1，5-苯并噻吖庚因衍生物和其制备方法以及它们在治疗心血管疾病中的应用的制作方法

专利名称：1，5-苯并噻吖庚因衍生物和其制备方法以及它们在治疗心血管疾病中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列新的用于治疗和预防心血管疾病的1，5-苯并噻吖庚因衍生物。本发明还提供了使用这些化合物的方法和组合物，以及这些化合物的制备方法。
现在完全证实了钙离子流入哺乳类动物体内的某些细胞中，包括血管平滑肌细胞和心收缩细胞中，分享了这些细胞的活性，并且完全证实了可抑制这种流入的钙通道阻断剂(也是已知的钙对抗剂)的引入将抑制心肌收缩力和收缩率，从而引起血管扩张。因此，钙通道阻断剂可用于治疗各种心脏和血管系统的疾病，如心绞痛、心肌梗塞、心律失常、高血压病、脑血管痉挛和其它局部缺血疾病。
许多具有钙通道阻断活性的化合物是已知的，例如，一些二氢吡啶衍生物，如硝苯啶和尼卡地平，和其他化合物，如维拉帕米、地尔硫
和氟桂嗪。在这些化合物中，硝苯啶和尼卡地平被广泛使用，但它们在结构上与本发明化合物没联系。维拉帕米和氟桂嗪在结构上也与本发明化合物没有联系。地尔硫
，它的系统命名为(2S，3S)-顺-3-乙酸基-2，3-二氢-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，它在结构上与本发明的化合物相关，并广泛地用于改善心绞痛和治疗原发性高血压;公开(即因异议而公开)号为43785/1971的日本专利公开申请也公开了其他相关的化合物，包括一些在形成苯并噻吖庚因体系部分的苯环上含有卤取代基的化合物。其后，美国专利4567175公开了在8位上含有取代基(如氯原子)的地尔硫
的衍生物，例如，顺-3-乙酸基-8-氯-2，3-二氢-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(8-氯-地尔硫
)。美国专利4590188公开了一些其他衍生物，包括，例如，顺-3-乙酸基-8-甲氧基-2，3-二氢-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(8-甲氧基-地尔硫
)，顺-3-乙酸基-8-苄氧基-2，3-二氢-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(8-苄氧基-地尔硫
)等等。这些衍生物据说比地尔硫
具有更强的作用和/或持久性。
我们现在已经发现一系列新的3-酰氧基-8-取代的-2，3-二氢-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(任意取代的苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮衍生物，该衍生物具有有效的钙通道阻断活性，并且比现有技术的化合物具有更好的活性持久性。本发明的化合物在1，5-苯并噻吖庚因基团的8位上的取代基的性质方面不同于现有技术的苯并噻吖庚因化合物。
本发明的化合物是那些结构式为(Ⅰ)的化合物
其中R1代表C6-C10碳环芳基、含有至少一个选自取代基(a)(定义如下)的取代基所取代的C6-C10碳环芳基、含有5或6个环原子(其中1到3是选自氮、氧、和硫杂原子的杂原子)的芳香杂环基、或含有5或6个环原子(其中1到3是选自氮、氧和硫杂原子的杂原子，并且含有至少一个选自取代基(a)(定义如下)或所说的杂环基或连接到苯环上的取代的杂环基的取代基取代的芳香杂环基取代基(a)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤原子、苯基、苯氧基、C1-C6烷基硫代基、苯基硫代基、C1-C6卤代烷基、羟基、氰基、硝基和含有1到3个碳原子和0、1或2个氧原子的脂族链;
R2和R3分别选自氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤原子、苯基、苯氧基、C1-C6烷基硫代基、苯基硫代基、C1-C6卤代烷基、氰基和硝基，或R2和R3同时代表含有1到3个碳原子和0、1或2个氧原子的脂族链;
R4代表氢原子、C1-C6脂族羧酰基、(C3-C6环烷基)-羰基、(C3-C6环烷氧基)羰基、C7-C11碳环芳族羧酰基、含有至少一个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤原子取代基的C7-C11碳环芳族羧酰基，C2-C7烷氧基羰基或苄氧基羰基;
R5和R6分别选自C1-C6烷基;
X代表氧原子、硫原子或亚甲基(-CH2-);
和它们在药物上可接受的盐。
本发明还提供了一种治疗或预防心血管疾病的药物组合物。该组合物在与药物上可接受的载体或稀释剂的混合物中含有一种有效量的钙通道阻断剂，其中钙通道阻断剂是至少一种选自结构式(Ⅰ)的化合物和其药物上可接受的盐的化合物。
本发明还提供了一种治疗或预防心血管疾病的方法，该方法包括将有效量的钙通道阻断剂施于易感性动物，特别是哺乳动物，包括人，其中钙通道阻断剂是至少一种选自结构式(Ⅰ)的化合物和其药物上可接受的盐的化合物。
在本发明的化合物中，当R1代表芳基时，它是含有6到10个环碳原子的碳环芳基，并且它可以是未取代的或有至少一个选自取代基(a)(上文所定义的和下文所列举的)的取代基。优选的芳基是苯基和萘基(1-和2-萘基)，其中苯基更好。
当R1代表芳族杂环基时，它含有5或6个环原子，其中1到3是选自氮、氧和硫的杂原子。该基团最好含有0到3个这样的氮原子、0、1、或2个这样的氧原子和0、1或2个这样的硫原子，只要杂原子的总数不超过3和产生的基团保持芳族的性质。可选择的是，上述定义的杂环基可稠合到苯环上。这种基团的例子包括噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吡咯基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、异噻唑基、异恶唑基、三唑基、咪唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基和憎啉基，其中噻吩基、呋喃基、异恶唑基、恶唑基、噻唑基和噻二唑基是优先选用的，最好是噻吩基、呋喃基、恶唑基、噻唑基和噻二唑基。
可由R1代表的特别优选的基团包括苯基、萘基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、异恶唑基和噻二唑基，其中苯基、4-噻唑基、2-呋喃基、2-噻吩基、4-恶唑基和1，3，4-噻二唑-2-基更好，最好是苯基。这些基团可以是未取代的或取代的，如上文所定义的和下文所例举的。
当R2、R3、R5或R6、取代基(a)或芳族酰基(它可用R4代表)上的取代基代表烷基时，它们含有1到6个碳原子，并可以是直链的或支链的基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、1-甲基-戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基和异己基，其中含有1到4个碳原子的基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和异丁基，是优选的，最好是甲基和乙基。
当R2、R3、取代基(a)或芳族酰基(可由R4代表)上的取代基代表烷氧基时，它们含有1到6个碳原子，并且可以是直链的或支链的基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基和异己氧基，其中含有1到4个碳原子的基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基和异丁氧基是优先选用的，最好是甲氧基和乙氧基。
当R2、R3、取代基(a)或芳族酰基(可由R4代表)上的取代基代表卤原子，它们可以是，例如，氯、氟、溴或碘原子，其中氟、氯和溴原子是优先选用的，最好是氟和氯原子。
当R2、R3或取代基(a)代表烷基硫代基时，它们含有1到6个碳原子，并且可以是直链或支链基团，例如甲基硫代基、乙基硫代基、丙基硫代基、异丙基硫代基、丁基硫代基、异丁基硫代基、仲丁基硫代基、叔丁基硫代基、戊基硫代基、异戊基硫代基、新戊基硫代基、叔戊基硫代基、己基硫代基、1-甲基戊基硫代基、2-甲基戊基硫代基、3-甲基戊基硫代基和异己基硫代基、其中含有1到4个碳原子的基团，例如甲基硫代基、乙基硫代基、丙基硫代基、异丙基硫代基、丁基硫代基、仲丁基硫代基和异丁基硫代基是优先选用的，最好是甲基硫代基和乙基硫代基。
当R2、R3或取代基(a)代表C1-C6，最好C1-C4卤代烷基时，它们的例子包括三氟代甲基，2，2，2-三氯代乙基，2-卤代乙基(如2-氯代乙基，2-氟代乙基，2-溴代乙基或2-碘代乙基)、2，2-二溴代乙基、2，2，2-三溴代乙基、5-氯代戊基，5-溴代戊基，5-氟代戊基，6-氯代己基，6-溴代己基和6-氟代己基。
当取代基(a)或R2和R3同时代表含有1到3个碳原子和0、1或2个氧原子的脂族链时，它们可以是C1-C3亚烷基或其含有碳-碳双键或三键，最好是双键的类似物，或在碳键中和/或碳的任何一端或两端含有1或2个氧原子的基团。这些基团的例子包括亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、氧化乙烯基(-OCH2CH2-)、亚甲氧基亚甲基(-CH2OCH2-)、氧化丙烯基(-O-CH2CH2CH2-)、亚甲氧基亚乙基(-CH2-O-CH2-CH2-)、亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)、亚乙基二氧基(-O-CH2CH2-O-)和氧代乙炔基(-OCH＝CH-)、其中优先选用亚甲基二氧基。
当R4代表C1-C6脂族羧基酰基时，它可以是直链或支链基团，例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基或己酰基，其中乙酰基，丙酰基，丁酰基和异丁酰基是优先选用的，最好是乙酰基和丙酰基。
当R4代表(C3-C6环烷基)羰基时，它可以是环丙烷羰基、环丁烷羰基，环戊烷羰基或环己烷羰基，其中环丙烷羰基是优先选用的。
当R4代表(C3-C6环烷氧基)羰基时，它可以是环丙氧基羰基，环丁氧基羰基，环戊氧基羰基或环己氧基羰基，其中环丙氧基羰基是优先选用的。
当R4代表C7-C11碳环芳族羰基酰基时，它是芳基羰基，其中芳基部分含有6到10个碳原子，并且最好是苯基或萘基(1-或2-萘基)，该芳基可以是未取代的或含有至少一个选自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和卤原子的取代基。这些基团的具体例子包括苯甲酰基，邻-、间-或对-甲苯酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、邻-、间-或对-甲氧苯甲酰基、3，4-二甲氧苯甲酰基、邻-、间-或对-异丙基苯甲酰基和3，4，5-三甲氧基苯甲酰基，其中苯甲酰基、甲苯酰基、1-萘甲酰基和2-萘甲酰基是优先选用的，最好是苯甲酰基和甲苯酰基。
当R4代表C2-C7烷氧基羰基时，其中烷氧基部分含有1到6个碳原子，并且可以是上面所例举的任何C1-C6烷氧基。这种烷氧基羰基的具体例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、戊氧基羰基和己氧基羰基、其中甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和异丙氧基羰基更好，最好是甲氧基羰基和乙氧基羰基。
由R1代表的特别优选的基团包括苯基，对-氯苯基，对-甲氧基苯基，对-氟苯基，对-甲基苯基、间-氟苯基、邻-氟苯基、间-甲基苯基、间-甲氧基苯基、3，4-亚甲基二氧基苯基、1-萘基、2-萘基、4-噻唑基、2-呋喃基、2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、4-恶唑基、4-异恶唑基和1，3，4-噻二唑-2-基，其中苯基，对一氟苯基和2-噻吩基更好，最好是苯基和对-氟苯基。
可由R2代表的特别优选的基团和原子包括氢，氟和氯原子，以及甲基和甲氧基。
可由R3代表的特别优选的基团和原子包括氢、氟和氯原子，以及甲氧基和乙氧基。可由R2和R3一起代表的特别优选的基团包括亚甲基二氧基。
可由R4代表的特别优选的基团和原子包括氢原子、和乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、环丙氧基羰基、苯甲酰基、甲苯酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、戊酰基、环戊氧基羰基、环己氧基羰基和甲酰基，其中氢原子和乙酰基、丙酰基、环丙基羰基、环丙氧基羰基、苯甲酰基、甲苯酰基、甲氧基羰基和乙氧基羰基更好。
可由R5代表的特别优选的基团包括甲基和乙基。
可由R6代表的特别优选的基团包括甲基、乙基、丙基和丁基。
X可代表氧原子或亚甲基，氧原子更好。
本发明的一类优选化合物是那些结构式(Ⅰ)的化合物，其中R1代表苯基，含有至少一个选自取代基(a1)(定义如下)的取代基取代的苯基，含有5到6个环原子的芳族杂环基，其中1到3个环原子是选自氮、氧和硫的杂原子、含有5到6个环原子(其中1到3是选自氮、氧和硫的杂原子)并含有至少一个选自取代基(a2)的取代基取代的芳族杂环基取代基(a 1/() )C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和卤原子;
取代基(a 2/() )C1-C4烷基和卤原子;
和药物上可接受的它们的盐。
下一类结构式(Ⅰ)的化合物也是优选的化合物，其中R2和R3是分别选自氢原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤原子，或R2和R3同时代表含有1到3个碳原子和1或2个氧原子的脂族链;和药物上可接受的它们的盐。
下一类结构式(Ⅰ)的化合物也是优选的，其中R4代表氢原子、C2-C6脂族羧基酰基、(C3-C6环烷基)羰基、(C3-C6环烷氧基)羰基、C7-C11芳基羰基、含有至少一个C1-C4烷基取代基取代的C7-C11芳基羰基，或C2-C5环氧基羰基;
和药物上可接受的它们的盐。
下一类结构式(Ⅰ)的化合物也是优选的，其中R5和R6分别选自C1-C4烷基;
和药物上可接受的它们的盐。
特别优选的化合物是那些结构式(Ⅰ)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6都是如上所定义的优选基团，X代表氧原子，硫原子或亚甲基;
和药物上可接受的它们的盐。
本发明的一类更好的化合物是那些结构式(Ⅰ)的化合物，其中R1代表苯基，含有至少一个选自取代基(a1)(上述所定义的)的取代基取代的苯基，或选自噻吩基、呋喃基、异恶唑基、恶唑基、噻唑基和噻二唑基的芳族杂环基，所说的杂环基是未取代的或含有至少一个C1-C4烷基取代基;
R2和R3分别选自氢原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤原子，或R2和R3同时代表含有1到3个碳原子和1或2个氧原子的脂族链;
R4代表氢原子、C2-C6脂族羧基酰基，(C3-C6环烷基)羰基、(C3-C6环烷氧基)羰基、苯甲酰基、含有至少一个C1-C4烷基取代基取代的苯甲酰基，或C2-C5烷氧基羰基;
R5和R6分别选自C1-C4烷基;
X代表氧原子、硫原子或亚甲基;
和药物上可接受的它们的盐。
本发明最好的一类化合物是那些结构式(Ⅰ)的化合物，其中R1代表苯基，含有至少一个选自取代基(a3)(定义如下)的取代基取代的苯基，或选自噻吩基、呋喃基、恶唑基、噻唑基和噻二唑基的芳族杂环基，所说的杂环基是未取代的或含有至少一个甲基取代基;
取代基(a3)甲基、甲氧基、氟原子和氯原子;
R2和R3分别选自氢原子、甲基、甲氧基、乙氧基、氟原子和氯原子，或R2和R3同时代表结构式为-O-CH2-O-的基团;
R4代表氢原子、乙酰基、丙酰基、环丙烷羰基、环丙氧基羰基、苯甲酰基、甲苯酰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基;
R5和R6分别选自甲基和乙基;
X代表氧原子或亚甲基;
和药物上可接受的它们的盐。
结构式(Ⅰ)的化合物在苯并噻吖庚因环的2位和3位上带有2个不对称碳原子;因此，可存在二种立体异构体(顺和反异构体)和四种旋光异构体〔(2S，3S)，(2R，3R)、(2S，3R)和(2R，3S)异构体〕。本发明包括了所有这些异构体，不管它们是游离的还是以混合物形式存在。在这些异构体中，顺式异构体是优选的，(2S，3S)异构体是最优选的。
本发明的具体化合物的例子在下列结构式(Ⅰ-1)到(Ⅰ-3)中给出，其中取代基是分别根据表1到3之一所定义的〔如表1是关于结构式(Ⅰ-1)的，表2是关于结构式(Ⅰ-2)的等等〕。在这些表中使用下列缩写词Ac乙酰基Boz苯甲酰基Bu丁基CBu环丁基Byr丁酰基iByr异丁酰基Et乙基Etc乙氧基羰基Fur呋喃基CHx环己基Isox异恶唑基Me甲基Mec甲氧基羰基Np萘基Oxa恶唑基
CPn环戊基Pr丙基CPr环丙基Prc丙氧基羰基iprc异丙氧基羰基Prn丙酰基Thaz1，3，4-噻二唑基Thi噻吩基Thiz噻唑基Thy甲苯酰基Va戊酰基
表1续化合物 R1aR2R3R4R5R6编号1-43HHOMecHxOCO-MeMe1-44HHOMeCHOMeMe1-45HFOMeCHOMeMe1-46HOMeHHMeMe1-47HOMeHAcMeMe1-48HOMeFHMeMe1-49HOMeFAcMeMe1-50HOMeClAcMeMe1-51HHOEtHMeMe1-52HHOEtAcMeMe1-53HFOEtAcMeMe1-54m-FHOMeHMeMe1-55m-FHOMeAcMeMe1-56m-FFOMeAcMeMe1-57o-FHOMeHMeMe1-58o-FHOMeAcMeMe1-59o-FFOMeAcMeMe1-60m-MeHOMeHMeMe1-61m-MeHOMeAcMeMe1-62m-MeOHOMeAcMeMe1-63HHOMeHEtEt1-64 3，4-(-OCH2O-) H OMe H Me Me1-65 3，4-(-OCH2O-) H OMe Ac Me Me1-66HHOMeBozMeMe1-67FHOMeBozMeMe1-68HHOMeTlyMeMe1-69FHOMeTlyMeMe
表2化合物 R1aR2R3R4R5R6编号2-1HHOMeHMeMe2-2HHOMeAcMeMe2-3HFOMeAcMeMe
表3化合物 R1aR2R3R4R5R6编号3-1HHOMeHMeMe3-2HHOMeAcMeMe3-3HHOMecPrCOMeMe3-4HHOMeMecMeMe3-5HFOMeHMeMe3-6HFOMeAcMeMe3-7HClOMeHMeMe3-8HClOMeAcMeMe3-9HHOMeHEtEt3-10HHOMeAcEtEt3-11p-MeHOMeAcMeMe3-12m-MeHOMeAcMeMe3-13p-OMeHOMeAcMeMe3-14p-ClHOMeAcMeMe3-15p-FHOMeAcMeMe3-16HHOMeEtcMeMe3-17HHOMeCHOMeMe3-18HOMeHAcMeMe3-19HHOEtAcMeMe3-20m-FHOEtAcMeMe3-21o-FHOEtAcMeMe3-22m-FHOMeAcMeMe3-23o-FHOMeAcMeMe3-24p-FHOMeHMeMe
表4化合物 R1R2R4R5R6X编号4-1 2-Thi H H Me Me -CH2-4-2 2-Thi H Ac Me Me -CH2-4-3 2-Fur H H Me Me -CH2-4-4 2-Fur H Ac Me Me -CH2-4-5 4-Thiz H H Me Me -CH2-4-6 4-Thiz H Ac Me Me -CH2-4-7 4-Oxa H H Me Me -CH2-4-8 4-Oxa H Ac Me Me -CH2-4-9 4-Isox H H Me Me -CH2-4-10 4-Isox H Ac Me Me -CH2-4-11 2-Thaz H H Me Me -CH2-4-12 2-Thaz H Ac Me Me -CH2-4-13 1-Np H H Me Me -CH2-4-14 1-Np F H Me Me -CH2-4-15 1-Np H Ac Me Me -CH2-4-161-NpHHMeMe-O-4-171-NpHAcMeMe-O-4-182-NpHAcMeMe-O-4-19 2-Thi F Ac Me Me -CH2-4-20 5-Me-2-Thi H Ac Me Me -CH2-4-21 5-Cl-2-Thi H Ac Me Me -CH2-4-22 5-Me-2-Thi H H Me Me -CH2-
在上面列出的化合物中，下列化合物是优选的，即化合物序号如下的化合物，化合物序号1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-8、1-10、1-11、1-14、1-15、1-16、1-17、1-19、1-20、1-21、1-22、1-23、1-24、1-25、1-27、1-28、1-29、1-30、1-31、1-36、1-40、1-41、1-42、1-43、1-44、1-46、1-47、1-54、1-55、1-57、1-58、3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、3-15、3-16、3-17、3-24、4-1、4-2、4-3、4-4、4-5、4-6、4-7、4-8、4-11、4-12、4-13、4-15、4-16、4-17、4-18和4-19，下列化合物更优选，即化合物序号为1-1、1-2、1-14、1-15、1-17、1-19、1-20、1-22、1-23、1-27、1-30、1-36、1-40、1-41、3-1、3-2、3-5、3-6、3-15、3-24、4-1、4-2、4-3、4-4、4-5、4-6和4-19。最好是下列化合物，1-1，5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氢基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特别是(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮异构体;
1-2，3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特别是(2S，3S)-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮异构体;
1-14，5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-3-羟基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特别是(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-3-羟基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮异构体;
1-15，3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特别是(2S，3S)-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮异构体;
