专利名称：喹唑啉酮衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备喹唑啉酮衍生物(quinazolinonederiva-tive)的新颖方法。更为具体地它涉及一种制备化学式如下的喹唑啉酮衍生物或其盐的新颖方法。
其中R1是低级烷基或氢原子，R2、R3、R4和R5可相同或不同，各自为氢原子、卤(素)原子、低级烷基或低级烷氧基，或者R2、R3、R4和R5中两个相邻的基团在其末端位处结合在一起形成一个低级亚烷基二氧基基团，另两个基团是氢原子。
目前已知螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑烷]-2，2′，5′-三酮、3-低级烷基-螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑烷]-2，2′，5-三酮或在其苯环上有取代基的它们的衍生物对于诸如糖尿病神经官能症之类的糖尿病并发症的预防和治疗是有用的药物化合物。(欧洲专利公报第204534和269378)。
本发明者为了寻找制备这些喹唑啉酮化合物的新颖方法已进行了细致的研究并出乎意料地发现，与已知的制备方法相比，通过使5-羟基-5-(取代的苯基)咪唑烷化合物与低级链烷醇反应给出相应的5-烷氧基咪唑烷化合物，然后使所述的5-烷氧基咪唑烷化合物与低级烷基胺或氨反应可以更方便地得到所需化合物，并且其得率更高。
即，根据本发明，通过下列一个或多个步骤可以制得喹唑啉酮衍生物(Ⅰ)或它的盐(1)使式(Ⅱ)的羟基-5-(取代的苯基)咪唑烷化合物
其中-COOR6是一个被保护的羧基，R2、R3、R4和R5的定义与上述的相同，与低级链烷醇进行反应制得式(Ⅲ)的5-烷氧基咪唑烷化合物
其中R7为低级烷基，R2、R3、R4、R5和-COOR6的定义与上述的相同;以及(2)使所述的5-烷氧基咪唑烷化合物(Ⅲ)与低级烷基胺或氨进行反应给出所需化合物(Ⅰ)或下式的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和-COOR6的定义与上述的相同;以及(3)如果在上述步骤中得到了化合物(Ⅳ)，则需进一步对它进行分子内环化作用;以及(4)任意地可将步骤(2)或(3)中所得到的产物进一步转化成它们的盐。
起始化合物(Ⅱ)与低级链烷醇的反应可用常规的方法进行，例如，在酸催化剂的存在下或无酸催化剂时进行此反应。起始化合物(Ⅱ)包括式(Ⅱ)的化合物，其中-COOR6是用常规的保护基团，例如低级烷基、苯基或诸如苄基、苯乙基等的芳烷基保护起来的羧基。甲醇、乙醇、异丙醇或它们的混合物可用作低级烷醇，这样就能制得了一种5-烷氧基咪唑烷衍生物，其中在其5-位上引入了与所用低级链烷醇相应的-OR7基团。作为酸催化剂，例如，可采用有机酸(对-甲苯磺酸、甲磺酸、樟脑磺酸等)，无机酸(硫酸、盐酸等)或强酸离子交换树脂(例如，“Amberlite IR-120”，由Rohm
τHaas Co制造)。在0至80℃下，特别是在20至60℃下，进行此反应。在此反应中，由于低级链烷醇也可作溶剂，故此，不需要使用溶剂。这样所得到的化合物(Ⅲ)可在下一步骤中使用。
化合物(Ⅲ)与低级烷基胺或氨的反应可在一种溶剂中进行。当有等摩尔量的低级烷基胺或氨的存在下进行此反应时，首先可以得到中间产物(Ⅳ)，然后通过使它与低级烷基胺或氨再相继地作进一步反应使其进行分子内环化作用。另一方面，当有过量(例如约1至4摩尔当量)的低级烷基胺或氨存在下进行此反应时，可以直接从5-烷氧基咪唑烷化全物(Ⅲ)中制得所需的化合物(Ⅰ)。甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷或它们的水混合液可用作溶剂。所采用的低级烷基胺或氨可以呈水溶液形式或有机溶液形式。但是，通常优选的是使用水溶液。在0至80℃，特别是10至60℃下，进行此反应。
通过下列步骤可制备起始化合物(Ⅱ)a)在溶剂中(例如四氢呋喃等)，有或无胺(例如三乙胺等)的存在时，于0至80℃下使式(Ⅴ)的靛红化合物或它的盐(例如钠盐、钾盐等)与式XCOOR6(Ⅵ)化合物反应给出式(Ⅶ)的化合物。
式(Ⅴ)中，R2、R3、R4和R5的定义同上，式(Ⅵ)中X为卤素原子，COOR6的定义同上;
式Ⅶ中，R2、R3、R4、R5和COOR6的定义同上，以及(b)在一溶剂中(例如四氢呋喃等)于50至120℃下使产物(Ⅶ)与脲素反应。这样得到的起始化合物(Ⅱ)较好地是不需对其进行分离和纯化就可用在本发明的方法中。
