间碘苄胍硫酸盐的制备方法
【专利摘要】本发明涉及放射性药物【技术领域】，尤其涉及在治疗和诊断人嗜铬细胞瘤和神经母细胞瘤等神经内分泌肿瘤方面应用的放射性药物*I-间碘苄胍的标记前体间碘苄胍硫酸盐的制备方法。应用本发明所提供的间碘苄胍硫酸盐的制备方法，能够实现MIBG硫酸盐纯度达到95％以上，相较于现有MIBG硫酸盐制备，工艺简单优化，经济成本大幅降低，适于工业化大规模生产应用。
【专利说明】间砩苄胍硫酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及放射性药物【技术领域】，尤其涉及在治疗和诊断人嗜铬细胞瘤和神经母 细胞瘤等神经内分泌肿瘤方面应用的放射性药物间碘苄胍的标记前体间碘苄胍硫酸盐的 制备方法。
【背景技术】
[0002] 嗜铬细胞瘤为起源于神经外胚层嗜铬组织的肿瘤，主要分泌儿茶酚胺，根据肿瘤 是来自交感神经或副交感神经将副神经节瘤分为副交感神经副神经节瘤（包括化学感受 器瘤、颈动脉体瘤等）及交感神经副神经节瘤（包括腹膜后、盆腔及纵隔后的副神经节瘤）。 此类瘤在机体内可以分泌大量的儿茶酚胺类激素（如去甲肾上腺素与肾上腺素等），使得 患者因长期的高血压而导致严重的心、脑、肾损害或因突发严重高血压而导致危相，危及生 命。但如能及时、早期获得诊断和治疗，此类病则是一种可治愈的继发性高血压病。当前， 嗜铬细胞瘤的诊断主要采用CT、核磁、B超等医学影像技术，以及血、尿检等生化方法，灵敏 度差、检出率低，容易贻误患者的病情。另外，治疗嗜铬细胞瘤的手段主要是α、β-肾上腺 素能受体阻断剂类的降压药物治疗以及外科手术治疗。由于降压药物普遍有较大的副作用 且常具有剂量依赖性，而外科手术中却常需冒瘤体破裂患者术中出现高血压危相的风险。
[0003] 神经母细胞瘤属于神经内分泌性肿瘤，可以起源于交感神经系统的任意神经脊部 位。此类肿瘤最常见的发生部位是肾上腺，但也可以发生在颈部、胸部、腹部以及盆腔的神 经组织。婴幼儿最常见的肿瘤是颅外肿瘤，有将近一半的神经母细胞瘤患者为2岁以下 的婴幼儿。神经母细胞瘤的发病率约占儿童肿瘤的6-10%，死亡率占儿童肿瘤死亡率的 15%。对于4岁以下儿童，每一万人口的死亡率为10例；对于4-9岁儿童，每一百万人口的 死亡率为4例。本瘤采用生化以及免疫的方法进行筛查，而最终的诊断只依赖于术后的病 理切片。治疗手段主要为外科手术及放化疗，这些方法对于患者的损伤较大，对于婴幼儿更 为不利。
[0004] 化合物的放射性标记指将放射性核素添入化合物或者取代化合物分子中的一种 或几种原子，以便达到示踪的目的。通常来说，化合物被放射性标记后，生物和化学性质 不发生改变，而核性质发生改变。核医学利用此特点通过化合物将放射性核素载带到病灶 部位，利用核素释放的射线诊断或治疗疾病。其中，放射性碘标记的MIBG就是一个核医 学用于诊断和治疗的药物。间碘苄胍（MIBG)是一种胍乙啶衍生物，结构上类似于去甲肾 上腺素，是肾上腺神经元的阻滞剂，可与肾上腺素能受体特异结合，并可以被交感神经分 布丰富的脏器，如肾上腺髓质、心肌、脾、肝和唾液腺等摄取和贮存。同时，放射性核素 123I 和131I具有优良的核性质。123I放出的I6OkeV的单光子特别适合于单光子发射断层显像 (SPECT)，而 131I放出的β和γ射线可以同时实现诊断和治疗的效果。因此，放射性碘标 记的MIBGD-MIBG)被用来作为肾上腺髓质显像剂，应用于成人嗜铬细胞瘤和儿童神经母 细胞瘤的诊断和治疗。