1-19，5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特别是(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮异构体;
1-20，3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-(5H)-酮，特别是(2S，3S)-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-(5H)-酮异构体;
1-30，3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟-苯氧基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特别是(2S，3S)-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟苯氧基)2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮异构体;
1-36，5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟苯氧基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特别是(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟苯氧基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮异构体;
1-40，5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟苯氧基)-2，3-二氢-3-羟基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特别是(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟苯氧基)-2，3-二氢-3-羟基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮异构体;
1-41，3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟苯氧基)-2，3-二氢-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特别是(2S，3S)-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟苯氧基)-2，3-二氢-1，5-苯并噻吖庚因-4-(5H)-酮异构体;
3-1，8-苄基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特别是(2S，3S)-8-苄基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮异构物体;
3-2，3-乙酸基-8-苄基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特别是(2S，3S)-3-乙酸基-8-苄基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮异构体;
3-5，8-苄基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-3-羟基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特别是(2S，3S)-8-苄基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-3-羟基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮异构体;
3-6，3-乙酸基-8-苄基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特别是(2S，3S)-3-乙酸基-8-苄基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮异构体;
3-15，3-乙酸基-8-(4-氟苄基)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特别是(2S，3S)-3-乙酸基-8-(4-氟苄基)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮异构体;
3-24，5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟苄基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特别是(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟苄基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮异构体;
4-1，5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(2-噻吩基甲基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特别是(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(2-噻吩基甲基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮异构体;
4-2，3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-8-(2-噻吩基甲基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特别是(2S，3S)-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-8-(2-噻吩基甲基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮异构体;
4-3，5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(2-呋喃基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-3-羟基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特别是(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(2-呋喃基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-3-羟基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮异构体;
4-4，3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(2-呋喃基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮，特别是(2S，3S)-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(2-呋喃基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮异构体;
一般地说，本发明的化合物可通过下列反应而制得，即结构式(Ⅵ)的化合物
(其中R1、R2、R3和X为如上所定义的)与结构式(Ⅶ)的化合物
其中R5和R6为如上所定义的，Y代表卤原子或磺酰氧基(Sulfonyloxy)，如下面所例举的反应，得到结构式(Ⅰ1)的化合物
(其中R1，R2，R3，R5，R6和X为如上述所定义的)，然后，如果需要的话，该结构式(Ⅰ1)的化合物与酰化剂反应，制得结构式(Ⅰ)的化合物，其中R4代表所述的脂族羧基酰基、所述的环烷基羰基，所述的环烷氧基羰基，所述的碳环芳族羧基酰基，所述的取代的碳环芳族羧基酰基，所述的烷氧基羰基或所述的苄氧基羰基。
更详细地说，本发明的化合物可按照下列反应方案A和B的说明来制备反应方案A
在上面的结构式中，R1、R2、R3、R5、R6和X为上面所定义的;
R7代表羧基保护基;
R7a代表旋光的羧基保护基;
Y代表卤原子，如氯、溴、碘或氟原子，最好是氯或溴原子，或磺酰氧基(Sulfonyloxy)，如C1-C4链烷磺酰氧基(如甲基磺酰氧基)或芳基磺酰氧基(如苯磺酰氧基或对一甲苯磺酰氧基)。
在这些反应中，由R7代表的羧基保护基的种类并没有特别限制，因为它在反应过程中被除去，而不成为最终产品的部分。该羧基保护基的例子包括C1-C4烷基、如甲基、乙基、丙基和叔丁基;旋光基团，即那些可由R7a代表的基团，包括环萜烯基和其他的基团，如 基(如1- 基和异 基)、冰片基和α-甲基苄基，最好是1- 基。
在上面所示的两种反应方案中的反应基本上是相同的，所以可以一起讨论。在下面的讨论中，所讨论的都是针对这两个反应方案，除非有另外特别说明的地方。
在步骤A1和B1中，结构式(Ⅱ)的氨基苯硫醇化合物与结构式(Ⅲ)或(Ⅲa)的环氧化合物反应得到结构式(Ⅳ)或(Ⅳa)的羟基酯。该反应通常并最好在溶剂存在下进行，溶剂的种类没有限制，只要它对反应没有不利影响就可以。适合的溶剂的例子包括烃、包括脂族、环脂族和芳族烃、如己烷、庚烷、环己烷、苯、甲苯和二甲苯;卤代烃，特别是卤代脂族烃，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和三氯甲烷;醚，如二乙醚、四氢呋喃和二恶烷;酯，如乙酸乙酯;和腈，如乙腈。在这些烃中，我们优先选用的烃，如苯，甲苯和卤代烃，如1，2-二氯乙烷。
反应将在一个宽的温度范围内进行。并且所选用的准确的反应温度对反应并不是关键的。通常，我们发现对反应方案A和反应方案B来说，反应在室温到130℃(最好70到130℃)温度范围内很容易进行。反应所需时间同样变化较大，这取决于许多因素，特别是反应温度和反应物的性质。可是，在多数情况下，对反应方案A反应时间4到48小时(最好4到24小时)就够了，对反应方案B反应时间4到48小时(最好10到40小时)就够了。
结构式(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅲa)的化合物可以是已知化合物，或用已知方法(如日本专利申请公开号为268663/1986所述的方法)可容易制得。
反应完成后，结构式(Ⅳ)或(Ⅳa)的所需产物可用常规方法从反应混合物中回收，例如用简单的溶剂蒸发方法。另一方面，另一个适合的回收方法包括将脂族烃如己烷加入到反应混合物中，然后通过过滤沉淀出的晶体而收集;或者，将水加入到反应混合物中，将所得混合物用水不溶性有机溶剂抽提，接着蒸发溶剂。如果需要可用常规方法进一步纯化，如用重结晶法或各种色谱分离法，特别是柱色谱法或制备性薄层色谱法。
另外，如果R7代表旋光羧基保护基(如在反应方案B中所示的)那么这样得到的结构式(Ⅳ)或(Ⅳa)化合物可通过分级重结晶和柱色谱分离法而分离出来，并作为旋光纯单异构体。
在反应方案B的步骤B1中，立体有择地发生了环氧环的环破裂，例如，结构式(Ⅳa)化合物的(2S，3S)-异构体和(2R，3R)-异构体是分别从结构式(Ⅲa)的(2R，3S)-环氧化合物和结构式(Ⅲa)的(2S，3R)-环氧化合物得到。因此，当结构式(Ⅲa)的反-环氧化物〔(2R，3S)-异构体和(2S，3R)-异构体的混合物〕作为原料时，就可得到结构式(Ⅳa)的化合物的(2S，3S)-异构体和(2R，3R)-异构体的混合物。这些异构体可用常规方法容易地分离，例如，重结晶法(最好用甲苯、甲苯/己烷或二异丙基醚作为溶剂)，薄层色谱法(最好用乙酸乙酯/己烷或二氯甲烷作为展开溶剂)或柱色谱法。特别是所需的结构式(Ⅳa)化合物的(2S，3S)-异构体可用重结晶法而有效地分离。
在步骤A2和B2中，结构式(Ⅴ)或(Ⅴa)的化合物是通过水解结构式(Ⅳ)或(Ⅳa)化合物制备的。当R7的烷基(除叔丁基外)或旋光
基、冰片基或α-甲基苄基时，可通过用碱，例如，碱金属氢氧化物(如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)或碱金属碳酸盐(如碳酸钠或碳酸钾)水解来完成。当R7代表叔丁基时，可通过用无机酸(如氢氯酸)水解来完成。反应通常并最好在溶剂存在下进行，溶剂的种类没有限制，只要它对反应没有不利影响就可以。适合的溶剂例子包括水;醇类，如甲醇或乙醇;醚，如二恶烷;水与一种或多种这些有机溶剂的混合物。反应将在宽的温度范围内进行，并对本反应选用准确的反应温度并不是关键。通常，我们发现反应在室温到80℃(最好室温到60℃)的温度范围内很容易进行。反应所需的时间同样变化很大，这取决于许多因素，特别是反应温度和反应物的性质。可是，在多数情况下，反应时间在30分钟到24小时(最好1小时到16小时)范围内一般就够了。
反应完成后，反应产物可在水中或在含水醇中加入氢氯酸或碳酸氢钠将pH值调至2.5到4，从而使反应产物析出而得到;另一方面，如果需要，可用有机溶剂，如乙酸乙酯抽提。如果必要的话，可用常规方法进一步纯化，如重结晶或各种色谱分离法，特别是柱色谱法或制备性薄层色谱法。
在步骤A3或B3中，结构式(Ⅵ)或(Ⅵa)的化合物是通过结构式(Ⅴ)或(Ⅴa)的氨基酸内缩合而制得。例如，该反应可通过在适合温度，如100℃到200℃(最好120～160℃)下加热结构式(Ⅴ)或(Ⅴa)的氨基酸来完成。该反应最好在溶剂存在下进行，溶剂的种类没有限制，只要它对反应没有不利影响就可以。适合的溶剂的例子包括烃，如甲苯、二甲苯和1，3，5-三甲基苯。反应所需时间变化较大，这取决于许多因素，特别是反应温度。可是，在多数情况下，反应时间在6～20小时内一般就够了。
结构式(Ⅵ)或(Ⅵa)的产物通常是通过冷却反应溶液，然后过滤分离沉淀物而得到。
另一方面，该反应可在脱水剂存在下进行，所用脱水剂，如N，N′-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、二苯基磷酰基叠氮化物、氰基磷酸二乙酯或五氯化磷。当使用碳二亚胺型脱水剂时，可将形成旋性酯的反应物(如1-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺)加入反应体系中以加速反应。该反应也可在碱存在下进行，该碱可以是有机碱，如吡啶、甲基吡啶、三乙胺或N-甲基吗啉，或无机碱，特别是碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸钠或碳酸氢钠。该反应通常并最好在溶剂存在下进行，溶剂的种类没有限制，只要它对反应没有不利影响就可以。适合的溶剂的例子包括酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺;酯，如四氢呋喃和二恶烷;腈，如乙腈;醇，如甲醇和乙醇;酮，如丙酮;卤代烃，特别是卤代脂族烃，如二氯甲烷和氯仿;酯，如乙酸乙酯;和烃，可以是脂族，环脂族或芳族烃，如苯、甲苯、己烷和环己烷。在这些溶剂中，我们优先选用酰胺，(如二甲基甲酰胺)卤代烃(如二氯甲烷)，烃(如甲苯)和酯(如乙酸乙酯)。
该反应将在宽的温度范围内进行，并且对本发明选用准确的反应温度并不关键。通常我们发现反应在0到100℃(最好0到50℃)温度内能容易地进行。反应所需的时间同样变化较大，这取决于许多因素，特别是反应温度和反应物的性质，特别是脱水剂的性质。可是，在多数情况下，反应时间在3小时到24小时(最好6到16小时)通常就够了。
产物往往是作为结晶体从反应体系中分离出来，但是也可通过蒸发出溶剂，然后用常规方法(如重结晶法或各种色谱分离法，特别是柱色谱法或制备性薄层色谱法)纯化残余物而得到产物。
在步骤A4和B4中，结构式(Ⅰ1)或(Ⅰ2)的化合物可通过结构式(Ⅵ)或(Ⅵa)的化合物与结构式(Ⅶ)的2-氨基乙基化合物在碱存在下并在溶剂中反应而制得，溶剂的种类没有限制，只要它对反应没有不利影响就可以。适合的溶剂的例子包括烃，特别是芳族烃(如苯或甲苯);醚(如四氢呋喃或二恶烷);酮(如丙酮和甲基·乙基酮);酰胺(如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡啶酮)和亚砜(如二甲基亚砜)。在这些溶剂中，我们优先选用醚(如四氢呋喃)，酮(如丙酮和甲基·乙基酮)和酰胺(如二甲基甲酰胺)。
所用的碱的种类同样没有特殊限制，只要它对分子的其他部分没有不利影响就可以，该碱的例子包括金属碳酸盐，特别是碱金属碳酸盐(如碳酸钠和碳酸钾);碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠或碳酸氢钾)，碱金属氢化物(如氢化钠或氢化锂);和有机碱，如1，5-二氮双环〔4，3，0〕壬-5-烯、1，8-二氮双环〔5，4，0〕十一-7-烯。在这些碱中，我们优先选用金属碳酸盐(如碳酸钠和碳酸钾)和碱金属氢化物(如氢化钠)，该反应将在宽的温度范围内进行，对本发明选用准确的反应温度并不关键。通常，我们发现反应在0到120℃(最好0到80℃)范围内能容易地进行，尽管这取决于所用碱和溶剂的种类。反应所需时间同样变化较大，这取决于许多因素，特别是反应温度和反应物性质。可是，在多数情况下，反应时间在1小时到2天范围内一般就够了。
当使用无机碱时，有时可通过加入催化量的吡啶(如4-二甲基氨基吡啶)或冠醚(如18-冠-6醚)到反应体系中，而使反应加快。
结构式(Ⅰ1)或(Ⅰ2)的所需产物可通过常规回收方法而得到。例如，一种这样的方法包括用有机溶剂(如乙酸乙酯)抽提反应混合物;用水洗涤提取液;干燥产物，如用无水硫酸镁;蒸发掉溶剂。如果需要的话，产物可用常规方法进一步纯化，例如重结晶法和各种色谱分离法，特别是柱色谱法或制备性薄层色薄法。
上述制得的结构式(Ⅰ1)或(Ⅰ2)的化合物是其中R4代表氢原子的结构式(Ⅰ)的化合物。结构式中R4代表上面定义的酰基(除甲酰基外)的化合物可通过结构式(Ⅰ1)或(Ⅰ2)的化合物与结构式R8-Z的化合物反应而制得，其中R8代表C2-C6脂族羧酰基、(C3-C6环烷基)羰基，(C3-C6环烷氧基)羰基，含有至少一个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤原子取代基的C7-C11碳环芳族羧酰基、C2-C7烷氧基羰基和苄氧基羰基;Z代表卤原子、如氟、氯、溴或碘原子或结构式为-O-R8的基团。
该反应最好在碱存在下和一般并最好在溶剂存在下进行。
结构式中R4代表甲酰基的化合物可在羧酸酐(如乙酸酐)存在下结构式(Ⅰ1)或(Ⅰ2)的化合物与甲酸反应而制得，该反应一般并最好在溶剂存在下进行。
在上述两种情况下，所用溶剂的种类并不是关键，只要它对反应没有不利的影响就可以。适合的溶剂的例子包括烃(如己烷、苯和甲苯);卤代烃，特别是卤代脂族烃(如二氯甲烷和氯仿);醚(如二乙醚和四氢呋喃);和酯(如乙酸乙酯)。在这些溶剂中，我们优先使用卤代烃，如二氯甲烷。
碱的种类同样不是关键的，只要它对分子的其他部分不产生不利的影响就可以，碱的例子包括有机碱，如三乙胺、吡啶和N-甲基吗啉。这种有机碱也可用作为反应溶剂，在这种情况下，它们最好以较大的过量形式使用。
该反应将在宽的温度范围内进行，并且对本发明选用准确的反应温度并不是关键。一般，我们发现反应在0到80℃(最好在0到50℃)温度范围内可容易地进行、反应所需的时间同样变化较大，这取决于许多因素，特别是反应温度和反应物的性质。可是，在多数情况下，反应时间在1-24小时(最好3-20小时)内一般就够了。
所需产物可用常规方法从反应混合物中得到。例如，一种适合的回收方法包括用有机溶剂(如乙酸乙酯)抽提反应混合物;用水洗涤提取液;干燥残余物，如用无水硫酸镁;然后蒸发掉溶剂。如果需要的话，产物可用常规方法进一步纯化，如用重结晶法或各种色谱分离法，特别是柱色谱法或制备性薄层色谱法。
本发明的结构式(Ⅰ)的化合物可用酸处理转化成药物上可接受的盐，这是现有技术中众所周知的方法。例如，该盐可制备如下将结构式(Ⅰ)的化合物溶于有机溶剂(例如酯(如乙酸乙酯);醇〔如甲醇或乙醇;或卤代烃(如二氯甲烷)〕中，加入等摩尔或过量酸(如在二恶烷中的氯化氢，在甲醇中的富马酸或在甲醇中的酒石酸)蒸发掉溶剂，用有机液体(如二乙醚或二异丙醚)结晶或固化。
这种酸加成盐的例子包括带有无机酸(如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸)的盐;带有有机酸(包括有机羧酸和有机磺酸，如马来酸、富马酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸和苯磺酸)的盐。
本发明的化合物显示出极好的钙通道阻断作用和减血压活性，并在自发高血压老鼠(SHR)中具有高的持久性(如下所示)，这显示出了该化合物对预防和治疗循环器官系统的疾病是非常有效的。
本发明的苯并噻吖庚因衍生物可用于预防和治疗动物，特别是哺乳动物，包括人的循环器官体系的疾病。该化合物可用任何适合的方法服用，例如肠胃外的方法(如静脉、皮下或肌肉内注射)或用栓剂、或口服法(例如以片剂、胶囊、粉末或颗粒)。
如果需要的话，本发明的化合物可以这样服用，但最好在常用的药物上可接受的载体，赋形剂或稀释剂辅助下使用，这适用于特殊的服用方法。
例如，该组合物可以含有悬浮剂、稳定剂或分散剂，并且它在服用前可以是粉末，该粉末溶于适合的溶剂中，如无热源无菌含水溶剂。口服用组合物可以含有适量本发明化合物的片剂、胶囊、粉末、颗粒或糖浆的形式提供。注射用组合物最好以单位剂量的针剂或含多剂量的小瓶的形式提供。
本发明的化合物的剂量是变化的，这取决于疾病的严重程度和状态，以及服用的方法，次数和周期。然而，成年人适合口服的剂量是每天1-1000mg，尤其是每天1-100mg，或静脉注射每天0.1-100mg，尤其是每天0.5-30mg，这可以以单一剂量或等分剂量(如一天一次或一天二次)服用。
本发明化合物的制备将通过下列非限制性实施例进一步说明。本发明化合物的制备中所用的某些原料的制备将在后面的制备例中说明。
实施例1(±)-顺-5(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
1(a)、乙基3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯。
将5.5g的2-氨基-5-苯氧基苯硫醇(按制备例2所述方法制备)和1.86g(±)-乙基3-(4-甲氧基苯基)环氧丙酸酯在90℃下在50ml的甲苯中搅拌14小时。搅拌结束时，将反应混合物冷却，然后使用3∶1体积比的环己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液，将反应混合物通过硅胶柱用色谱法提纯，获得3.28g粘性油状的标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm1.19(3H、三重峰、J＝7Hz);
3.72(3H、单峰);
3.7～4.7(7H、多重峰);
6.5～7.6(12H、多重峰)。