根据上述的本发明，从靛红化合物(Ⅴ)中可以方便地制备所需化合物(Ⅰ)而对各个中间产物[即化合物(Ⅶ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)]不需进行分离和纯化。此外，在化合物(Ⅲ)或(Ⅳ)与低级烷基胺或氨的反应中，较好地是采用市售的低级烷基胺水溶液或氨水。因此，由于没有分离和纯化期间中间产物的损耗且从靛红化合物中制得所需化合物(Ⅰ)的得率高于70%，故本发明对于工业规模生产是相当有利的。
实施例1在45±5℃下使14.0克5-(2-乙氧基羰基氨基苯基)-5-羟基咪唑烷-2，4-二酮和0.7克浓硫酸在50ml甲醇中的溶液搅拌1小时，向内加入24克40%的甲胺水溶液。使混合物在相同的温度下搅拌3小时，在减压下使反应混合物缩合。将残留物溶于50毫升水中，用浓盐酸将混合物调至pH4。通过过滤使沉淀出来的结晶分离出来并同水洗涤，然后干燥，从而得到11.2克3-甲基-螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑烷]-2，2′，5′-三酮。
得率91%熔点＞280℃流体石蜡红外光谱IRν (cm-1)3330，3120，3080，1781，1735，最大值1680，1615MS(m/s)246(M+)实施例2用实施例1所述的相同方法依次处理5-(2-苄氧基羰基氨基苯基)-5-羟基咪唑烷-2，4-二酮，5-羟基-5-(2-甲氧基羰基氨基苯基)咪唑烷-2，4-二酮和5-羟基-5-(2-异丁基氧基羰基氨基苯基)-咪唑烷-2，4，二酮，从而制得3-甲基-螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑烷]-2，2′，5′-三酮，其得率为89%。
该产物的物理-化学性质与实施例1中所得的产物的物理-化学性质相同。
实施例3(1)-(a)使27.9克5-(2-乙氧基羰基氨基苯基)-5-羟基咪唑烷-2，4-二酮和1.4克浓硫酸在100毫升乙醇中的溶液于45±5℃下搅拌1小时。冷却后，通过滤过分离出沉淀出来的结晶并用水洗涤，然后干燥，从而得到23.6克5-乙氧基-5-(2-乙氧基羰基氨基苯基)咪唑烷-2，4-二酮。
得率77%熔点177-179℃(分解)流体石蜡IRν (cm-1)3400，3210，3110，3080，1790，1740，1720，最大值1595
MS(m/s)307(M+)(1)-(b)使5.6克5-(2-乙氧基羰基氨基苯基)5-羟基咪唑烷-2，4-二酮和1.0克强酸离子交换树脂(商品名“Amberlite IR-120”，由Rohm
2Haas Co制造)在20毫升甲醇中的混合物于45±5℃下搅拌3.5小时。将混合物静置过夜，然后滤去树脂。减压浓缩滤液，从而得到5.8克粘性油状的5-(2-乙氧基羰基氨基苯基)-5-甲氧基咪唑烷-2，4-二酮。
得率99%流体石蜡IRν (cm-1)3390，3250，3100，1790，1740，1590最大值MS(m/s)261(M++32)(2)使15.4克5-乙氧基-5-(2-乙氧基羰基氨基苯基)咪唑烷-2，4-二酮和3.9克40%甲胺水溶液在100毫升甲醇中的溶液在25℃下搅拌6小时。将混合物静置过夜，然后减压浓缩。向残留物中加入少量甲醇。通过过滤分离沉淀出来的结晶，洗涤后干燥，从而得到9.8克5-(2-乙氧基羰基氨基苯基)-5-甲氨基咪唑烷-2，4-二酮。
得率67%熔点185-186℃(分解)流体石蜡IRν (cm-1)3340，3230，3140，3080，1785，1735，1700，最大值1590(3)将2.9克该产物、30毫升甲醇及3.0克40%甲胺水溶液的混合物在45℃下搅拌3小时。蒸去甲醇后，使残留物溶于水中，用浓盐酸将混合物调至pH4。通过过滤分离出沉淀出来的结晶，并用水洗涤，然后干燥，从而得到2.4克3-甲基-螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑烷]-2，2′，5′-三酮。
该产物的物理-化学性质与实施例1中得到产物的物理-化学性质相同。
实施例4(1)用实施例3-(1)-(a)或(b)中所述的方法来处理相适的起始化合物(Ⅱ)，从而得到下列表1中所示的化合物(Ⅲ)。
化合物(Ⅲ) [R2、R4和R5＝H，R6＝-C2H5]R3R7M.p.
