一种利伐沙班中间体的制备方法

文档序号:3500230阅读:337来源:国知局
一种利伐沙班中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种利伐沙班中间体4-(4-亚硝基苯基)-3-吗啉酮的合成方法,包括以下步骤:(1)在催化剂、碱的条件下卤代苯(Ⅰ)和一羟乙基胺反应生成N-羟乙基苯胺(Ⅱ),然后与亚硝酸或亚硝酸盐反应生成4-亚硝基-N-羟乙基苯胺(Ⅲ),将Ⅲ与氯乙酰氯反应生成4-(4-亚硝基苯基)-3-吗啉酮(Ⅳ)。本发明提供的利伐沙班中间体合成方法所需原料及试剂价廉易得,收率高,成本低;反应条件温和;三废相对较少;产品质量可靠稳定,整个工艺非常适合工业生产。
【专利说明】-种利伐沙班中间体的制备方法

【技术领域】
[0001] 本发明属于化学制药领域,具体涉及一种抗凝血药利伐沙班中间体及其制备工 艺。

【背景技术】
[0002] 利伐沙班化学名为5-氯-N- (((5S) -2-氧代-3- (4- (3-氧代吗啉-4-基)苯 基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(VI),是一种高选择性,直接抑制因子 Xa的口服药物。通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径,抑制凝血酶的 产生和血栓形成。
[0003]

【权利要求】
1. 一种利伐沙班中间体,其结构式如下所示:
2. -种制备权利要求1所述的利伐沙班中间体的生产方法,包括如下步骤:
(1) 在催化剂、碱的条件下卤代苯(I)和一羟乙基胺反应生成N-羟乙基苯胺(II); (2)N-羟乙基苯胺(II)与亚硝酸或亚硝酸盐反应生成4-亚硝基-N-羟乙基苯胺(III); (3) 4-亚硝基-N-羟乙基苯胺(III)与氯乙酰氯反应生成4-(4-亚硝基苯基)-3-吗啉 酮(IV)。
3. 根据权利要求2所述的生产方法,其特征在于,所述方法步骤(1)中,涉及的催化剂 独立地选自碘化钾、碘化钠、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜中的一种或多种。
4. 根据权利要求2所述的生产方法,其特征在于,所述方法步骤(1)中,碱独立地选自 氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、二乙胺、三乙胺、吡啶、N-甲基吡啶等中的一种或多 种。
5. 根据权利要求2所述的生产方法,其特征在于,所述方法步骤(1)中,卤代苯(I)选 自氟代苯、氯代苯、溴代苯或碘代苯。
6. 根据权利要求2所述的生产方法,其特征在于,所述方法步骤(2)中,所述的亚硝酸 盐选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸锌或亚硝酸铵。
7. 根据权利要求2所述的生产方法,其特征在于,所述方法步骤(3)中,将化合物(III) 溶于有机溶剂,加入碱,滴加氯乙酰氯,保温反应1-20小时。
8. -种利用权利要求1所述的中间体合成利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉 酮(V)的生产方法,所述方法包括如下步骤:
将4-(4_亚硝基苯基)-3_吗啉酮(IV)通过催化加氢还原生成4-(4_氨基苯基)-3_吗 啉酮(V)。
9. 根据权利要求35所述的生产方法,其特征在于,所述方法中催化剂独立地选自钯、 镍、钼的单质或络合物、氧化物、氯化物的一种。
10. -种利伐沙班的合成方法,所述方法包括如下步骤:
(1) 将4-(4_亚硝基苯基)-3_吗啉酮(IV)通过催化加氢还原生成4-(4_氨基苯 基)_3_吗啉酮(V) (2) 通过4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(V)和5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻 吩甲酰胺(W)反应生成5-氯噻吩-2-{(R)-2-羟基-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨 基-丙基}酰胺(W); (3) 通过5-氯噻吩-2-{(R)-2-羟基-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基-丙基} 酰胺(W)和羰基二咪唑(CDI)等反应得到利伐沙班(VI)。
【文档编号】C07D265/32GK104478820SQ201410805459
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年12月22日 优先权日:2014年12月22日
【发明者】熊轶, 钟智奎, 林伟康, 伍立靖 申请人:杭州瀚康生物医药科技有限公司
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