1(b)、3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸。
将3.28g乙基3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(按上述步骤(a)所述的方法制备)溶于20ml乙醇中，并将溶于5ml水的615mg85%(重量纯度)的苛性钾的溶液添加到所得的溶液中。然后将该溶液在室温下搅拌2小时，然后向其中添加50ml的水和70ml的乙酸乙酯，接着再添加足以使溶液pH值等于3的硫酸氢钾水溶液。生成的沉淀物通过过滤来收集，得到1.44g的标题化合物。分离出滤液，并回收乙酸乙酯层，然后将其洗涤，在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸发浓缩。剩余物用乙醚研制，然后过滤又得到0.76g的标题化合物。该物质在后续步骤中使用时无需提纯。
1(c)、(±)-顺-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
将2.2g的3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(用上述(b)所述方法制备)溶于11ml的二甲基甲酰胺中，并添加1.38ml的二苯基磷酰基叠氮。同时冰冷却。然后搅拌混合物30分钟，搅拌结束时，向该混合物中添加1.38ml的N-甲基吗啉，然后将其在同一温度下搅拌30分钟，之后在室温下再搅拌2小时。然后向混合物中添加氯化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取两次。混合萃取液，用氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并在减压下蒸发浓缩。剩余物用乙醚研制，过滤并用乙醚洗涤，得到1.13g标题化合物。
核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm3.79(3H、单峰);
3.80(1H、双重峰、J＝7Hz);
4.41(1H、三重峰、J＝7Hz);
5.01(1H、双重峰、J＝7Hz);
6.6～7.7(12H、多重峰);
10.29(1H、宽单峰)。
1(d)、(±)-顺-5-(2-二甲基氨基乙基)-2.3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
将787mg的(±)-顺-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4-(5H)-酮(按上述步骤(c)所述的方法制备)溶于30ml的丙酮中，并将432mg的二甲基氨基乙基氯化物的氢氯化物、415mg的碳酸钾和少量的4-二甲基氨基吡啶以及18-冠醚-6添加到所得到的溶液中。然后在回流下加热混合物24小时。加热结束时，将反应混合物倒入氯化钠的水溶液中，并用乙酸乙酯萃取两次。收集萃取液，并用氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下用蒸发浓缩。组合物通过硅胶柱，并使用20∶1体积比的二氯甲烷和甲醇混合物作为洗脱液进行色谱法提纯，得到773mg的树胶状标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm2.1-3.1(2H、多重峰);
2.30(6H、单峰);
3.3～4.0(1H、多重峰);
3.80(3H、单峰);
4.0-4.8(2H、多重峰);
4.91(1H、双重峰、J＝7Hz);
6.8-7.7(12H、多重峰)。
实施例2(±)-顺-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
将773mg的(±)-顺-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用实施例1所述的方法制备)溶于5ml的吡啶中，并在室温下将1ml的乙酸酐添加到所得到的溶液中，然后使混合物静置14小时，静置结束后，向反应混合物中添加2ml的乙醇。在使混合物静置30分钟后，加入30ml乙酸乙酯。然后用碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液依次洗涤混合物，然后用无水硫酸镁干燥，并在减压下用蒸发浓缩得到一浓缩液。该浓缩液用20∶1(体积)二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱液，通过硅胶柱用色谱法提纯，得到固体状标题化合物。
在搅拌的同时将一部分该标题化合物溶于50ml乙醚中，并向其中添加1ml的4N氯化氢在二恶烷中的溶液。通过过滤分离生成的沉淀物，用乙醚洗涤然后干燥得到887mg的标题化合物的氢氯化物。
标题化合物核磁共振谱(CDCl3)δ ppm1.88(3H、单峰);
2.27(6H、单峰);
2.1-3.1(2H、多重峰);
3.2-4.0(1H、多重峰);
3.75(3H、单峰);
4.0-4.7(1H、多重峰);
4.96(1H、双重峰、J＝7Hz);
5.20(1H、双重峰、J＝7Hz);
6.6-7.7(12H、多重峰)。
标题化合物的氢氯化物熔点119-124℃核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm1.84(3H、单峰);
2.84(6H、单峰);
2.5-3.8(2H、多重峰);
3.79(3H、单峰);
3.8-4.8(2H、多重峰);
4.9-5.4(2H、多重峰);
6.6-7.9(12H、多重峰)。
红外吸收光谱(Nujol-商标)υmaXcm-11745、1675实施例3(±)-顺-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-3-羟基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
3(a)、乙基3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基丙酸酯。
按照类似于实施例1(a)所述的方法，将4.8g的2-氨基-5-苯氧基苯硫醇(用制备例2所述的方法制备)和2.5g的(±)-乙基3-(3-氟-4-甲氧基苯基)环氧丙酸酯在50ml的甲苯中反应，反应产物用硅胶柱色谱法提纯，得到1.85g粘性液状的标题产物。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm1.20(3H、三重峰);
3.80(3H、单峰);
3.5-5.0(7H、多重峰);
6.4-7.7(11H、多重峰)。
3(b)、3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基丙酸。
按照类似于实施例1(b)所述的方法，使用由334mg85%的苛性钾制备的水溶液将1.85g乙基3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基丙酸酯(用上述步骤(a)所述方法制备)在乙醇中水解。当水和乙酸乙酯添加到反应混合物中后，通过添加硫酸氢钾的水溶液将反应混合物的pH值调节到3。然后用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下通过蒸发进行浓缩。剩余物用乙醚研制、过滤并干燥得到922mg的标题化合物。
3(c)、(±)-顺-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-3-羟基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮用与实施例1(c)所述方法相似的方法，用0.59ml的二苯基磷酰基叠氮和0.59ml的N-甲基吗啉使922mg的3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基丙酸(用上述步骤(b)所述的方法制备)进行环化反应，然后用实施例1(c)所述的方法将产物萃取并提纯，得到432mg的粉状标题化合物，熔点为246～247℃。
核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm3.84(3H、单峰);
4.35(1H、三重峰、J＝7Hz);
4.75(1H、双重峰、J＝7Hz);
5.06(1H、双重峰、J＝7Hz);
6.7-7.6(11H、多重峰);
10.32(1H、宽单峰)。
3(d)、(±)-顺-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基-2，3-二氢-3-羟基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
用相似于实施例1(d)所述的方法，使用溶于30ml丙酮的210mg氢氯化二甲基氨基乙基氢氯化物、202mg碳酸钾和少量的4-二甲基氨基吡啶和18-冠醚-6使400mg(±)-顺-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-3-羟基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用上述步骤(c)所述方法制备)烷基化。然后用实施例1(d)所述方法萃取和提纯产物，得到树胶状标题产物230mg。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm2.28(6H、单峰);
2.1-3.0(2H、多重峰);
2.98(1H、宽单峰);
3.2-4.0(1H、多重峰);
3.83(3H、单峰);
4.2-4.9(1H、多重峰);
4.30(1H、双重峰、J＝7Hz);
4.82(1H、双重峰、J＝7Hz);
6.6-7.7(11H、多重峰)。
实施例4(±)-顺-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮用实施例2所述的方法在2ml吡啶中使用1ml乙酸酐乙酰化455mg(±)-顺-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-3-羟基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用实施例3所述方法制备)。产物还是用实施例2所述的方法离析并提纯，得到480mg的树胶状标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm1.91(3H、单峰);
2.28(6H、单峰);
2.1～3.2(2H、多重峰);
3.3～4.1(1H、多重峰);
3.87(3H、单峰);
4.2～4.8(1H、多重峰);
4.98(1H、双重峰、J＝7Hz);
5.22(1H、双重峰、J＝7Hz);
6.7～7.7(11H、多重峰)。
将上面制得的全部(±)-顺-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧苯基)-2，3-二氢-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮溶于20ml乙醚中，然后将0.26ml氯化氢溶于二恶烷中的4N溶液添加到所得溶液中，同时搅拌。滤出并干燥生成的沉淀物得到504mg的标题化合物的氢氯化物，熔点为116-122℃。
红外吸收光谱(Nujol)υmaxcm-11745、1675。
实施例5(±)-顺-5-(2-二甲氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮5(a)，乙基3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-2-羟基-3-(3，4-亚甲基二氧基苯基)丙酸酯按类似于实施例1(a)所述方法的方法进行制备，只是其中使用9.2g的2-氨基-5-苯氧基苯硫醇(用制备例2所述的方法制备)和10.0克的(±)-乙基3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-环氧丙酸酯，得到15.2g浆状的标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm1.20(3H、三重峰、J＝7.5Hz);
3.82(3H、宽单峰);
4.14(2H、四重峰、J＝7.5Hz);
4.42(1H、双重峰、J＝3.5Hz);
4.50(1H、双重峰、J＝3.5Hz);
5.90(2H、单峰);
6.5-7.4(11H、多重峰)。
5(b)、3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-2-羟基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)丙酸按照与实施例1(b)相类似的方法，用苛性钾水解15.2g乙基3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-2-羟基-3-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-丙酸酯(用上述步骤(a)所述的方法制备)，得到7.84g粉状标题化合物，熔点为158-159℃，该产物用于后续步骤中无需进一步提纯。
5(c)、(±)-顺-2，3-二氢-3-羟基-2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照类似于实施例1(c)所述方法的方法进行制备，只是其中使用7.34g3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-2-羟基-3-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-丙酸(用上述步骤(b)所述方法制备)，获得4.5g晶状标题化合物，熔点为227.5-229.5℃。
核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm4.36(1H、三重峰、J＝6.5Hz);
4.76(1H、双重峰、J＝6.5Hz);
5.06(1H、双重峰、J＝6.5Hz);
6.01(2H、单峰);
6.78-7.59(11H、多重峰);
10.27(1H、单峰)。
5(d)、(±)-顺-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照类似于实施例1(d)所述方法的方法进行制备，只是其中使用了0.50g(±)-顺-2，3-二氢-3-羟基-2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用上述步骤(c)所述方法制备)，获得0.58克非晶形粉末状标题产物。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm2.27(6H、单峰);
2.10-3.05(3H、多重峰);
3.38-3.90(1H、多重峰);
4.31(1H、双重峰、J＝7.5Hz);
4.25-4.90(1H、多重峰);
4.84(1H、双重峰、J＝7.5Hz);
5.95(2H、单峰);
6.66-7.65(1H、多重峰)。
实施例6(±)-顺-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-(5H)-酮按照相似于实施例2所述方法的方法进行制备，只是其中使用0.58g(±)-顺-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用实施例5所述方法制备)获得0.58g非晶形粉末状标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm1.91(3H、单峰);
2.29(6H、单峰);
2.10-3.10(2H、多重峰);
3.30-3.90(1H、多重峰);
4.20-4.80(1H、多重峰);
4.96(1H、双重峰、J＝7Hz);
5.21(1H、双重峰、J＝7Hz);
5.98(2H、单峰);
6.66-7.65(11H、多重峰)。
用相似于实施例2所述方法的方法，将该化合物用溶于二恶烷的4N氯化氢溶液处理，得到晶状标题化合物的氢氯化物，熔点为144-146℃。
红外吸收光谱(Nujol)υmaxcm-11745、1670。
实施例7(±)-顺-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮7(a)、乙基3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-羟基丙酸酯。
按照相似于实施例1(a)所述方法的方法进行制备，只是其中用6.7g2-氨基-5-苯氧基苯硫醇(用制备例2中的方法制备)和7.83g(±)-乙基3-(4-甲氧苯基)环氧丙酸酯，得到13.4g树胶状标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm1.20(3H、三重峰、J＝7Hz);
3.79(3H、单峰);
3.7-4.6(7H、多重峰);
6.55-7.4(11H、多重峰)。
7(b)、3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-羟基丙酸。
按照类似于实施例1(b)所述方法的方法进行制备，只是其中使用13.4g乙基3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-羟基丙酸酯(用上述步骤(a)所述方法制备)，获得一种粉状标题产物10.6g，熔点168-170℃。
该化合物用于后续步骤时无需进一步提纯。
7(c)、(±)-顺-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-3-羟基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照相似于实施例1(c)所述方法的方法进行制备，只是其中使用10.11g的3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-羟基丙酸(用上述步骤(b)所述方法制备)，得到6.00g晶状标题化合物，熔点为262-264℃。
核磁共振谱(六氘化二甲基亚矾)δppm3.86(3H、单峰);
4.40(1H、多重峰);
4.83(1H、多重峰);
5.09(1H、双重峰、J＝7Hz);
7.0-7.6(11H、多重峰);
10.35(1H、单峰)。
7(d)、(±)-顺-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
按照相似于实施例1(d)所述方法的方法进行制备，只是使用0.5g(±)-顺-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-3-羟基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(按上述步骤(c)所述方法制备)，得到0.63g树胶状标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm2.26(6H、单峰);
2.1-2.75(2H、多重峰);
3.08(1H、单峰);
3.3-3.8(1H、多重峰);
3.83(3H、单峰);
4.28(1H、双重峰、J＝7Hz);
4.2-4.8(1H、多重峰);
4.78(1H、双重峰、J＝7Hz);
6.75-7.6(11H、多重峰)。
实施例8(±)-顺-3-乙酸基-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
按照相似于实施例2所述方法的方法进行制备，只是其中使用0.61g(±)-顺-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用实施例7所述方法制备)获得0.63g树胶状标题产物。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm1.90(3H、单峰);
2.31(6H、单峰);
2.2-3.0(2H、多重峰);
3.3-3.9(1H、多重峰);
3.84(3H、单峰);
4.1-4.6(1H、多重峰);
4.88(1H、双重峰，J＝7Hz);
5.14(1H、双重峰、J＝7Hz);
8.8-7.55(11H，多重峰)。
用与实施例2所述的相同方法，用溶于二恶烷的4N氯化氢溶液处理该化合物得到非晶形粉末状标题化合物的氢氯化物，其熔点为142-145℃。
红外吸收光谱(Nujol)υmaxcm-11745，1670。
实施例9(±)-顺-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯基硫代-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
9(a)，甲基3-(2-氨基-5-苯基硫代苯基)硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯。
按照类似于实施例1(a)所述方法的方法制备，只是其中使用4.54g2-氨基-5-苯基硫代苯硫醇(用制备例4所述方法制备)和4.06g(±)-甲基3-(4-甲氧基苯基)环氧丙酸酯，得到5.59g无色粉末状标题化合物，熔点为103-105℃。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm3.61(3H，单峰);
3.65(3H、单峰);
3.5-3.85(3H、宽峰);
4.41(1H、双重峰、J＝3Hz);
4.51(1H、双重峰、J＝3Hz);
6.5-7.4(12H、多重峰)。
9(b)，3-(2-氨基-5-苯基硫代苯基)硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸。
用相似于实施例1(b)所述方法的方法进行制备，只是其中使用5.50g甲基3-(2-氨基-5-苯基硫代苯基)硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(用上述步骤(a)所述方法制备)，得到粉状标题化合物4.43克，其熔点为147-149℃。
核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm3.65(3H，单峰);
4.25-4.50(2H，多重峰);
6.5-7.4(16H、多重峰)。
9(c)、(±)-顺-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯基硫代-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
用相似于实施例1(c)所述方法的方法进行制备，只是其中使用4.40g3-(2-氨基-5-苯基硫代苯基)硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(用上述步骤(b)中所述方法制备)得到0.68g晶状标题化合物，其熔点为195-198℃。
