酸酸化， 制得3, 3-环戊烷戊酰胺酸； (3) 将所述3, 3-环戊烷戊酰胺酸加入碱性溶液中，滴加次氯酸钠进行反应，加入亚硫 酸氢钠除去多余次氯酸钠，加入盐酸调节PH，加热回流，降温，萃取，减压蒸馏，干燥，得到 3, 3-亚戊基丁内酰胺。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中回流温度为130?135°C， 回流时间为3?4h。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)具体过程为：按质量份计， 将1，1-环己基二乙酸35份和醋酐50?60份加入反应釜中，加热回流，减压蒸干，得到 1，1_环己基二乙酸酐。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤⑵中氨水浓度为8?12%，氨 化反应时间为2?3h。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2)具体过程为：将氨水50?80 份加入氨化釜中，在温度为18?20°C下，1?1. 5h滴加完所述1，1-环己二乙酸酐进行氨 化反应，加入活性炭过滤，用浓度为40%的盐酸酸化，离心得白色结晶，干燥，制得3, 3-环 戊烷戊酰胺酸。
6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3)调节PH值至10?11。
7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3)中回流时间为2?3h，回流 温度为90?100°C。
8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3)的具体过程为：将所述 3, 3-环戊烷戊酰胺酸加入浓度为25%氢氧化钠溶液50?90份中，在10?15°C下滴加次 氯酸钠20?30份进行反应，加入亚硫酸氢钠除去多余次氯酸钠，加入浓度为25%盐酸调 节PH至10,加热至95°C回流2. 5h，降温至40?50°C，加入甲苯萃取，分去水层，有机相减 压蒸馏回收甲苯，真空干燥，得到3, 3-亚戊基丁内酰胺。
【文档编号】C07D209/54GK104402796SQ201410692215
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年11月26日 优先权日:2014年11月26日
【发明者】张卫东 申请人:太仓运通生物化工有限公司