Cl -C2H5164-167℃(分解)Cl -CH3169-171℃(分解)(2)用实施例3-(2)所述的方法来处理上面所得的两种产物，从而得到5-(5-氯代-2-乙氧基羰基氨基苯基)-5-甲基氨基咪唑烷-2，4-二酮。
熔点190-192℃(分解)流体石蜡IRν (cm-1)3330，3140，3090，1790，1740，1705，1590最大值(3)用实施例3-(3)所述的方法处理上述所得的产物，从而得到6-氯代-3-甲基-螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑烷]-2，2′，5′-三酮。
熔点＞280℃
液体石蜡钠盐的红外光谱IRν (cm-1)3300，3180，3090，1703，最大值1648实施例5向200毫升四氢呋喃中加入29.4克靛红，然后向内加入30.7毫升三乙胺。边搅拌边向混合物加入20.9毫升氯甲酸乙酯，在室温下将混合物搅拌5分钟。通过过滤分离出沉淀出来的结晶，将12克脲素加至滤液中，将混合物回流15小时并蒸去溶剂。向残留物中加入200毫升甲醇。再向内加入2.9克浓硫酸，使混合物在45±5℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入96克40%甲胺水溶液，使混合物在相同的温度下搅拌3小时。蒸去甲醇后，使残留物溶于水中，用浓盐酸将混合物调至pH4。通过过滤分离出沉淀出来的结晶，用水洗涤结晶然后干燥，从而得到36.6克3-甲基-螺[1，2，3，4-四氢喹唑啉-4，4′-咪唑烷]2，2′，5′-三酮。
得率74%该产物的物理-化学性质与实施例1中所得产物的物理-化学性质相同。
实施例6-23用实施例5所述的方法来处理相应的靛红化合物，从而得到如下列表2所示的化合物(Ⅰ)。
化合物(Ⅰ)[R1＝-CH3R5＝H]实施例序号 R2R3R4M.P.
6HFH＞280℃7ClHH＞280℃8HHCl＞280℃9 H -OCH3H 270-272℃10 H -CH3H ＞280℃11 H -OCH2O- ＞280℃12 H Cl -CH3＞280℃13 H H -OCH3270-272℃14 H H -CH3＞280℃(第2号)化合物(Ⅰ)[R1＝-CH3，R2＝H]实施例序号 R3R4R5熔点或红外光谱15FFF熔点＞280℃16HHF熔点＞280℃液体石蜡17 Cl Cl H IRν (cm-1)3250，1770，1720，最大值1615，159718ClHCl熔点＞280℃19 Cl -OCH3Cl 熔点＞280℃(第3号)化合物(Ⅰ)[R1＝-CH3R5＝H]实施例序号 R2R3R4M.P.
20HBrH＞280℃21 -CH3H H ＞280℃22 H Cl -OCH3＞280℃(第4号)化合物(Ⅰ)[R2-R5＝H]实施例序号 R1M.P.