核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜和CDCl3的混合物)δ ppm
3.72(3H、单峰);
3.79(1H、单峰);
4.38(1H、双重峰，J＝6.5Hz);
5.03(1H、双重峰，J＝6.5Hz);
6.75-7.55(12H、多重峰)。
9(d)，(±)-顺-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯基硫代-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
按照相似于实施例1(d)所述方法的方法进行制备，只是其中使用0.30g(±)-顺-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯基硫代-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用上述步骤(c)所述方法制备)，得到0.25g树胶标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm2.30(6H、单峰);
2.4-2.9(2H、多重峰);
2.84(1H、宽单峰);
3.78(3H、单峰);
3.4-3.9(1H、多重峰);
4.30(1H、双重峰、J＝7Hz);
4.15-4.7(1H、多重峰);
4.88(1H、双重峰，J＝7Hz);
6.8-7.6(12H、多重峰)。
实施例10
(±)-顺-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯基硫代-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
用类似于实施例2所述的方法进行制备，只是其中使用0.25g(±)-顺-2，3-二氢-5-(2-二甲基氨基乙基)-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯基硫代-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用实施例9所述方法制备)，得到0.16g树胶状标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm1.88(3H、单峰);
2.25(6H、单峰);
2.2-3.0(2H、多重峰);
3.4-3.9(1H、多重峰);
3.77(3H、单峰);
4.1-4.8(1H、多重峰);
4.95(1H、双重峰、J＝7Hz);
5.14(1H、双重峰，J＝7Hz);
6.85-7.6(12H，多重峰)。
用与实施例2所述的相同方法，用溶于二恶烷的4N氯化氢溶液处理该化合物，得到一种非晶形固体状标题化合物的氢氯化物。
红外吸收光谱(Nujol)υmaxcm-11740，1670。
实施例11(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
11(a)、l-
基(2S，3S)-3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯。
将溶于60ml甲苯的5.4gl-
基反-2，3-环氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(用制备例5所述的方法制备)和4.2g2-氨基-5-苯氧基苯硫醇的溶液在90℃下搅拌16小时。搅拌结束后，将60ml的己烷添加到反应混合物中，并冷却得到的混合物。用过滤法收集沉淀的晶体，并用1∶1(体积)的乙酸乙酯和己烷的混合物洗涤，得到2.94克晶状标题化合物，其熔点为142-143℃。
旋光度〔α〕25D＝+12.8°(C＝1 CHCl3)核磁共振谱(CDCl3)δ ppm0.6-2.15(18H、多重峰);
3.81(3H、单峰);
3.6-4.2(3H、宽单峰);
4.42(1H、双重峰，J＝5Hz);
4.53(1H、双重峰、J＝5Hz);
4.75(1H、多重峰);
6.65-7.4(12H、多重峰)。
11(b)(2S、3S)-3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸。
将4.2g的l-
基(2S，3S)-3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(用上述步骤(a)所述方法制备了悬浮于42ml的甲醇中，并将0.89g苛性钾溶于5ml水中的溶液添加到所得到的悬浮液中。然后将获得的混合物在回流下搅拌1小时。搅拌结束后，在减压下用蒸发除去甲醇，然后向剩余物中添加60ml的水和60ml乙醚。搅拌得到的混合物，然后除去乙醚层。向含水层添加乙酸乙酯，然后，加入14.5ml1N的盐酸水溶液中和混合物，然后分离出乙酸乙酯层并用无水硫酸镁干燥。在减压下用蒸发除去溶剂，用乙醚和二异丙醚结晶剩余的树胶物。用过滤法收集得到的晶体，得到2.05g标题化合物，熔点为151～152℃。
旋光度〔α〕25D＝+319°(C＝1，乙醇)核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm3.66(3H、单峰);
4.27(1H、双峰、J＝5.5Hz);
4.42(1H、双重峰、J＝5.5Hz);
6.5-7.4(12H、多重峰)。
11(c)、(2S，3S)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
在用冰冷却的同时，将1.5mlN-甲基吗啉添加到1.74g(2S，3S)-3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸(用上述步骤(b)所述方法制备)和1.5g二苯基磷酰基叠氮溶于19ml二甲基甲酰胺中的溶液中，并在室温下搅拌混合物16小时。搅拌结束时将乙酸乙酯和水添加到反应混合物中，并将得到的混合物充分地摇振至混均。然后分离出乙酸乙酯层并用无水硫酸镁干燥，溶剂在减压下用蒸发除去。结晶剩余物用乙醚和二异丙醚过滤收集，得到0.90g标题化合物，熔点为181-183℃。
旋光度〔α〕25D＝+98.0°(C＝1、二甲基甲酰胺)核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm3.79(3H、单峰);
3.80(1H、双重峰、J＝7Hz);
4.41(1H、三重峰、J＝7Hz);
5.01(1H、双重峰、J＝7Hz);
6.6-7.1(12H、多重峰);
10.29(1H、宽单峰);
10.46g标题化合物还可以通过在500ml二甲基中悬浮11.9g(2S，3S)-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(用步骤(b)所述方法制备)，并在140℃的油浴中加热混合物，同时搅拌，然后冷却混合物并通过过滤收集得到的沉淀物来制备。
11(d)、(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
溶于30ml丙酮的0.5g(2S，3S)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用上述步骤(c)所述方法制备)、0.38g2-二甲基氨乙基氯氯氢氯化物、0.52克碳酸钾和0.05g18-冠醚-6的混合物在回流加热的同时搅拌18小时。搅拌结束后，在减压下通过蒸发除去丙酮，并将剩余物溶于乙酸乙酯和水中。分离出乙酸乙酯层，用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下用蒸发来除去。剩余物用1∶20(体积)甲醇和二氯甲烷的混合物作为洗脱液用柱色谱法提纯，得到0.53g浆状标题化合物。核磁共振谱(CDCl3)δ ppm2.1-3.1(3H、多重峰);
2.30(6H、单峰);
3.3-4.0(1H、多重峰);
3.80(3H、单峰);
4.0-4.8(2H、多重峰);
4.91(1H、双重峰、J＝7Hz);
6.8-7.7(12H、多重峰);
实施例12(2S，3S)-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
0.6g(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用实施例11所述的方法制备)溶于8ml的吡啶和5ml的乙酸酐中，使得到的混合物在室温下静置16小时。静置结束后，反应混合物在减压下通过蒸发浓缩，剩余物中的吡啶通过与甲苯共沸蒸发而蒸除。剩余物用1∶20(体积)甲醇和二氯甲烷的混合物作为洗脱液通过硅胶柱色谱法提纯，得到树胶状标题化合物。将该化合物溶于5ml乙酸乙酯中，然后向得到的溶液中添加溶于二恶烷的1ml4N氯化氢的溶液，并将该溶液在减压下通过蒸发进行浓缩。搅拌得到的混合物的同时，向剩余物中添加少量的水，分离细晶状粉末。用过滤法收集这些粉末，并用水洗涤，然后用二异丙醚洗涤，得到0.55g标题化合物的氢氯化物，熔点121-123℃(软化)。
旋光度〔α〕25D＝+84.4°(C＝1，二甲基甲酰胺)核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δ ppm1.83(3H、单峰);
2.79(6H、单峰);
3.0-3.6(2H、多重峰);
3.76(3H、单峰);
4.0-4.6(2H、多重峰);
5.03(1H、双重峰、J＝7Hz);
5.17(1H、双重峰、J＝7Hz);
6.8-7.8(12H、多重峰)。
标题化合物的富马酸酯和L-酒石酸酯也可以这样制备将溶于甲醇的一摩尔当量的标题化合物和一摩尔当量的或富马酸或酒石酸的混合物在减压下浓缩，然后用乙酸乙酯和少量乙醚的混合物研制产物。
富马酸酯熔点接近95℃时软化。
旋光度〔α〕25D＝+68.0°(C＝1、二甲基甲酰胺)核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δ ppm1.82(3H、单峰);
2.34(6H、单峰);
2.2-2.9(2H、多重峰);
3.76(3H、单峰);
3.5-4.6(2H、多重峰);
5.09(2H、单峰);
6.60(2H、单峰);
6.8-7.8(12H、多重峰)。
L-酒石酸酯熔点146-148℃。
旋光度〔α〕25D＝+66.6°(C＝1、二甲基甲酰胺)核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δ ppm1.82(3H、单峰);
2.38(6H、单峰);
2.3-3.1(2H、多重峰);
3.83(3H、单峰);
3.4-4.4(2H、多重峰);
4.15(2H、单峰);
5.06(2H、AB-四重峰、△δ＝0.13ppm、J＝7Hz);
6.8-7.8(12H、多重峰)。
实施例13(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
13(a)、l-
基(2S，3S)-3-(2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯基)硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸酯。
按照相似于实施例11(a)所述的方法，将21g l-
基反式-2，3-环氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(用制备例5所述方法制备)和14.1g2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯硫醇(用制备例8所述的方法制备)在100ml甲苯中反应，得到13.8g晶状产物的标题化合物，熔点为127-129℃。
旋光度〔α〕25D＝+7.0°(C＝1、CHCl3)核磁共振谱(CDCl3)δ ppm0.6-2.2(18H、多重峰);
3.72(3H、单峰);
4.10(3H、宽单峰);
4.40(1H、双重峰、J＝5Hz);
4.52(1H、双重峰、J＝5Hz);
4.72(1H、多重峰);
6.5-7.3(11H、多重峰)。
13(b)、(2S，3S)-3-〔2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯基〕硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸。
按照相似于实施例11(b)所述的方法，水解13.3g l-
基(2S，3S)-3-〔2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯基〕硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(用上述步骤(b)所述方法制备)得到5.8g晶状标题化合物，熔点为167℃。
旋光度〔α〕25D＝+346°(C＝1、二甲基甲酰胺)核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δ ppm3.70(3H、单峰);
4.30(1H、双重峰、J＝5.5Hz);
4.42(1H、双重峰、J＝5.5Hz);
6.45-7.3(11H，多重峰)。
13(c)、(2S，3S)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
用与实施例11(c)相类似的方法，使5.45g(2S，3S)-3-〔2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯基〕硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(用上述步骤(b)所述方法制备)进行环化反应，得到3.69g晶状标题化合物，熔点为198-200℃。
旋光度〔α〕25D＝87.6°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm3.75(3H、单峰);
4.34(1H、三重峰、J＝7Hz);
4.61(1H、双重峰、J＝7Hz);
5.05(1H、双重峰、J＝7Hz);
6.8-7.45(11H、多重峰);
10.26(1H、宽单峰)。
13(d)、(2S、3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
按照类似于实施例11(d)所述的方法，用二甲基氨基乙基氯化物的氢氯化物与3.4g(2S，3S)-2，3-二氢-8-(4-氟代苯氧基)-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用上述步骤(c)所述方法制备)进行反应得到3.63g浆状标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm2.26(6H、单峰);
2.2-3.0(3H、多重峰);
3.78(3H、单峰);
3.4-3.9(1H、多重峰);
4.2-4.55(2H、多重峰);
4.88(1H、双重峰、J＝7Hz);
6.8-7.55(11H、多重峰)。
实施例14(2S，3S)-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照类似于实施例12所述的方法，将3.63g(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用实施例13所述方法制备)乙酰化得到3.8g焦糖状物质的标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm1.89(3H，单峰);
2.29(6H，单峰);
2.1-3.0(2H，多重峰);
3.5-3.9(1H，多重峰);
3.80(3H，单峰);
4.1-4.6(1H，多重峰);
4.97(1H，双重峰，J＝7Hz);
5.20(1H，双重峰，J＝7Hz);
6.75-7.6(11H，多重峰)。
将3.8g该标题化合物溶于乙酸乙酯中，并向该溶液中添加8ml溶于二恶烷的4N氯化氢溶液。然后在减压下通过蒸发浓缩混合物。然后在二异丙醚中研制浓缩液得到3.8g非晶形粉末状标题化合物的氢氯化物。
旋光度〔α〕25D＝+81.2°(C＝1，二甲基甲酰胺)核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm1.84(3H，单峰);
2.81(6H，单峰);
3.05-3.2(1H，多重峰);
3.4-3.55(1H，多重峰);
3.77(3H，单峰);
4.0-4.1(1H，多重峰);
4.4-4.5(1H，多重峰);
5.05(1H，双重峰，J＝8Hz);
5.17(1H，双重峰，J＝8Hz);
6.9-7.7(11H，多重峰)。
按照类似于实施例12所述的方法，只是其中使用了乙醚和二异丙醚的混合物进行研制，制备出了标题化合物的富马酸酯。
熔点接近105℃时软化。
旋光度〔α〕25D＝+60.3°(C＝1、二甲基甲酰胺)核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜+CDCl3)δ ppm1.85(3H、单峰);
2.37(6H、单峰);
2.2-3.0(2H、多重峰);
3.77(3H、单峰);
3.3-4.5(2H、多重峰);
5.08(2H、单峰);
6.60(2H、单峰);
6.8-7.75(11H、多重峰)。
实施例15(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-3-羟基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
15(a)、l-
基(2S，3S)-3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基丙酸酯按照类似于实施例11(a)所述的方法，将28.3g l-
基反式-2，3-环氧基-3-(3-氟-4-甲氧苯基)丙酸酯(用制备例6所述方法制备)和17.2g2-氨基-5-苯氧基苯硫醇(用制备例2所述的方法制备)在200ml甲苯中反应。反应后将反应混合物在减压下通过蒸发进行浓缩。将作为剩余物得到的粘性液体通过硅胶柱进行色谱分离，使用二氯甲烷作为洗脱液，得到5.8g含标题化合物的固体。此外，回收到13.6g l-
基反式-2，3-环氧基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸酯初始物质。用二异丙醚重结晶经初步纯化的产物(5.8g)得到4g标题化合物，熔点为138-140℃。
旋光度〔α〕25D＝+3.9°(C＝1、CHCl3)核磁共振谱(CDCl3)δ ppm0.6-2.2(18H、多重峰);
3.80(3H、单峰);
4.20(3H、宽单峰);
4.39(1H、双重峰、J＝5Hz);
4.51(1H、双重峰、J＝5Hz);
4.5-5.1(1H、多重峰);
6.5-7.4(11H、多重峰)。
15(b)、(2S，3S)-3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基丙酸按照类似于实施例11(b)所述的方法，水解4g l-
基(2S，3S)-3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-3-(3-氟-4-甲氧苯基)-2-羟基丙酸酯(用上述步骤(a)所述方法制备)得到1.58g黄色非晶固体。该化合物用于后续步骤反应时无需进一步提纯。
15(c)、(2S，3S)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-3-羟基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照类似于实施例11(c)所述的方法，使1.58g(2S，3S)-3-(2-氨基-5-苯氧基苯基)硫代-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基丙酸(用上述步骤(b)所述方法制备)进行环化反应得到0.98g晶状标题化合物，熔点为209-210℃。
旋光度〔α〕25D＝+84.8°(C＝1、二甲基甲酰胺)核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜十四氘化甲醇)δppm3.85(3H、单峰);
4.44(1H、双重峰、J＝7Hz);
5.09(1H、双重峰、J＝7Hz);
6.8-7.7(11H、多重峰)。
15(d)、(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-3-羟基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
按照类似于实施例11(d)所述的方法，用2-二甲基氨基乙基氯化物的氢氯化物与400mg的(2S，3S)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-3-羟基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用上述步骤(c)所述方法制备)进行烷基化反应得到500mg浆状标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm2.28(6H、单峰);
2.1-3.0(2H、多重峰);
2.99(1H、宽单峰);
3.2-4.0(1H、多重峰);
3.83(3H、单峰);
4.2-4.9(1H、多重峰);
4.30(1H、双重峰、J＝7Hz);
4.82(1H、双重峰、J＝7Hz);
6.6-7.7(11H、多重峰)。
实施例16(2S，3S)-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照类似于实施例12所述的方法，将500mg(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-3-羟基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用实施例15所述方法制备)乙酰化，所得产物用柱色谱法提纯，然后从乙酸乙酯结晶得到424.8mg无色晶状标题化合物，熔点为167-168℃。
旋光度〔α〕25D＝+75.3°(C＝1，二甲基甲酰胺)核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm1.92(3H、单峰);
2.30(6H、单峰);
2.1-3.0(2H、多重峰);
3.4-3.9(1H、多重峰);
3.87(3H、单峰);
4.2-4.8(1H、多重峰);
4.94(1H、双重峰、J＝7Hz);
5.10(1H、双重峰、J＝7Hz);
6.7-7.7(11H、多重峰)。
将0.22ml溶于二恶烷中的4N氯化氢溶液添加到溶于甲醇的389.9mg标题化合物的溶液中，并将得到的溶液在减压下通过蒸发进行浓缩。得到的浓缩用乙醚研制得到354.1mg非晶形粉末状标题化合物的氢氯化物，熔点为117-125℃。
旋光度〔α〕25D＝+81.1°(C＝1、二甲基甲酰胺)核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm1.85(3H、单峰);
2.80(6H、单峰);