[0005] 根据放射性标记后有无载体，可以将放射性药物间碘苄胍I-MIBG分为有载体 和无载体两种。有载体的放射性药物间碘苄胍I-MIBG是以MIBG硫酸盐为标记前体，通 过同位素交换法标记制备。这种方法为当前临床普遍采用的方法。无载体的I-MIBG 是以三甲基锡（或硅）苄胍为前体，通过取代法标记制备。通过以上方法制备的无载 体#1 一MIBG比有载体的产品在治疗和显像中所用的化学剂量更少，减轻了对病人的副作 用，使药品使用更为安全[Friedrich, H. ;Herbert，K· ;Anna，S. ;Kurt，M. ;Reingard，M. SYNTHESIS.，2012, 44:3387-3391]。但是无载体药物制备成本较高，且合成工艺较为复杂， 难于工业化或产业化转型。另外，无载体标记前体目前暂处于科学研宄阶段无临床应用支 持，且锡元素对人体的毒性较大，用锡作为标记前体的取代基作为药物用于人体的风险较 大。
[0006] 自从放射性药物间碘苄胍一MIBG 1980年被发现以来，其已经被作为药物使用 了近20年，期间对于其标记方法以及对应的标记前体合成的研宄也有多年的历史。早期 报道的多为针对有载体标记前体MIBG硫酸盐的合成方法，如采用间碘苄胺与腈胺两步合 成 MIBG 的方法[D. E Wieland et al.，J. NucL Med，21，349 (1980)]，此方法多年来为合成 MIBG的经典方法，被广为采用。在此方法的基础上为了提高产率，出现采用碘化芳烷基溴与 胍直接缩合的方法，也得到了 MIBG硫酸盐[刘长征等，核技术，5,47 (1986)]。上述有载体 标记前体MIBG硫酸盐的合成成本较高，且合成工艺中皆采用了如腈胺等剧毒试剂，对生产 人员健康影响较大、环境污染较为严重，且造成了终产品中剧毒物质残留的风险，因此不适 用于药品生产模式。另外，上述方法中产物的分离皆采用硅胶柱分离的方法，不利于大规模 产品的制备且对生产人员操作的技术要求较高，不利于节省成本。
[0007] 因此，本领域中需要改进方法，简化工艺，提高产率，降低成本，以适于工业级规模 化生产。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是，针对现有技术存在的问题，提供间碘苄胍硫酸盐的制备方法，采 用全新的工艺，简化操作，提高产率，大幅降低经济成本，适用于大规模生产。
[0009] 放射性药物间碘苄胍的标记前体间碘苄胍硫酸盐（MIBG硫酸盐）即（3-碘代苄基 胍）硫酸盐的结构式如式（I )所示，
[0010]
【权利要求】
1. 一种间碘苄胍硫酸盐的制备方法，包括如下步骤： (1) 合成N，N' -(叔丁基氧羰基）-N-(3-碘代苄基）胍 取N，N' -(叔丁基氧羰基）胍溶于无水DMF中，冰浴条件下加入碱金属的氢化物，室温 下搅拌反应完全，然后加入间碘溴苄，室温下搅拌反应完全后终止反应，分离得到如下式所 示的化合物N，N' -(叔丁基氧羰基）-N- (3-碘代苄基）胍：
(2) 间碘苄胍硫酸盐的制备 将步骤（1)所得化合物溶于酸中，室温下搅拌混合完全，然后去除酸，向所余产品中加 入由浓硫酸、水和甲醇组成的混合液，搅拌反应完全后，分离得到如下式（I )所示的间碘 苄胍硫酸盐：
2. 根据权利要求1所述的间碘苄胍硫酸盐的制备方法，其特征在于， 在所述步骤（1)中，N，N' -(叔丁基氧羰基）胍与碱金属氢化物的物质的量之比为 1:1. 5, N，N' -(叔丁基氧羰基）胍与间碘溴苄的物质的量之比为1:1 ; 在所述步骤⑵中，步骤⑴所得化合物N，N' -(叔丁基氧羰基）-N-(3-碘代苄 基）胍与溶解所用酸的物质的量之比为1:15至1:13,所得化合物N，N' -(叔丁基氧羰 基）-N-(3-碘代苄基）胍与硫酸的物质的量之比为2:1至5:1，所述由浓硫酸、水和甲醇组 成的混合液中，浓硫酸与水和甲醇之间的体积比为1 :1 :1。