23 CH3(CH2)3- 263-266℃制备1(1)向150毫升四氢呋喃中加入14.7克靛红再向其中加入12.1克三乙胺。边搅拌边向混合物内滴加入含20.5克苄氧基羰基氯化物的四氢呋喃溶液，将混合物在0-10℃下搅拌15分钟。蒸去溶液，再向残留物中加水。通过过滤分离出沉淀出来的结晶，用水洗涤结晶然后干燥，从而得到25.4克1-苄氧基羰基靛红。
得率;90%熔点144-147℃(2)将25克产物加至175毫升四氢呋喃内，并向内加入8.0克脲素。将混合物回流24小时。洗涤反应混合物并干燥，然后蒸去溶剂。让残留物经过硅胶柱色谱层析(溶剂∶氯仿∶甲醇＝9∶1)。收集含有所需化合物的级分。蒸去溶剂，向残留物中加入氯仿。通过过滤分离出析出的结晶，再进行干燥，从而得到22.7克5-(2-苄氧基羰基氨基苯基)-5-羟基-咪唑烷-2，4-二酮。
得率75%熔点185-186℃(分解)制备2至5
用制备1所述的相同的方法来处理相应的起始化合物，从而依次得到下列化合物。
(2)5-羟基-5-(2-异丁基氧基羰基氨基苯基)咪唑烷-2，4-二酮。熔点为173-174℃(分解)。
(3)5-羟基-5-(2-乙氧基羰基氨基苯基)咪唑烷-2，4-二酮。熔点为169-170℃(分解)。
(4)5-羟基-5-(2-乙氧基羰基氨基-5-氯代苯基-咪唑烷-2，4-二酮。熔点为189-190℃(分解)。
(5)5-羟基-5-(82-甲氧基羰基氨基苯基)咪唑烷-2，4-二酮。熔点为192℃(分解)。
权利要求
1.一种制备式(Ⅰ)喹唑啉酮衍生物或它的盐的方法
(其中R1为低级烷基或氢原子，R2、R3、R4和R5可相或不同，各自为氢原子。卤(素)原子、低级烷基或低级烷氧基，或者R2、R3、R4和R5中的两个相邻基团在其末端位处结合在一起形成低级亚烷基二氧基，另两个基团是氢原子，)其特征在于该方法包括下列一个或多个步骤(a)使式(Ⅲ)的5-烷氧基咪唑烷化合物与低级烷基胺或氨反应
(其中(Ⅲ)式中-COOR6为被保护的羧基，R7为低级烷基，R2、R3、R4和R5的定义同上)，以及(b)如果需要，使步骤(a)中所得的产物进一步再进行分子内环化作用，以及(c)任意地将步骤(a)或(b)所得的产物转变成它们的盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于其中的5-烷氧基咪唑烷化合物(Ⅲ)是通过将式(Ⅱ)的5-羟基-5-(取代的苯基)咪唑烷化合物与低级链烷醇反应而制得的
(其(Ⅱ)式中R2、R3、R4和R5可相同或不同，各自为氢原子、卤(素)原子、低级烷基或低级烷氧基，或者R2、R3、R4和R5中两个相邻的基团在其末端位处结合在一起形成一低级亚烷基二氧基而另外两个基团为氢原子，-COOR6是被保护的羧基)。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于其中R1为低级烷基或氢原子，R2为氢原子、卤(素)原子或低级烷基，R3和R4可相同或不同，各自为氢原子、卤(素)原子、低级烷基或低级烷氧基，或者R3和R4在其末端位处结合在一起形成一个低级亚烷基二氧基，R5是氢原子或卤(素)原子。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于其中R1是甲基、正丁基或氢原子，R2是氢原子、氯原子或甲基、R3和R4可相或不同，各自为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基或甲氧基，或者R3和R4在其末端位处结合在一起形成亚甲基二氧基，R5是氢原子、氟原子或氯原子。
全文摘要
本发明揭示了一种制备式(I)的咪唑啉衍生物的制备方法其中R
文档编号C07D487/10GK1042914SQ8910865
公开日1990年6月13日 申请日期1989年11月16日 优先权日1988年11月22日
发明者大和英作, 谷醇一, 金田修, 山岸正文, 山田义久 申请人:田辺制药株式会社