3.0-3.8(2H、多重峰);
3.9-4.7(2H、多重峰);
5.02(1H、双重峰、J＝7Hz);
5.29(1H、双重峰、J＝7Hz);
6.8-7.9(11H、多重峰)。
按照类似于实施例12所述的方法，通过从乙酸乙酯和乙醚的混合物中进行结晶，并用过滤法收集所得的盐，最后获得熔点为156-158.5℃的标题化合物的富马酸酯。
旋光度〔α〕25D＝64.1°(C＝1，二甲基甲酰胺)核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜+CDCl3)δ ppm1.95(3H、单峰);
2.32(6H、单峰);
2.2-3.0(2H、多重峰);
3.85(3H、单峰);
3.5-4.7(2H、多重峰);
5.10(2H、单峰);
6.62(2H、单峰);
7.0-7.8(11H、多重峰)。
实施例17(2S，3S)-8-苄基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮17(a)、l-
基(2S，3S)-3-(2-氨基-5-苄基苯基)硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯将32.5g l-
基反式-2，3-环氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(用制备例5所述方法制备)和21.1g2-氨基-5-苄基苯硫醇加入320ml甲苯中并在90℃下搅拌16小时。搅拌结束后，冷却反应混合物，用过滤法收集沉淀的晶体，并用甲苯和乙烷依次洗涤，得到15.9g标题化合物。
滤液在减压下通过蒸发进行浓缩，剩余物用7∶12∶1(体积)的己烷、1，2-二氯乙烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂使其通过硅胶柱进行色谱分离，含有标题化合物的馏份在减压下通过蒸发进行浓缩。用乙醚过滤收集得到的晶体，从而进一步得到2.9g标题化合物，熔点为157-159℃。
旋光度〔α〕25D＝+179°(C＝1、CHCl3)。
核磁共振谱(CDCl3+少量的D2O)δ ppm0.6-2.1(18H、多重峰);
3.69(2H、单峰);
3.76(3H、单峰);
4.34(1H、双重峰、J＝5Hz);
4.48(1H、双重峰、J＝5Hz);
4.80(1H、多重峰);
6.55-7.3(12H、多重峰)。
17(b)、(2S，3S)-3-(2-氨基-5-苄基苯基)硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸将17.15g l-
基(2S，3S)-3-(2-氨基-5-苄基苯基)硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(用上述步骤(a)所述方法制备)悬浮于65ml乙醇中，并将6.2g苛性钾溶于20ml水中的溶液添加到悬浮液中。然后将混合物在60℃下搅拌2小时。搅拌结束后，通过在减压下蒸发除去乙醇，将乙醚和水添加到剩余物中。搅拌得到的混合物，并将醚层除去。在水层添加乙酸乙酯，然后添加足量的3N盐酸将其pH值调节到3。然后分离出乙酸乙酯层并用无水硫酸镁干燥，溶剂在减压下通过蒸发除去。浆状的剩余物使其静置并将形成的晶体通过用乙醚进行过滤来收集，得到7.64g标题化合物，熔点为155-158℃。
旋光度〔α〕25D＝+304°(C＝1、二甲基甲酰胺)核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm3.60(2H、单峰)3.72(3H、单峰);
4.31(AB四重峰、△δ＝0.10ppm、J＝5Hz);
6.55-7.3(12H、多重峰)。
17(c)、(2S，3S)-8-苄基-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮在搅拌的同时，将6.71g(2S，3S)-3-(2-氨基-5-苄基苯基)硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(用上述步骤(b)所述的方法制备)溶于400ml二甲苯中的溶液在回流下加热8小时。搅拌结束后，混合物冷却到室温并将沉淀出的结晶用过滤法收集，用二甲苯和己烷洗涤得到5.8g标题化合物，熔点为200-202℃(同时分解)。
旋光度〔α〕25D＝+110°(C＝1，二甲基甲酰胺)核磁共振谱(CDCl3)δ ppm2.50(1H、宽单峰);
3.76(3H、单峰);
3.97(2H、单峰);
4.46(1H、双重峰、J＝6.5Hz);
5.05(1H、双重峰、J＝6.5Hz);
6.77-7.57(12H、多重峰);
8.3(1H、宽单峰)。
17(d)、(2S，3S)-8-苄基-2，3-二氢-5-(2-二甲基氨基乙基)-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮将5.3g(2S，3S)-8-苄基-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用上述步骤(c)所述方法制备)、2，34g2-二甲基氨基乙基氯化物的氢氯化物、5，6g碳酸钾和0.17g4-二甲基氨基吡啶的混合物溶解在250ml丙酮中的溶液在回流下搅拌20小时。搅拌结束后，丙酮在减压下通过蒸发除去，剩余物溶于乙酸乙酯和水中。分离出乙酸乙酯层并用水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下通过蒸发除去，剩余物用1∶20(体积)的甲醇和二氯甲烷的混合物作为洗脱液通过硅胶柱色谱法提纯，得到5.93g树胶状标题化合物。
旋光度〔α〕25D＝+110°(C＝1、二甲基甲酰胺)核磁共振谱(CDCl3)δ ppm2.24(6H、单峰);
2.3-3.1(3H、多重峰);
3.4-4.0(1H、多重峰);
3.76(3H、单峰);
3.95(2H、单峰);
4.2-4.7(2H、多重峰);
4.86(1H、d、J＝6.5Hz);
6.8-7.6(12H、多重峰)。
实施例18(2S、3S)-3-乙酸基-8-苄基-2，3-二氢-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮将5.92g(2S、3S)-8-苄基-2，3-二氢-5-(2-二甲基氨基乙基)-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用实施例17所述的方法制备)溶于12ml吡啶和6ml无水乙酸酐中，然后使溶液在室温下静置16小时。静置结束后，10ml乙醇添加到反应混合物中，然后使反应混合物静置20分钟。溶剂在减压下用蒸发的方法除去，剩余物中吡啶和乙酸通过与甲苯共沸蒸馏蒸发掉。所得的剩余物用1∶20(体积)甲醇和二氯甲烷的混合物作为洗脱液经过硅胶柱色谱法提纯，得到6.02g树胶状标题化合物。
旋光度〔α〕25D＝+84°(C＝1，二甲基甲酰胺)核磁共振谱(CDCl3)δ ppm1.87(3H、单峰);
2.26(6H、单峰);
2.2-3.0(2H、多重峰);
3.4-4.7(2H、多重峰);
3.80(3H、单峰);
3.98(2H、单峰);
4.97(1H、双重峰、J＝6.5Hz);
5.18(1H、双重峰、J＝6.5Hz);
6.8-7.6(12H、多重峰)。
将4.05g标题化合物溶于20ml乙酸乙酯中，并向其中添加6ml溶于乙酸乙酯的4N的氯化氢溶液。然后将混合物在减压下通过蒸发进行浓缩，所得的剩余物用乙醚研制，并经过滤和干燥收集，得到4.35g标题化合物的氢氯化物，熔点为115-120℃(软化)。
旋光度〔α〕25D＝+81°(C＝1，二甲基甲酰胺)核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm1.82(3H、单峰);
2.77(3H、宽单峰);
2.82(3H、宽单峰);
3.05-3.2(1H、多重峰);
3.3-3.5(1H、多重峰);
3.77(3H、单峰);
4.01(2H、单峰);
4.0-4.15(1H、多重峰);
4.3-4.5(1H、多重峰);
4.98(1H、双重峰、J＝7Hz);
5.14(1H、双重峰、J＝7Hz);
6.85-7.65(12H、多重峰)。
标题化合物的L-酒石酸酯可以这样制备将分别为一摩尔当量的溶于甲醇的标题化合物和L-酒石酸的混合物浓缩，然后从乙酸乙酯结晶剩余的树胶状物。
熔点熔接近95℃时软化。
旋光度〔α〕25D＝+63.2°(C＝1、二甲基甲酰胺)核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm1.80(3H、单峰);
2.37(6H、单峰);
2.3-3.2(2H、多重峰);
3.5-4.6(2H、多重峰);
3.76(3H、单峰);
3.99(2H、单峰);
4.20(2H、单峰);
4.96(1H、双重峰、J＝6.5Hz);
5.08(1H、双重峰、J＝6.5Hz);
6.40(4H、宽单峰);
6.90(2H、双重峰、J＝9Hz);
7.3-7.7(10H、多重峰)。
实施例19(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(2-噻吩基甲基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮19(a)、l-
基(2S，3S)-3-〔2-氨基-5-(2-噻吩基甲基)苯基〕硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯按照类似于实施例17(a)所述的方法，使14.5g l-
基反式-2，3-环氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(用制备例5所述方法制备)和9.65g2-氨基-5-(2-噻吩基甲基苯硫醇在150ml甲苯中反应，得到1.84g晶状标题化合物，熔点为147-148℃。
旋光度〔α〕25D＝+1.9°(C＝1、CHCl3)核磁共振谱(CDCl3)δ ppm0.6-2.2(18H、多重峰);
3.75(3H、单峰);
3.86(2H、单峰);
3.90(3H、宽单峰);
4.36(1H、双重峰、J＝5Hz);
4.52(1H、双重峰、J＝5Hz);
4.75(1H、多重峰);
6.55-7.3(10H、多重峰)。
19(b)、(2S、3S)-3-〔2-氨基-5-(2-噻吩基甲基)苯基〕硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸按照类似于实施例17(b)所述的方法，水解1.82g l-
基(2S、3S)-3-〔2-氨基-5-(2-噻吩基甲基)苯基〕硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(用上述步骤(a)所述方法制备)得到0.59g晶状标题化合物，熔点为149-153.5℃。
旋光度〔α〕25D＝+281°(C＝1，二甲基甲酰胺)核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm3.72(3H、单峰);
3.79(2H、单峰);
4.30(2H、宽单峰);
6.55-7.3(10H、多重峰)。
19(c)、(2S、3S)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(2-噻吩基甲基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照类似于实施例17(c)所述的方法，使537mg(2S、3S)-3-〔2-氨基-5-(2-噻吩基甲基)苯基〕硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸(用上述步骤(b)所述方法制备)进行环化反应，得到411mg晶状标题化合物，熔点为204-208℃(同时分解)。
旋光度〔α〕25D＝+103°(C＝1，二甲基甲酰胺)
核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm3.76(3H、单峰);
4.16(2H、单峰);
4.30(1H、三重峰、J＝7Hz);
4.61(1H、双重峰、J＝7Hz);
5.05(1H、双重峰、J＝7Hz);
6.85-7.6(10H、多重峰);
10.29(1H、宽单峰)。
19(d)、(2S、3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(2-噻吩基甲基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照类似于实施例17(d)所述的方法，用161mg2-二甲基氨基乙基氯化物的氢氯化物与370mg(2S、3S)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(2-噻吩基甲基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用上述步骤(c)所述方法制备)进行烷基化反应，得到441mg泡沫固体状标题化合物。
旋光度〔α〕25D＝+113°(C＝1，CHCl3)核磁共振谱(CDCl3)δ ppm2.27(6H;单峰);
2.15-3.0(3H、多重峰);
3.79(3H、单峰);
3.4-3.9(1H、多重峰);
4.14(2H、单峰);
4.1-4.7(2H、多重峰);
4.85(1H;双重峰、J＝7Hz);
6.75-7.6(10H、多重峰)。
实施例20(2S、3S)-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-8-(2-噻吩基甲基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照类似于实施例18所述的方法，使436mg(2S、3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(2-噻吩基甲基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用实施例19所述方法制备)乙醚化，得到468mg焦糖状物质的标题化合物。
旋光度〔α〕25D＝+67°(C＝1，CHCl3)核磁共振谱(CDCl3)δ ppm1.86(3H、单峰);
2.25(6H、单峰);
2.1-3.1(2H、多重峰);
3.79(3H、单峰);
3.4-4.0(1H、多重峰);
4.1-4.7(1H、多重峰);
4.16(2H、单峰);
4.97(1H、双重峰、J＝7Hz);
5.16(1H、双重峰、J＝7Hz);
6.8-7.6(10H、多重峰)。
使用溶于乙酸乙酯的氯化氢的溶液，并用与实施例18所述的相同处理方式处理468mg(2S，3S)-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-8-(2-噻吩基甲基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用上述方法制备)，得到492mg非晶形粉末状标题化合物的氢氯化物。
旋光度〔α〕25D＝+76°(C＝1、二甲基甲酰胺)核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm1.80(3H、单峰);
2.78(6H、单峰);
3.0-3.9(2H、多重峰);
3.76(3H、单峰);
4.22(2H、单峰);
4.0-4.5(2H、多重峰);
4.97(1H、双重峰、J＝7Hz);
5.14(1H、双重峰、J＝7Hz);
6.85-7.8(10H、多重峰)。
实施例21(±)-顺-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮21(a)、乙基3-〔2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯基〕硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸重复实施例1(a)所述的方法，只是其中使用了8.22g2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯硫醇和6.6g(±)-乙基3-(4-甲氧基苯基)环氧丙酸酯，得到8.7g浆状标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm1.19(3H、三重峰、J＝7Hz);
3.73(3H、单峰);
3.9-4.6(7H、多重峰);
6.55-7.4(11H、多重峰)。
21(b)、3-〔2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯基〕硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸重复实施例1(b)所述的方法，只是其中使用了8.7g乙基3-〔2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯基〕硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(用上述步骤(a)所述方法制备)，得到5.12g标题化合物，熔点为190-193℃。
核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm3.70(3H、单峰);
4.36(2H、AB-四重峰、△δ＝0.9ppm、J＝6Hz);
6.45-7.25(11H、多重峰)。
21(c)、(±)-顺-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮重复实施例1(c)所述的方法，只是其中使用了4.82g3-〔2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯基〕硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(用上述步骤(b)所述方法制备)，得到3.05g晶体状标题化合物，熔点为246-248℃。
核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm3.75(3H、单峰);
4.34(1H、三重峰、J＝7Hz);
4.62(1H、双重峰、J＝7Hz);
5.05(1H、双重峰、J＝7Hz);
6.8-7.45(11H、多重峰);
10.26(1H、单峰)。
21(d)、(±)-顺-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮重复实施例1(d)所述的方法，只是其中使用了500mg(±)-顺-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用上述步骤(c)所述方法制备)，得到584mg非晶固体的标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm2.26(6H、单峰);
2.1-3.0(3H、多重峰);
3.4-3.95(1H、多重峰);
3.78(3H、单峰);
4.2-4.7(2H、多重峰);
4.88(1H、双重峰、J＝7Hz);
6.8-7.5(11H、多重峰)。
实施例22(±)-顺-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮重复实施例2所述的方法，只是其中使用了584mg(±)-顺-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用实施例21所述方法制备)，得到590mg非晶固体的标题化合物的氢氯化物。
核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm1.84(3H、单峰);
2.80(6H、单峰);
3.08-3.27(1H、多重峰);
3.30-3.5(1H、多重峰);
3.77(3H、单峰);
4.03-4.10(1H、多重峰);
4.38-4.49(1H、多重峰);
5.05(1H、双重峰、J＝7Hz);
5.17(1H、双重峰、J＝7Hz);
6.9-7.7(11H、多重峰);
10.59(1H、单峰)。
实施例23(±)-顺-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氢-3-羟基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮23(a)、乙基3-〔2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯基〕硫代-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基丙酸酯重复实施例1(a)所述的方法，只是其中使用了1.6g2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯硫醇和1.68g(±)-乙基3-(3-氟-4-甲氧基苯基)环氧丙酸酯，得到1.0g浆状的标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm1.15(3H、三重峰、J＝7Hz);
3.81(3H、单峰);
3.6-4.6(7H、多重峰);
6.5-7.4(10H、多重峰)。
23(b)、3-〔2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯基〕硫代-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基苯基丙酸重复实施例1(b)所述的方法，只是其中使用了1g乙基3-〔2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯基〕硫代-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基丙酸酯(用上述步骤(a)所述方法制备)，得到920mg标题化合物。
23(c)、(±)-顺-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氢-3-羟基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮重复实施例1(c)所述的方法，只是其中使用了920mg3-〔2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯基〕硫代-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基丙酸(用上述步骤(b)所述方法制备)，得到200mg固体标题化合物。
核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm3.83(3H、单峰);
4.33(1H、三重峰、J＝7Hz);
4.77(1H、双重峰、J＝7Hz);
5.03(1H、双重峰、J＝7Hz);
6.8-7.4(10H、多重峰)。