3. 根据权利要求1所述的间碘苄胍硫酸盐的制备方法，其特征在于，在所述步骤（1) 中，加入碱金属的氢化物后，使混合物于室温下搅拌反应5-20分钟，缓慢加入间碘溴苄后， 于室温下搅拌反应10分钟以上，加入蒸馏水终止反应，然后，减压蒸馏去除DMF，经冷却重 结晶得到化合物N，N' -(叔丁基氧羰基）-N-(3-碘代苄基）胍； 在所述步骤（2)中，步骤（1)所得化合物溶解于酸后，于室温下搅拌1小时以上，加入 由浓硫酸、水和甲醇组成的混合液再次搅拌反应完全后，经冷却重结晶得到如式（I )所示 的间碘苄胍硫酸盐。
4. 根据权利要求1所述的间碘苄胍硫酸盐的制备方法，其特征在于，在所述步骤（1) 中，所加碱金属的氢化物为碱金属氢化物分散于石蜡油中所形成的粉末状混合物，混合物 中碱金属氢化物与石蜡油的质量比为3:2。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的间碘苄胍硫酸盐的制备方法，其特征在于，在所 述步骤（1)中，间碘溴苄的合成方法包括如下步骤： 取间碘甲苯、N-溴代丁二酰亚胺和2, 2' -偶氮二异丁腈溶解于四氯化碳中，加热回流 反应完全，然后，分离得到如下式（II )所示化合物间碘溴苄：
6. 根据权利要求5所述的间碘苄胍硫酸盐的制备方法，其特征在于，在间碘溴苄的 合成步骤中，间碘甲苯与N-溴代丁二酰亚胺的物质的量之比为3:5至3:4,间碘甲苯与 2, 2' -偶氮二异丁腈的物质的量之比为1:0. 025至1:0.03。
7. 根据权利要求5所述的间碘苄胍硫酸盐的制备方法，其特征在于，在间碘溴苄的合 成步骤中，加热温度控制在80-KKTC，反应时间为3-5小时，反应完全后，抽滤，减压蒸馏去 除溶剂四氯化碳，柱色谱分离得到式（II )所示化合物。
8. 根据权利要求1至4中任一项所述的间碘苄胍硫酸盐的制备方法，其特征在于，在所 述步骤（1)中，N，N' -(叔丁基氧羰基）胍的合成方法包括如下步骤： ① 取S-甲基异硫脲硫酸盐、二碳酸二叔丁酯溶于二氯甲烷中，加入饱和NaHCO3溶液， 混合均匀后，于室温搅拌反应完全，然后，分离得到如下式（III)所示化合物N，N' -(叔丁 基氧羰基）-S-甲基异硫脲：
② 取上述步骤①所得式（III)所示化合物溶解于甲醇中，并将氨气持续通入反应液中， 室温搅拌反应完全，分离即得如下式（IV )所示化合物N，N' -(叔丁基氧羰基）胍：
9. 根据权利要求8所述的间碘苄胍硫酸盐的制备方法，其特征在于，在所述步骤（1) 中： 在N，N' -(叔丁基氧羰基）胍的合成步骤①中，S-甲基异硫脲硫酸盐与二碳酸二叔丁 酯的物质的量之比为1:2,二氯甲烷与饱和NaHCCV^液的体积比为1:1 ; 在N，N'_(叔丁基氧羰基）胍的合成步骤②中，式（III)所示化合物N，N'_(叔丁基氧 羰基）-S-甲基异硫脲与甲醇的物质的量之比为13:1至14:1。
10. 根据权利要求8所述的间碘苄胍硫酸盐的制备方法，其特征在于，在所述步骤（1) 中： 在N，N'-(叔丁基氧羰基）胍的合成步骤①中，各反应物混合均匀后于室温下搅拌3天 以上，然后用二氯甲烷萃取，有机相干燥后，减压蒸馏浓缩反应液，得到白色粉末为产物粗 品，粗品重结晶后即得如式（III)所示化合物； 在N，N'-(叔丁基氧羰基）胍的合成步骤②中，反应液于室温下搅拌反应18小时以上， 减压蒸馏去除甲醇，分离即得如式（IV)所示化合物。
【文档编号】C07C279/06GK104496856SQ201410806393
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年12月22日 优先权日:2014年12月22日
【发明者】林春平 申请人:北京智博高科生物技术有限公司, 林春平