一种阿普斯特及其中间体的制备方法

文档序号:3499857阅读:911来源:国知局
一种阿普斯特及其中间体的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种阿普斯特及其中间体的制备方法。该方法是利用4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛在L-脯氨酸和助催化剂作用下,和二甲砜、氨通过Mannich反应得到(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)中间体,然后该中间体(Ⅱ)再与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐亚酰胺化制备阿普斯特(Ⅰ)。本发明使用原料易得,流程短,工艺简便,产品光学纯度高;工业生产安全环保。
【专利说明】一种阿普斯特及其中间体的制备方法

【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种阿普斯特及其中间体的制备方法,属于医药生物化工领域。

【背景技术】
[0002] 阿普斯特(Apremilast)是塞尔基因公司开发的治疗活动性银肩病关节炎的口服 药物,该药物是FDA批准的首个也是唯一一个用于斑块型银肩病治疗的口服、选择性磷酸 二酯酶4(PDE4)抑制剂,于2014年3月以商品名Otezla(apremilast)获得FDA批准并上 市,上市以来成为治疗银肩病性关节炎的首选口服药物。
[0003] 阿普斯特(I )的CAS号为608141-41-9,化学名称为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲 氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮,结构式如下:
[0004]

【权利要求】
1. 一步法合成(S)-I-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(II)的方 法,通过使4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛在溶剂I中、L-脯氨酸及助催化剂催化作用下,与二 甲砜、氨进行Mannich反应,制得(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙 胺(II); 所述助催化剂是具有手性的邻二羟基化合物。
2. 如权利要求1所述的(S)-l-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺 (II)的合成方法,其特征在于所述4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛、二甲砜、氨的摩尔比为 I: (1. 0-5. 5) : (2. 0-10. 0); 所述溶剂I为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚或环戊基甲醚,所述溶剂I与 4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为3:1至15:1 ; 所述助催化剂与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为2-15% ; 所述L-脯氨酸与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为10-40%。
3. -种阿普斯特的制备方法,包括: -制备中间体(S)-I-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(II),和 -使用制得的中间体(S)-l_(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(II) 与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐进行亚酰胺化反应制得阿普斯特(I); 其特征在于, 所述制备中间体(S)-l_(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(II)采 用一步法如下:使4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛在溶剂I中、L-脯氨酸及助催化剂催化作用 下,与二甲砜、氨进行Mannich反应,制得(S)-l-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰 基)乙胺(II); 所述助催化剂是具有手性的邻二羟基化合物; 反应式如下:
4. 如权利要求3所述的一种阿普斯特的制备方法,包括步骤如下: (1)使4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛于溶剂I中,在L-脯氨酸和助催化剂催化作用下, 与二甲砜、氨,于0-60°C进行Mannich反应,反应时间为2-12小时,反应结束,回收溶剂和 氨气,经分离、过滤、浓缩后处理,得(S)-l-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基) 乙胺(II), 所述4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛、二甲砜、氨的摩尔比为I: (1. 0-5. 5) : (2. 0-10. 0), 所述溶剂I为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚或环戊基甲醚,所述溶剂I与 4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为3:1至15:1 ; 所述助催化剂是具有手性的邻二羟基化合物,选自D-酒石酸、D-酒石酸二甲酯、D-酒 石酸二乙酯、D-酒石酸二异丙酯、1,4-二甲氧基-2, 3- 丁二醇、1,4-二乙氧基-2, 3- 丁二 醇;所述助催化剂与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为2-15% ; 所述L-脯氨酸与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为10-40% ; (2)取步骤⑴制备的⑶-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(II) 与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐于溶剂II中,在催化剂存在下进行亚酰胺化反应,75-80°C之 间反应20-40分钟,然后升温回流反应1-2. 5小时;反应结束后回收溶剂II,加入乙酸乙酯 和水,分层,有机相干燥、浓缩,残余物用异丙醇重结晶制备阿普斯特(I);其中,所述溶剂 II是乙酸,所述催化剂是高氯酸。
5. 如权利要求4所述一种阿普斯特的制备方法,其特征在于步骤(1)中所述4-甲氧 基-3-乙氧基苯甲醛、二甲砜、氨的摩尔比为1: (2. 5-3. 5) : (3. 0-5. 0)。
6. 如权利要求4所述的一种阿普斯特的制备方法,其特征在于反应步骤(1)所述L-脯 氨酸与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为20%至35%。
7. 如权利要求4所述的一种阿普斯特的制备方法,其特征在于反应步骤(1)步骤(1) 中所述助催化剂与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为5%至10% ;助催化剂是D-酒 石酸。
8. 如权利要求4所述的一种阿普斯特的制备方法,其特征在于步骤(1)中所述 Mannich反应温度为10-35°C,优选Mannich反应温度为20-25°C。
9. 如权利要求4所述的一种阿普斯特的制备方法,其特征在于步骤(1)中所述反应时 间为4-8小时。
10. 如权利要求4所述的一种阿普斯特制备方法,其特征在于本发明步骤(1)中,反应 完毕回收的溶剂和氨气部分再补充氨气至所需浓度后套用于下批反应。
【文档编号】C07C317/28GK104447443SQ201410736597
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年12月5日 优先权日:2014年12月5日
【发明者】戚聿新, 周立山, 陈军, 宋春鹏, 鞠立柱, 李新发 申请人:新发药业有限公司
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1