23(d)、(±)-顺-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氢-3-羟基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮重复实施例1(d)所述的方法，只是其中使用了180mg(±)-顺-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氢-3-羟基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用上述步骤(c)所述方法制备)，得到80mg蜡状标题化合物，该化合物用于后续反应时无需进一步提纯。
实施例24(±)-顺-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氢-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮重复实施例2所述的方法，只是其中使用了80mg(±)-顺-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氢-3-羟基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用实施例23所述方法制备)，得到32mg非晶形标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm1.98(3H、单峰);
2.29(6H、单峰);
2.0-2.8(2H、多重峰);
3.3-4.0(1H、多重峰);
3.89(3H、单峰);
4.1-4.7(1H、多重峰);
4.93(1H、双重峰、J＝7Hz);
5.18(1H、双重峰、J＝7Hz);
6.7-7.6(10H、多重峰)。
用类似于实施例2所述的方法，将上述标题化合物转化成其氢氯化物。
实施例25(±)-顺-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(3-甲基苯氧基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮25(a)、甲基3-〔2-氨基-5-(3-甲基苯氧基)苯基〕硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯。
重复实施例1(a)所述的方法，只是其中使用了5.16g的2-氨基-5-(3-甲基苯氧基)苯硫醇和4.64g(±)-甲基3-(4-甲氧基苯基)环氧丙酸酯，得到1.79g晶状标题化合物，熔点为112-115℃。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm2.27(3H、单峰);
3.61(3H、单峰);
3.72(3H、单峰);
3.80-4.50(5H、多重峰);
6.47-7.47(11H、多重峰)。
25(b)、3-〔2-氨基-5-(3-甲基苯氧基)苯基〕硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸重复实施例1(b)的方法，只是其中使用了1.90g甲基3-〔2-氨基-5-(3-甲基苯氧基)苯基〕硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(用上述步骤(a)所述方法制备)，得到1.79g晶体标题化合物，熔点为163-165℃。
25(c)、(±)-顺-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(3-甲基苯氧基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮重复实施例1(c)所述的方法，只是其中使用了1.70g的3-〔2-氨基-5-(3-甲基苯氧基)苯基〕硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(用上述步骤(b)所述方法制备)，得到1.10g晶体状标题化合物，熔点为201-202℃。
核磁共振谱(CDCl3十六氘化二甲基亚砜)δ ppm2.31(3H、单峰);
3.24(1H、单峰);
3.76(3H、单峰);
4.40(1H、双重峰、J＝6Hz);
5.02(1H、双重峰、J＝6Hz);
6.67-7.70(11H、多重峰);
10.16(1H、单峰)。
25(d)、(±)-顺-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(3-甲基苯氧基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
重复实施例1(d)所述的方法，只是其中使用了0.5g(±)-顺-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(3-甲基苯氧基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用上述步骤(c)所述方法制备)，得到0.52g浆状标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm2.29(6H、单峰);
2.36(3H、单峰);
2.05-3.20(3H、多重峰);
3.35-4.05(1H、多重峰);
3.78(3H、单峰);
4.05-4.75(1H、多重峰);
4.32(1H、双重峰、J＝7Hz);
4.87(1H、双重峰、J＝7Hz);
6.50-7.90(11H、多重峰)。
实般例26(±)-顺-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-8-(3-甲基苯氧基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮重复实施例2所述的方法，只是其中用了0.52g(±)-顺-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(3-甲基苯氧基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用实施例25所述方法制备)，得到0.23g树胶状标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm1.90(3H、单峰);
2.28(6H、单峰);
2.36(3H、单峰);
2.01-3.20(2H、多重峰);
3.30-4.00(1H、多重峰);
3.78(3H、单峰);
4.10-4.75(1H、多重峰);
4.96(1H、双重峰、J＝7Hz);
5.22(1H、双重峰、J＝7Hz);
6.60-7.65(11H、多重峰)。
按照类似于实施例2所述的方法，通过用溶于二恶烷的4N氯化氢溶液处理，将上述化合物转化成其氢氯化物，熔点为195-198℃。
实施例27(±)-顺-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-8-(4-甲氧基苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
27(a)、甲基3-〔2-氨基-5-(4-甲氧基苯氧基)苯基〕硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯。
重复实施例1(a)所述的方法，只是其中使用了7.67g的2-氨基-5-(4-甲氧基苯氧基)苯硫醇和2.68g(±)-甲基3-(4-甲氧基苯基)环氧丙酸酯，得到1.76g膏状标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm3.40-4.90(5H、多重峰);
3.62(3H、单峰);
3.77(6H、单峰);
6.40-7.50(11H、多重峰)。
27(b)、3-〔2-氨基-5-(4-甲氧基苯氧基)苯基〕硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸重复实施例1(b)所述的方法，只是其中使用了1.76g的甲基3-〔2-氨基-5-(4-甲氧基苯氧基)苯基〕硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(用上述步骤(a)所述方法制备)，得到442mg标题化合物。
27(c)、(±)-顺-2，3-二氢-3-羟基-8-(4-甲氧基苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮重复实施例1(c)所述的方法，只是其中使用了0.42g3〔2-氨基-5-(4-甲氧基苯氧基)苯基〕硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(用上述步骤(b)所述方法制备)，得到0.32g无色针状标题化合物，熔点为213-214℃。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm3.00(1H、宽峰);
3.77(6H、单峰);
4.50(1H、多重峰);
5.07(1H、双重峰、J＝7Hz);
6.75-7.65(11H、多重峰);
8.53(1H、单峰)。
27(d)、(±)-顺-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-8-(4-甲氧基苯氧基)-2-(4甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮重复实施例1(d)所述的方法，只是其中使用了0.3g(±)-顺-2，3-二氢-3-羟基-8-(4-甲氧基苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(用上述步骤(c)所述方法制备)，得到0.16g非晶固体的标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm2.10-3.15(2H、多重峰);
2.28(6H、单峰);
2.83(1H、单峰);
3.80(6H、单峰);
3.35-4.00(1H、多重峰);
4.15-4.75(1H、多重峰);
4.30(1H、双重峰、J＝7Hz);
4.85(1H、双重峰、J＝7Hz);
6.00-7.70(11H、多重峰)。
实施例28(±)-顺-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-8-(4-甲氧基苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
重复实施例2中描述的方法，只是其中使用160mg的(±)-顺-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-8-(4-甲氧基苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-1，5苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(按照实施例27的方法制得)，得到109mg的标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm1.88(3H，单峰);
2.10-3.00(2H，多重峰)、2.26(6H，单峰);
3.40-3.95(1H，多重峰)、3.80(6H，单峰)、4.15-4.75(1H，多重峰)4.95(1H，双重峰，J＝7Hz)、5.20(1H，双重峰，J＝7Hz);
6.80-7.65(11H，多重峰);
按照实施例2中描述的方法，将该化合物转化成它的氢氯化物，熔点180-182℃。
实施例29(±)-顺-8-(4-氯代苯氧基)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮。
29(a)甲基3-〔2-氨基-5-(4-氯代苯氧基)苯基〕硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯重复实施例1(a)中描述的方法，只是其中使用8.00g，2-氨基-5-(4-氯代苯氧基)苯硫醇和6.02g的(±)-甲基-3-(4-甲氧基苯基)缩水甘油酸酯，得到6.30g膏状的标题化合物。
29(b)3-〔2-氨基-5-(4-氯代苯氧基)苯基〕硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸重复实施例1(b)中描述的方法，只是其中使用6.30g甲基3-〔2-氨基-5(4-氯代苯氧基)苯基〕硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯〔由上述步骤(a)制得〕，得到3.48g标题化合物的结晶体，熔点179-181℃。
核磁共振谱(CDCl3十六氘化二甲基亚砜)δppm3.70(3H，单峰);
4.30(1H，双重峰，J＝7Hz);
4.46(1H，双重峰，J＝7Hz);
6.45-7.50(11H，多重峰)。
29(c)(±)-顺-8-(4-氯代苯氧基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮重复实施例1(c)中描述的方法，只是其中使用3.00g，3-〔2-氨基-5-(4-氯代苯氧基)苯基〕硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸〔由上述步骤(b)制得〕，得到1.80g标题化合物的结晶体，熔点243-245℃。
核磁共振谱(CDCl3)δppm
3.20(1H，单峰);
3.77(3H，单峰);
4.38(1H，双重峰，J＝7Hz);
5.06(1H，双重峰，J＝7Hz);
6.70-7.60(11H，多重峰);
10.34(1H，单峰)。
29(d)(±)-顺-8-(4-氯代苯氧基)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮重复实施例1(d)中描述的方法，只是其中使用0.5g(±)-顺-8-(4-氯代苯氧基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(由上述步骤(c)制得)，得到317mg标题化合物的非晶形固体。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm2.15-3.00(2H，多重峰);
2.25(6H，单峰);
2.80(1H，单峰);
3.76(3H，单峰);
3.40-4.75(2H，多重峰);
4.30(1H，双重峰，J＝7Hz);
4.90(1H，双重峰，J＝7Hz);
6.80-7.65(11H，多重峰)。
实施例30(±)-顺-3-乙酸基-8-(4-氯代苯氧基)-2，3-二氢-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮重复实施例2中描述的方法，只是其中使用317mg(±)-顺-8-(4-氯代苯氧基)-2，3-二氢-5-(2-二甲基氨基乙基)-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(由实施例29制得);得到289mg非晶形固体的标题化合物的氢氯化物。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm1.87(3H，单峰);
2.89(6H，单峰);
3.10-3.90(2H，多重峰);
4.00-4.70(2H，多重峰);
4.98(1H，双重峰，J＝7Hz);
5.18(1H，双重峰，J＝7Hz);
6.70-7.80(11H，多重峰)。
实施例31(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氢-3-羟基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮31(a)l-
基(2S，3S)-3-〔2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯基〕硫代-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基丙酸酯。
重复实施例11(a)中描述的方法，只是其中由18.6g l-
基-反-2，3-环氧-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸酯(由制备例6中制得)与25.3g2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯硫醇(由制备例8中制得)在200ml甲苯中进行反应得到4.52g标题化合物的结晶体，熔点150-151℃。
旋光度〔α〕25D-17.8°(C＝1，CHCl3)。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm0.6-2.2(18H，多重峰);
3.80(3H，单峰);
4.20(3H，宽的单峰);
4.0-5.0(3H，多重峰);
6.5-7.3(10H，多重峰)。
31(b)(2S，3S)-3-〔2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯基〕-硫代-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基丙酸按照实施例11(b)中描述的方法，使4.5g l-
基(2S，3S)-3-〔2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯基〕硫代-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基丙酸酯〔由上述步骤(a)中制得〕进行水解;得到1.28g标题化合物的结晶体，熔点177-180℃。
旋光度〔α〕25D+146.5°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm3.77(3H，单峰);
4.33(1H，双重峰，J＝5.5Hz);
4.50(1H，双重峰，J＝5.5Hz);
6.45(4H，宽的单峰);
6.5-7.4(10H，多重峰)。
31(c)(2S，3S)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氢-3-羟基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照实施例11(c)中描述的方法，使1.1g(2S，3S)-3-〔2-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯基〕硫代-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基丙酸〔由上述步骤(b)中制得〕发生分子内环化得到900mg的标题化合物结晶体，熔点222-224℃。
旋光度〔α〕25D+57.8°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm3.81(3H，单峰，);
4.33(1H，三重峰，J＝7Hz);
4.80(1H，双重峰，J＝7Hz);
5.05(1H，双重峰，J＝7Hz);
6.8-7.6(10H，多重峰);
10.30(1H，宽的单峰)。
31(d)(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氢-3-羟基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照实施例11(d)中描述的方法，使865mg(2S，3S)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氢-3-羟基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮〔由上述步骤(c)中制得〕与2-二甲基氨基乙基氯化物的氢氯化物在50ml的甲乙酮中进行烷基化反应得到约900mg的标题化合物浆液。该化合物无需进一步提纯就可以被用于下一步反应。
实施例32(2S，3S)-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氢-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照实施例12中描述的方法，使900mg的(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氢-3-羟基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(由实施例31中制得)乙酰化得到573mg的蜡状标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3)δppm;
1.98(3H，单峰);
2.29(6H，单峰);
2.1-3.0(2H，多重峰);
3.3-4.0(1H，多重峰);
3.87(3H，单峰);
4.1-4.8(1H，多重峰);
4.94(1H，双重峰，J＝7Hz);
5.18(1H，双重峰，J＝7Hz);
6.8-7.7(10H，多重峰)。
按照实施例14的第二部分中描述的方法，将上述化合物转化成它的氢氯化物(562mg)，熔点128-132℃。
旋光度〔α〕25D+60.8°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm;
1.87(3H，单峰);
2.82(6H，单峰);
3.0-3.8(2H，多重峰);
3.87(3H，单峰);
3.9-4.8(2H，多重峰);
5.06(1H，双重峰，J＝7Hz);
5.21(1H，双重峰，J＝7Hz);
6.9-7.9(10H，多重峰)。
实施例33(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮33(a)l-
基(2S，3S)-3-〔2-氨基-5-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)苯基〕硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯按照实施例11(a)中描述的方法，使20.6g l-
基-反-2，3-环氧-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(由制备例5制得)与16.2g2-氨基-5-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)苯硫醇(由制备例16制得)在120ml甲苯中反应得到3.62g标题化合物的结晶体，熔点145℃旋光度〔α〕25D-4.7°(C＝1，氯仿)。
核磁共振谱(CDCl3)δppm0.6-2.2(18H，多重峰);
3.72(3H，单峰);
4.10(3H，宽的单峰);
4.38(1H，双重峰，J＝4.5Hz);
4.52(1H，双重峰，J＝4.5Hz);
5.90(2H，单峰);
6.1-7.3(10H，多重峰)。
33(b)(2S，3S)-3-〔2-氨基-5-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)苯基〕硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸按照实施例11(b)中描述的方法，使3.52g l- 基(2S，3S)-3-〔2-氨基-5-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)苯基〕硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯〔由上述步骤(a)制得〕进行水解，得到1.25g标题化合物的结晶体，熔点112-113℃。
旋光度〔α〕25D+275.5°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm;
3.67(3H，单峰);
4.24(1H，双重峰，J＝6Hz);
4.40(1H，双重峰，J＝6Hz);
5.96(2H，单峰);
6.1-7.2(10H，多重峰)。
33(c)(2S，3S)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照实施例11(c)中描述的方法，使1.15g(2S、3S)-3-〔2-氨基-5-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)苯基〕硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸〔由上述步骤(b)制得〕进行分子内环化，得到0.74g标题化合物的结晶体，熔点188℃。
旋光度〔α〕25D+90.7°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm3.4(1H，宽的单峰);
3.74(3H，单峰);
4.33(1H，双重峰，J＝7.5Hz);
5.04(1H，双重峰，J＝7.5Hz);
6.04(2H，单峰);
6.4-7.45(10H，多重峰)。
33(d)(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照实施例11(d)中描述的方法，使0.68g(2S，3S)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮〔由上述步骤(c)制得〕与2-二甲基氨基乙基氯化物的氢氯化物进行烷基化反应，得到0.72g标题化合物的树胶。
核磁共振谱(CDCl3)δppm2.28(6H，单峰);
2.4-3.0(2H，多重峰);
3.0(1H，单峰);
3.4-3.9(1H，多重峰);
3.80(3H，单峰);
4.2-4.6(1H，多重峰);
4.35(1H，双重峰，J＝7Hz);
4.88(1H，双重峰，J＝7Hz);
6.00(2H，单峰);
6.5-7.55(10H，多重峰)。
实施例34(2S，3S)-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-8-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照实施例12中描述的方法，使0.72g(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(由实施例33制得)进行乙酰化，得到0.80g非晶形固体的标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3)δppm;
1.86(3H，单峰);
2.24(6H，单峰);
2.3-3.0(2H，多重峰);
3.75(3H，单峰);
3.35-4.0(1H，多重峰);
4.0-4.6(1H，多重峰);
4.97(1H，双重峰，J＝7Hz);
5.16(1H，双重峰，J＝7Hz);
5.95(2H，单峰);
6.4-7.55(10H，多重峰)。
按照实施例12的第二部分中描述的方法，使0.80g上述化合物转化成它的富马酸酯，然后将该富马酸酯用少量的乙酸乙酯和环乙烷的混合物研成粉末，得到非晶形粉末，收率为0.87g。
旋光度〔α〕25D+57.3°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm;
1.85(3H，单峰);
2.46(6H，单峰);
2.3-3.4(2H，多重峰);
3.78(3H，单峰);
3.5-4.7(2H，多重峰);
5.05(1H，双重峰，J＝8Hz);
5.15(1H，双重峰，J＝8Hz);
6.10(2H，单峰);
6.63(2H，单峰);
6.6-7.8(10H，多重峰)。
实施例35(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照实施例11(d)中描述的方法，将1.0g(2S，3S)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(按实施例1(c)方法制得〕与525mg二乙基氨基乙基氯化物的氢氯化物进行烷基化反应，得到1.12g标题化合物的浆液。
核磁共振谱(CDCl3)δppm1.00(6H，三重峰，J＝7Hz);
2.58(4H，四重峰，J＝7Hz);
2.3-3.2(3H，多重峰);
3.80(3H，单峰);
3.5-4.0(1H，多重峰);
4.15-4.65(2H，多重峰);
4.91(1H，双重峰，J＝8Hz);
6.8-7.6(12H，多重峰)。
实施例36(2S，3S)-3-乙酸基-5-(2-二乙基氨基乙基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照实施例12中描述的方法，将1.12g(2S，3S)-5-(2-二乙基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(按实施例35的方法制得)乙酰化，得到1.15g非晶形固体的标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3)δppm0.98(6H，三重峰，J＝7Hz)1.86(3H，单峰);
2.56(4H，四重峰，J＝7Hz);
2.3-3.2(2H，多重峰);
3.77(3H，单峰);
3.45-4.0(1H，多重峰);
4.05-4.6(1H，多重峰);
4.99(1H，双重峰，J＝7.5Hz);
5.23(1H，双重峰，J＝7.5Hz);
6.8-7.6(12H，多重峰)。
将上述化合物在乙酸乙酯中用4N盐酸溶液处理，得到标题化合物的氢氯化物结晶体，熔点149-152℃。
旋光度〔α〕25D+90.8(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm1.22和1.24(6H，三重峰，J＝7.5Hz);
1.85(3H，单峰);
3.18-3.3(5H，多重峰);
3.3-3.5(1H，多重峰);
3.77(3H，单峰);
4.0-4.2(1H，多重峰);
4.3-4.45(1H，多重峰);
5.07(1H，双重峰，J＝7.5Hz);
5.19(1H，双重峰，J＝7.5Hz);
6.85-7.75(12H，多重峰)。
实施例37(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟代苄基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4-(5H)-酮37(a)l-
基(2S，3S)-3-〔2-氨基-5-(4-氟代苄基)苯基〕硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸酯按照实施例17(a)中描述的方法，将42.9g l-
基-反-2，3-环氧-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(按制备5的方法制得)与31.2g2-氨基-5-(4-氟代苄基)苯硫醇在350ml的甲苯中进行反应，得到21.26g标题化合物的结晶体，熔点149-150℃。
旋光度〔α〕25D+178.0°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振谱(CDCl3)δppm0.65-1.7(17H，多重峰);
1.95-2.01(1H，多重峰);
3.64(2H，单峰);
3.76(3H，单峰);
4.11(1H，双重峰，J＝7.5Hz)4.26(2H，宽的单峰);
4.37(1H，双重峰，J＝5Hz);
4.51(1H，多个双峰的双重峰，J＝5&7.5Hz);
4.73(1H，多个三峰的三重峰，J＝4.5&11Hz);
6.60-7.26(11H，多重峰)。
37(b)(2S，3S)-3-〔2-氨基-5-(4-氟代苄基)苯基〕硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸按照实施例17(b)中描述的方法，将20.65g l-
基(2S，3S)-3-〔2-氨基-5-(4-氟代苄基)苯基〕硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯〔由上述步骤(a)制备〕水解，得到8.67g标题化合物的结晶体，熔点165.5-167℃。
旋光度〔α〕25D+318.6°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm3.57(2H，单峰);
3.70(3H，单峰);
4.25(1H，双重峰，J＝5.5Hz);
4.32(1H，双重峰，J＝5.5Hz);
6.56-7.14(11H，多重峰)。
37(c)(2S，3S)-8-(4-氟代苄基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照实施例17(c)中描述的方法，使8.37g(2S，3S)-3-〔2-氨基-5-(4-氟代苄基)苯基〕硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸〔由上述步骤(b)制得〕进行分子内环化反应，得到7.92g标题化合物的结晶体，熔点216-218℃。
旋光度〔α〕25D+93.7°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm3.75(3H，单峰);
3.93(2H，单峰);
4.27(1H，三重峰、)J＝7Hz);
4.64(1H，双重峰，J＝7Hz);
5.02(1H，双重峰，J＝7Hz);
6.86-7.45(11H，多重峰);
10.23(3H，单峰)。
37(d)、(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟代苄基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照实施例17(d)中描述的方法，使7.62g(2S，3S)-8-(4-氟代苄基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮〔由上述步骤(c)制得〕与3.22g2-二甲基氨基乙基氯化物的氢氯化物进行烷基化反应，得到8.44g标题化合物的泡沫固体。
旋光度〔α〕25D+108.8°(c＝1，氯仿)。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm2.24(6H，单峰);
2.2-3.0(3H，多重峰);
3.4-4.0(1H，多重峰);
3.77(3H，单峰);
3.93(2H，单峰);
4.2-4.7(2H，多重峰);
4.86(1H，双重峰，J＝7.5Hz);
6.9-7.5(11H，多重峰)。
实施例38
(2S，3S)-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟代苄基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照实施例18中描述的方法，将8.44g(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟代苄基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(由实施例37制得)乙酰化，得到8.52g标题化合物的结晶体，熔点154-155.5℃。
旋光度〔α〕25D+82.1°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm1.89(3H，单峰);
2.27(6H，单峰);
2.39-2.49(1H，多重峰);
2.64-2.73(1H，多重峰);
3.63-3.73(1H，多重峰);
3.82(3H，单峰);
3.96(2H，单峰);
4.33-4.44(1H，多重峰);
4.99(1H，双重峰，J＝7.5Hz);
5.15(1H，双重峰，J＝7.5Hz);
6.67-7.48(11H，多重峰)。
按照实施例18中描述的方法，将499mg的上述化合物在乙酸乙酯中用氯化氢处理，得到466mg它的氢氯化物的结晶体，熔点190-193℃。
旋光度〔α〕25D+80.9°(C＝1，二甲基甲酰胺)，核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm1.82(3H，单峰);
2.82(6H，单峰);
3.08-3.18(1H，多重峰);
3.32-3.42(1H，多重峰);
3.77(3H，单峰);
4.01(2H，单峰);
4.01-4.09(1H，多重峰);
4.31-4.37(1H，多重峰);
4.97(1H，双重峰，J＝8Hz);
5.14(1H，双重峰，J＝8Hz);
6.89-7.62(11H，多重峰)。
按照实施例18中描述的方法，将上述化合物转化成它的L-酒石酸酯，熔点95-97℃(软化点)。
旋光度〔α〕25D+63.0°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm1.81(3H，单峰);
2.30(6H，单峰);
2.4-2.55(1H，多重峰);
2.68-2.80(1H，多重峰);
3.7-3.83(1H，多重峰);
3.77(3H，单峰);
3.99(2H，单峰);
4.20(2H，单峰);
4.20-4.30(1H，多重峰);
4.96(1H，双重峰，J＝8Hz);
5.11(1H，双重峰，J＝8Hz);
6.89-7.62(11H，多重峰)。
实施例39(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-〔(5-甲基-2-噻吩基)甲基〕-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮39(a)l-
基(2S，3S)-3-｛2-氨基-5-〔(5-甲基-2-噻吩基)甲基〕苯基｝硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯按照实施例17(a)中描述的方法，将52.35g l-
基-反-2，3-环氧-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯(由制备例5制得)与38.44g2-氨基-5-(5-甲基-2-噻吩基)甲基苯硫醇在450ml甲苯中进行反应，得到12.75g的标题化合物的结晶体，熔点148-150℃。
旋光度〔α〕25D+150.1°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm0.65-2.1(18H，多重峰);
2.31(3H，单峰);
3.76(5H，单峰);
4.04(1H，双重峰，J＝7.5Hz);
4.23(2H，宽的单峰);
4.36(1H，双重峰，J＝4.5Hz);
4.51(1H，多个双峰的双重峰，J＝4.5&7.5Hz);
4.73(1H，多个三峰的双重峰，J＝4.5&11Hz);
6.39-7.26(9H，多重峰);
39(b)(2S，3S)-3-｛2-氨基-5-〔(5-甲基-2-噻吩基)-甲基〕苯基｝硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸按照实施例17(b)中描述的方法，将12.69g l-
基(2S，3S)-3-｛2-氨基-5-〔(5-甲基-2-噻吩基)甲基〕苯基｝硫代-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯〔由上述步骤(a)制得〕水解，得到5.36g标题化合物的结晶体，熔点146-147.5℃(同时分解)。
旋光度〔α〕25D+280.7°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm2.33(3H，单峰);
3.67(2H，单峰);
3.70(3H，单峰);
4.25(1H，双重峰，J＝5.5Hz);
4.32(1H，双重峰，J＝5.5Hz);
6.35-7.14(9H，多重峰)。
39(c)(2S，3S)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-〔(5-甲基-2-噻吩基)甲基〕-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照实施例17(c)中描述的方法，使5.3g(2S，3S)-3-｛2-氨基-5-〔(5-甲基-2-噻吩基)甲基〕苯基｝硫代-2-羟基-3-〔4-甲氧基苯基)丙酸〔由上述步骤(b)制得〕进行分子内环化，得到2.76g标题化合物的结晶体，它在150℃下为有色的并在192-195℃下分解。
旋光度〔α〕25D+98.9℃(C＝1，二甲基甲酰胺)。
核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm2.36(3H，单峰);
3.75(3H，单峰);
4.05(2H，单峰);
4.27(1H，三重峰，J＝6.5Hz);
4.67(1H，双重峰，J＝6.5Hz);
5.03(1H，双重峰，J＝6.5Hz);
6.61-7.46(9H，多重峰);
10.24(1H，单峰)。
39(d)(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-〔(5-甲基-2-噻吩基)甲基〕-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照实施例17(d)中描述的方法，2.7g(2S，3S)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-〔(5-甲基-2-噻吩基)甲基〕-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮〔由上述步骤(c)制得〕与1.13g2-二甲基氨基乙基氯化物的氢氯化物进行烷基化反应，得到3.1g泡沫固体的标题化合物。
旋光度〔α〕25D+103.7°(c＝1，氯仿)。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm2.24(6H，单峰);
2.40(3H，单峰);
2.2-3.0(3H，多重峰);
3.4-4.0(1H，多重峰);
3.77(3H，单峰);
4.05(2H，单峰);
4.0-4.7(2H，多重峰);
4.86(1H，双重峰，J＝7.5Hz);
6.6-7.6(9H，多重峰)。
实施例40(2S，3S)-3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-8〔(5-甲基-2-噻吩基)甲基〕-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮按照实施例18中描述的方法，使3.1g(2S，3S)-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-〔(5-甲基-2-噻吩基)甲基〕-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮(由实施例39制得)乙酰化，得到3.29g标题化合物的结晶体，熔点131-134℃。
旋光度〔α〕25D+63.5°(C＝1，氯仿)。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm1.86(3H，单峰);
2.26(6H，单峰);
2.41(3H，单峰);
2.2-3.1(2H，多重峰);
3.4-4.0(1H，多重峰);
3.78(3H，单峰);
4.04(2H，单峰);
4.0-4.6(1H，多重峰);
4.95(1H，双重峰，J＝7Hz);
5.14(1H，双重峰，J＝7Hz);
6.6-7.55(9H，多重峰)。
按照实施例18的第二部分描述的方法，在乙酸乙酯中用氯化氢处理3.0g上述化合物，得到3.10g非晶形粉状的氢氯化物。
旋光度〔α〕25D+74.1°(C＝1，二甲基甲酰胺)核磁共振谱(CDCl3)δ ppm1.83(3H，单峰);
2.38(3H，单峰);
2.79(6H，单峰);
3.04-3.17(1H，多重峰);
3.3-3.45(1H，多重峰);
3.77(3H，单峰);
4.14(2H，单峰);
4.08-4.17(1H，多重峰);
4.36-4.45(1H，多重峰);
4.98(1H，双重峰，J＝7.5Hz);
5.15(1H，双重峰，J＝7.5Hz);
6.64-7.65(9H，多重峰)。
制备例12-氨基-6-苯氧基苯并噻唑将20.5g硫代氰酸铵加入到25g4-苯氧基苯胺在250ml乙酸中的溶液中，在冷却的同时搅拌所得的混合物。在内部温度保持在12～18℃时向该混合物中逐滴加入6.95ml溴，在溴逐滴加入后，将该混合物搅拌2小时，然后用减压蒸发的方法除去溶剂，向所得的残留物中加入300ml乙酸乙酯和200ml的水，并用碳酸氢钠中和所得的混合物。分离出乙酸乙酯层并用氯化钠水溶液洗涤，然后在无水硫酸镁上脱水，用减压蒸发使其浓缩。得到的固体在二异丙醚中研制并过滤得到21.34g标题化合物，熔点171-172℃。
核磁共振谱(CDCl3十六氘化丙酮)δ ppm5.9-7.0(2H，宽峰);
6.8-7.8(8H，多重峰);
制备例22-氨基-5-苯氧基苯硫醇将14ml1，2-亚乙基二醇加入到42.3g苛性钾溶解在49ml水中的溶液中，在反应器中的空气被氮气置换之后，再加入10.57g2-氨基-6-苯氧基苯并噻唑。在氮气吹过反应混合物的同时，反应在135℃温度下在油浴中进行2小时，2小时后将反应混合物冷却并加入105ml甲苯，所得的混合物通过加入42.3ml乙酸来中和。分离出甲苯层，而含水层又一次用甲苯萃取。收集得到的苯萃取物分别依次用碳酸氢钠水溶液，水和氯化钠水溶液洗涤，洗涤后在无水硫酸镁上干燥。然后所得的溶液用减压蒸发的方法浓缩。干燥残留物，得到9.6g标题化合物固体，该化合物无需进一步提纯便可用于下一步的反应。
制备例32-氨基-6-苯基硫代苯并噻唑按照制备1中描述的方法进行制备，但是其中使用了12.0g的4-苯基硫代苯胺，得到11.7g标题化合物，熔点180-182℃。
核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm7.05-7.40(7H，多重峰);
7.58(2H，宽的单峰);
7.70(1H，多重峰)。
制备例42-氨基-5-苯基硫代苯硫醇按照制备例2中描述的方法制备，但是其中使用了5.0g2-氨基-6-苯基硫代苯并噻唑，得到了4.5液态的标题化合物。该化合物无需进一步提纯便可用于下一步反应。
制备例5l-
基-反-2，3-环氧-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯将5.8g氢化钠在矿物油中的55%(W/W)的悬浮液加入到23.2g l-
基氯代乙酸酯和13.6g P-茴香醛溶解在200ml无水四氢呋喃中的溶液中，并将该混合物在35℃下搅拌5小时，5小时后将80ml硫酸铵的饱和水溶液在30分钟内逐滴加入到所得的混合物中，然后再加入乙酸乙酯和水。分离出乙酸乙酯层并在无水硫酸镁上干燥。然后用减压蒸发的方法除去乙酸乙酯并用硅胶柱色谱分离法提纯液体残留物〔20∶1(体积)的乙酸乙酯和乙烷用作为洗脱液〕，得到18.0g标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm0.7-2.2(18H，多重峰);
3.44(1H，多重峰);
3.79(3H，单峰);
4.00(1H，双重峰，J＝2Hz);
4.6-5.05(1H，多重峰);
6.8-7.3(4H，多重峰)。
制备例6l-
基-反-2，3-环氧-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸酯将7.4g氢化钠在矿物油中的55%(W/W)的悬浮液加入到36g l-
基氯代乙酸酯和13.1g3-氟-4-甲氧基苯甲醛溶解在350ml四氢呋喃中的溶液中，在30℃下将该混合物搅拌7小时，搅拌结束后，将100ml的硫酸铵饱和水溶液逐滴地较慢地加入到反应混合物中，在反应混合物搅拌之后接着再加入氯化钠水溶液。搁置反应混合物并分离出四氢呋喃层，接着在无水硫酸镁上干燥。然后在减压条件下除去溶剂。在用硅胶柱色谱分离法〔使用9∶1(体积)的乙烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液〕提纯所得的油状物之后得到28.3g无色粘性液体的标题化合物。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm1.4-2.4(18H，多重峰);
3.40(1H，双重峰，J＝2Hz);
3.89(3H，单峰);
3.97(1H，双重峰，J＝2Hz);
4.4-5.2(1H，多重峰);
6.7-7.3(3H，多重峰)。
制备例72-氨基-6-(4-氟代苯氧基)苯并噻唑将含有6.5ml溴的13ml乙酸在13-15℃下逐滴加入到25.6g4-(4-氟代苯氧基)苯胺和19.2g硫代氰酸铵在185ml乙酸中的溶液中，在加完后，在室温下将该混合物搅拌1小时，然后在减压下蒸馏出溶剂。残留物与300ml乙酸乙酯和200ml水混合，所得的混合物用粉末状的碳酸钾中和，然后分离出乙酸乙酯层并在无水硫酸镁上干燥，所得的残留物用减压蒸发来浓缩。得到的结晶残留物用二异丙醚洗涤，最后得到26.7g标题化合物，熔点126-128℃。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm5.52(2H，宽的单峰);
6.9-7.5(7H，多重峰)。
制备例82-氨基-5-(4-氟代苯氧基)苯硫醇将22g2-氨基-6-(4-氟代苯氧基)苯并噻唑(由制备例7制得)加入到90g氢氧化钾溶解在100ml水和28ml1，2-亚乙基二醇中的溶液混合物中，将所得的混合物在保持130℃的温度和氮气氛下，在油浴中搅拌2小时。在混合物冷却至室温后，将90ml乙酸逐滴加入到所得的均溶液中使之发生沉淀，用甲苯萃取所得的沉淀物，甲苯萃取物在无水硫醇镁上干燥并用减压蒸发浓缩，得到16g浅黄色固体的标题化合物。
制备例92-氨基-6-(3-甲基苯氧基)苯并噻唑按照制备例1中描述的方法进行制备，从13.5g4-(3-甲基苯氧基)苯胺得到了13.78g淡褐色粉状晶体的标题化合物，熔点91-98℃。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm2.30(3H，单峰);
5.32(2H，宽峰);
6.55-7.70(7H，多重峰)。
制备例102-氨基-5-(3-甲基苯氧基)苯硫醇按照制备例2中描述的方法进行制备，从6.00g2-氨基-6-(3-甲基苯氧基)苯并噻唑(由制备例9制得)制得了5.16g浅黄色膏状的标题化合物。
该化合物不需要进一步提纯便可用于下一步反应。
制备例112-氨基-6-(4-甲氧基苯氧基)苯并噻唑按照制备例1中描述的方法，从15.00g4-(4-甲氧基苯氧基)苯胺制得了13.50g淡褐色细晶体的标题化合物，熔点165-167℃。
制备例122-氨基-5-(4-甲氧基苯氧基)苯硫醇按照制备例2中描述的方法进行制备，从7.00g2-氨基-6-(4-甲氧基苯氧基)苯并噻唑(由制备例11制得)制得7.67g浅黄色膏状的标题化合物。
该化合物无需进一步提纯便可用于下一步反应。
制备例132-氨基-6-(4-氯代苯氧基)苯并噻唑按照制备例1中描述的方法进行制备，从9.47g4-(4-氯代苯氧基)苯胺制得8.15g浅黄色针状的标题化合物。熔点157-160℃。
制备例142-氨基-5-(4-氯代苯氧基)苯硫醇按照制备例2中描述的方法进行制备，从8.00g2-氨基-6-(4-氯代苯氧基)苯并噻唑，(由制备例13制得)制得8.00g黄色膏状的标题化合物。
该化合物无需进一步提纯便可用于下一步反应。
制备例152-氨基-6-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)苯并噻唑按照制备例1中描述的方法进行制备，从4-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)苯胺合成制得标题化合物，熔点154-157℃。
核磁共振谱(CDCl3十六氘化二甲基亚砜)δ ppm4.00(2H，宽的单峰);
5.94(2H，单峰);
6.3-7.45(6H，多重峰)。
制备例162-氨基-5-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)苯硫醇按照制备例2中描述的方法，使2-氨基-6-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)苯并噻唑(由制备例15制得)与碱发生水解反应得到黄色油状的标题化合物。
该化合物无需进一步提纯便可用于下一步反应。
制备例172-氨基-6-苄基苯并噻唑将11.2ml溴在12-18℃温度下逐滴加入到39.7g4-苄基苯胺和33g硫代氰酸铵在400ml乙酸中的溶液中，在加完后，在室温下将生成的混合物搅拌2小时，然后蒸除溶剂。残留物与600ml乙酸乙酯和300ml水混合，所得的混合物通过加入碳酸钾粉末使其中和。分离出乙酸乙酯层。并用氯化钠水溶液洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥和通过减压蒸发使其浓缩。残留固体从乙酸乙酯中重结晶，得到37.6g标题化合物，熔点173-175℃。
核磁共振谱(CDCl3)δ ppm4.00(2H，单峰);
5.4(2H，宽的单峰);
7.1-7.55(8H，多重峰)。
制备例182-氨基-5-苄基苯硫醇将103g氢氧化钾在125ml水中的溶液与62.5ml1，2-亚乙基二醇相混合，然后在氮气氛下向所得的混合物中加入25g2-氨基-6-苄基苯并噻唑。在油浴中温度保持在135℃的条件下将该混合物搅拌7小时。在反应混合物冷却之后，用250ml甲苯稀释该混合物，然后逐滴加入105ml乙酸。分离出甲苯层，其余的水溶液再一次用甲苯萃取，收集得到的甲苯萃取物分别用碳酸氢钠水溶液，水和氯化钠水溶液洗涤，洗涤后的溶液在无水硫酸镁上干燥。蒸馏出溶剂后得到21.0g标题化合物的浆液。该产物经搁置而结晶并且无需进一步提纯就可用于下一步反应。
制备例192-氨基-6-(2-噻吩基)甲基苯并噻唑按照制备例17中描述的方法进行制备，从33g4-(2-噻吩基)-甲基苯胺制得25g标题化合物，熔点188-191℃。
核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm4.12(2H，单峰);
6.84-7.50(6H，多重峰)。
制备例202-氨基-5-(2-噻吩基)甲基苯硫醇按照制备例18中描述的方法进行制备，从9.3g2-氨基-6-(2-噻吩基)甲基苯并噻唑(由制备例19制得)制得8.5g标题化合物，该产物无需进一步提纯就可用于下一步反应。
制备例212-氨基-6-(4-氟代苄基)苯并噻唑按照制备例17中描述的方法进行制备，从37.6g4-(4-氟代苄基)苯胺制得33.8g标题化合物，熔点162-164℃。
核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm
3.31(2H，单峰);
7.04-7.48(7H，多重峰)。
制备例222-氨基-5-(4-氟代苄基)苯硫醇按照制备例18中描述的方法进行制备，从33.4g2-氨基-5-(2-噻吩基)甲基苯硫醇(由制备例21制得)制得31.3g标题化合物的黄色浆液。该产物无需进一步提纯便可用于下一步反应。
制备例232-氨基-6-(5-甲基-2-噻吩基)甲基苯并噻唑按照制备例17中描述的方法进行制备，从45.1g4-(5-甲基-2-噻吩基)甲基苯胺制得41.8g标题化合物，熔点179-181℃。
核磁共振谱(六氘化二甲基亚砜)δppm2.36(3H，单峰);
4.05(2H，单峰);
7.0-7.5(5H，多重峰)。
制备例242-氨基-5-(5-甲基-2-噻吩基)甲基苯硫醇按照制备例18中描述的方法进行制备，从41.3g2-氨基-6-(5-甲基-2-噻吩基)甲基苯并噻唑(由制备例23制得)制得38.4g标题化合物的黄色浆液。该产物无需进一步提纯就可用于下一步反应。
生理活性本发明化合物的钙通道阻断活性和抗高血压活性评价如下1)钙通道阻断作用从重量为250～300g的雄性豚鼠中切离得到的带形直肠被切成6～7mm长并悬浮在装有Tylord氏溶液(氯化钠97mM，氯化钾40mM，碳酸氢钠11.9mM，磷酸氢二钠0.4mM，葡萄糖5.5mM，pH＝7.1)的器官浴器中，该浴溶液不含有钙离子并充有95%(体积)氧气和5%(体积)二氧化碳的气体混合物。在30分钟内向该溶液中加入10-30mM的氯化钙溶液以使最终的浓度为0.4mM。用异能转换器测定带形直肠中产生的拉力，然后用不含有钙离子的Tylord氏溶液洗涤器官浴器二次或更多次。洗涤后将其平衡30分钟，在肌肉稳定后，将溶解在生理盐水中的试验化合物加入到该浴器中以使其最终浓度为10-8g/ml并将该浴器培育30分钟。然后再一次向该浴器中加入30和100mM的氯化钙溶液，测定产生的拉力。用试验药物加入前后钙引起的收缩量，通过下述的公式就可计算出抑制率收缩的抑制(％)＝ ((Co-Ct))/(Co) ×100其中CO＝试验药物加入前钙离子引起的收缩量。
Ct＝试验药物加入之后钙离子引起的收缩量。
除了本发明的化合物之外，我们还对下列现有技术的化合物进行了同样的试验(+)-地尔硫
、(±)-地尔硫
、(±)-8-氯代地尔硫
(8-Cl-地尔硫
)、(±)-8-甲氧基地尔硫 (8-MeO-地尔硫 )和(±)-8-苄氧基地尔硫 (8-BZO-地尔硫 )。
试验结果列于表5中，其中本发明的化合物用前述的制备对应化合物的实施例号来确定，现有技术的化合物用上述缩写属名来确定。
表5实施例的化合物收缩抑制(%)25848465312861494168018772057225224932859305632100348836803869(+)-地尔硫
20(±)-地尔硫
11(±)-8-Cl-地尔硫
56(±)-8-MeO-地尔硫
67(±)-8-BZO-地尔硫
55
除了实施例34的化合物以外，其他所有的化合物都是以氢氯化物的形式使用，而实施例34的化合物是以富马酸酯的形式使用的。
2)对于SHR的抗血压作用将23-30周的雄性SHR(自生高血压的鼠)用戊巴比妥钠进行麻醉(50mg/kg腹膜内给药)。并将聚乙烯套管通过左股动脉插入腹部的主动脉中。套管的另一端留在体外并固定在颈的背部。此后一个星期，等动物从该手术状态恢复后，将套管的另一端连接到血压测量装置上，该测量装置是根据Laffan等人〔Laffan，P.J.Peterson.A.HitchS.W.和JeunelotC.CardiovascularRes.6.319-324(1972)〕的指导制造的，只是其中略有改动。测量有知觉的纯净的SHR的血压和心跳次数，在血压和心跳次数稳定一小时以上后，用管饲法喂给试验药物。试验药物溶解在50%的二甲基亚砜水溶液中，给药的剂量列于表6中，在试验动物给药后，在24小时内15分钟测量一次血压和心跳次数，由此测出的血压最大降低量和降低血压活性的半寿期列于表6中。
上述所有试验化合物都是以氢氧化物的形式使用。
表6剂量高血压的降低高血压最大降低量作用的半寿实施例的化合物(mg/kg)(%)期(小时)230-3413.9430-3616.0125-3811.81410-3712.7163-219.41810-3213.82010-248.53210-4113.83610-298.23810-3211.8(+)-地尔硫
10 -15 3.3(±)-地尔硫
30 -17 3.8(±)-8-Cl-地尔硫
30 -32 6.1(±)-8-MeO-地尔硫
30 -35 5.8(±)-8-BZO-地尔硫
30 -19 7.权利要求
1.一种用于制备结构式(Ⅰ)的化合物或它的药物上可接受的盐的方法
其中，R1代表C6-C10的碳环芳基，至少具有一个取代基(a)的取代C6-C10碳环芳基，(所说的取代基(a)定义如下)，具有5或6个环原子的芳香杂环基，所说的杂原子可以是1～3个氮和/或氧和/或硫杂原子，或具有5或6个环原子和至少具有一个取代基(a)(定义如下)的取代芳香杂环基，其中的杂原子可以是1～3个氮和/或氧和/或硫杂原子，或所说的杂环基或取代的杂环基与苯环稠合；取代基(a):C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤原子、苯基、苯氧基、C1-C6烷硫基、苯硫基、C1-C6卤代烷基、羟基、氰基、硝基，具有1～3个碳原子和0、1或2个氧原子的脂族链；R2和R3可以相同或不同，并分别代表氢原子，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤原子、苯基、苯氧基、C1-C6烷硫基、苯硫基、C1-C6卤代烷基、氰基、或硝基、或R2和R3同时为含1～3个碳原子和0、1或2个氧原子的脂族链；R4代表氢原子、C1-C6脂族羧酰基、(C3-C6环烷基)-羰基、(C3-C6环烷氧基)羰基、C7-C11碳环芳羧酰基，至少具有1个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素取代基的C7-C11碳环芳羧酰基、C2-C7烷氧基羰基或苄氧基碳基；R5和R6可以相同或不同，并分别代表C1-C6烷基；X代表氧原子、硫原子或亚甲基；所说的制备方法包括结构式(Ⅵ)的化合物
(其中R1、R2、R3和X如前述定义)与结构式(Ⅶ)的化合物反应
(其中R5和R6如前述定义，Y代表卤原子或磺酰氧基)得到结构式(Ⅰ1)的化合物
(其中R1、R2、R3、R5、R6和X如前述定义)，然后如果需要，将所说的结构式(Ⅰ1)的化合物与酰化剂进行反应制得结构式(Ⅰ)的化合物，结构式(Ⅰ)中R4代表所说的脂族羧酰基，所说的环烷基羰基，所说的环烷氧基羰基，所说的碳环芳羧酰基，所说的取代碳环芳羧酰基，所说的烷氧基羰基或所说的苄氧基羰基。
2.按照权利要求1所说的方法，其中选择合适的反应物和反应条件以制备结构式(Ⅰ)化合物和它们的盐，该结构式(Ⅰ)中R1代表苯基，具有至少一个取代基(a1)(定义如下)的取代苯基，具有5或6个环原子的芳香杂环基，所说的杂原子为1～3个氮和/或氧和/或硫杂原子，具有5或6个环原子和至少一个取代基(a2)(定义如下)的取代芳香杂环基，所说的杂原子为1～3个氮和/或氧和/或硫杂原子;取代基(a1)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤原子;取代基(a2)C1-C4烷基和卤原子。
3.按照权利要求1所说的方法，其中选择合适的反应物和反应条件制备结构式(Ⅰ)化合物或它们的盐，在该结构式(Ⅰ)中R2和R3可以相同或不同，并分别代表氢原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子，或R2和R3同时表示含有1～3个碳原子和1或2个氧原子的脂族链。
4.按照权利要求1所述的方法，其中选择合适的反应物和反应条件，以制备结构式(Ⅰ)化合物或它们的盐，该结构式(Ⅰ)中R4代表氢原子，C2-C6脂族羧酰基、(C3-C6环烷基)羰基、(C3-C6环烷氧基)羰基、C7-C11芳基羰基、具有至少一个C1-C4烷基取代基的取代C7-C11芳基羰基、或C2-C5烷氧基羰基。
5.按照权利要求1所说的方法，其中选择合适的反应物和反应条件，以制备结构式(Ⅰ)化合物和它们的盐，在该结构式(Ⅰ)中R5和R6可以相同或不同，并分别表示C1-C4烷基。
6.按照权利要求1所说的方法，其中选择合适的反应物和反应条件，以制备结构式(Ⅰ)化合物或它们的盐，该结构式(Ⅰ)中R1代表苯基、至少具有一个取代基(a 1/() )(定义如下)的取代苯基，具有5～6个环原子的芳香杂环基，所说的杂原子为1～3个氮和/或氧和/或硫杂原子，或具有5-6个环原子和至少具有一个取代基(a 2/() )(定义如下)的取代芳香杂环基，所说的杂原子为1～3个氮和/或氧和/或硫杂原子;取代基(a 1/() )C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤原子;取代基(a 2/() )C1-C4烷基和卤原子;R2和R3可以相同或不同，并分别代表氢原子，C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子，或R2和R3同时代表含有1-3个碳原子和1或2个氧原子的脂族链;R4代表氢原子，C2-C6脂族羧酰基、(C3-C6环烷基)羰基、(C3-C6环烷氧基)羰基、C7-C11芳基羰基，至少具有一个C1-C4烷基取代基的取代C7-C11芳基羰基，或C2-C5烷氧基羰基;R5和R6可以相同或不同，并分别代表C1-C4烷基;X代表氧原子、硫原子或亚甲基。
7.按照权利要求1所述的方法，其中选择适合的反应物和反应条件，以制备结构式(Ⅰ)化合物或它的盐，在该结构式(Ⅰ)中R1代表苯基，至少具有一个取代基(a1)(定义如下)的取代苯基，或选自下列基团的芳香杂环基噻吩基、呋喃基、异恶唑基、恶唑基、噻唑基、噻二唑基，所说的杂环基可以未被其他基团所取代或具有至少一个C1-C4烷基取代基;取代基(a 1/() )C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤原子;R2和R3可以相同或不同，并分别代表氢原子，C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子，或R2和R3同时为含有1～3个碳原子和1或2个氧原子的脂族链;R4代表氢原子，C2-C6脂族羧酰基、(C3-C6环烷基)羰基、(C3-C6环烷氧基)羰基、苯甲酰基，至少具有一个C1-C4烷基取代基的取代苯甲酰基，或C2-C5烷氧基羰基;R5和R6可以相同或不同，并分别代表C1-C4烷基;X代表氧原子、硫原子或亚甲基。
8.按照权利要求1所说的方法，其中选择合适的反应物和反应条件，以制备结构式(Ⅰ)化合物和它的盐，在该结构式(Ⅰ)中R1代表苯基、至少具有一个取代基(a3)(定义如下)的取代苯基，或选自下列基团的芳香杂环基噻吩基、呋喃基、恶唑基、噻唑基和噻二唑基，所说的杂环基可以未被其他基团取代或具有至少一个甲基取代基;取代基(a 3/() )甲基、甲氧基、氟原子和氯原子;R2和R3可以相同或不同，并分别代表氢原子、甲基、甲氧基、乙氧基、氟原子或氯原子，或R2和R3同时代表结构式为-O-CH2-O-的基团;R4代表氢原子、乙酰基、丙酰基、环丙基羰基、环丙氧基羰基、苯甲酰基、甲苯酰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基;R5和R6可以相同或不同，并分别代表甲基或乙基;X代表氧原子或亚甲基。
9.按照权利要求1所述的方法，其中选择合适的反应物和反应条件，以制备下列化合物5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-3-羟基-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-8-苯氧基)-8-苯氧基-1，5-苯并噻吖庚因-(5H)-酮;3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氢-3-羟基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-(4-氟代苯氧基)-2，3-二氢-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;8-苄基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;3-乙酸基-8-苄基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;8-苄基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-3-羟基-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;3-乙酸基-8-苄基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟代苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(4-氟代苄基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(2-噻吩基甲基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-8-(2-噻吩基甲基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(2-呋喃基甲基)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;3-乙酸基-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-(2-呋喃基甲基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻吖庚因-4(5H)-酮;和它们的药物上可接受的盐。
10.一种制备用于治疗或预防心血管疾病的药物组合物的方法，它包括将钙通道阻断剂与药物上可接受的载体或稀释剂相混合，其中的钙通道阻断剂是至少一种如上述任何一项权利要求所定义的结构式(Ⅰ)的化合物或它的药物上可接受的盐。
全文摘要
结构式(I)的化合物
文档编号C07D417/06GK1040195SQ8910704
公开日1990年3月7日 申请日期1989年7月25日 优先权日1988年7月25日
发明者柳沢宏明, 藤木光一, 下地康雄, 金崎拓郎, 小池博之, 西野弘四 申请人:三共株式会社