专利名称：氟化花生四烯酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些氟化花生四烯酸衍生物以及它们在医药上的用途。
脂肪氧合酶是将花生四烯酸氧化成氢化过氧二十碳烷四烯酸(HPETEs)的酶，在多种哺乳动物的肺，乳突细胞，血小板及白细胞等组织中找到过该酶，HPETEs又可还原成相应的羟基二十碳烷四烯酸(HETEs)。脂肪氧合酶按花生四烯酸被氧化的位置进行分类。血小板通过12-脂肪氧合酶将花生四烯酸代谢为12-HETE，而多形核白细胞中含有5-及15-脂肪氧合酶，它们可将花生四烯酸分别氧化为5-HPETE和15-HPETE。
5-HPETE为白细胞三烯A4的前体，其为白细胞三烯两个性质截然不同组中一个不稳定的前体。它们之中首当其冲的是多肽-脂质白细胞三烯LTC4和LTD4，它们是继LTA4与谷光甘肽反应，再与γ-谷氨酰基转移-肽酶反应形成半胱氨酸基-甘氨酸加合物之后形成的。这些化合物说明有生物学活性，被称为过敏反应的慢反应物质(SRS-A)。
这些白细胞三烯是强有力的平滑肌收缩剂，它不仅对平滑肌特别有效，而且对其它组织也有效。它们也可以促进粘液的产生，调节血管渗透性的改变，并且对于人体的皮肤来说是强有效的致炎剂。对于人的气管，支气管及肺实质部位来说，白细胞三烯还是强效的致痉物。对正常的志愿者以气溶胶形式给药，结果发现白细胞三烯的效力要比组织胺本身强约3800倍。体外研究显示由于人体肺或乳突细胞的抗原激发，导致了较大剂量的白细胞三烯的生成与释放。基于此原因，通常认为对于气喘及过敏症状来说是主要的贡献因子。白细胞三烯第二组中最重要的化合物是白细胞B4，其为二羟脂肪酸。这个化合物对于中性白细胞来说是强效的趋化剂，此外它还可调节这些细胞的其他功能。白细胞三烯亦可影响其它类型的细胞，如淋巴细胞，并且被认为可以抑制T-淋巴细胞中白细胞抑制因子的植物血细胞凝集素诱导的加工。在体内白细胞三烯B4还是一个强效的痛觉过敏剂，并且可以通过中性白细胞依赖机制来调节血管的渗透性改变。
牛皮癣是一种人体皮肤病，它侵袭总人口的2-6%，目前尚不能给予充分的治疗。在牛皮癣损害发展过程中，最早期的事件之一是白细胞对皮肤部位的恢复。在人体患有牛皮癣的皮肤上，发现游离花生四烯酸及脂肪氧合酶产物的水平处于非正常的高水平。在这些白细胞三烯中，白细胞三烯B4已在人体患有牛皮癣的皮肤上的水疱流质中被鉴定出，当白细胞三烯B4被注入人体皮肤时，它将引起中性白细胞在注射部位显著积蓄。进一步，在具有稳定性的牛皮癣的人体上，损害部内注射15-(S)-HETE(一种5-和12-脂肪氧合酶的抑制剂)，将引起牛皮癣部位相当大的改善。
白细胞三烯通过它们调节白细胞和淋巴细胞的功能，成为重要的炎症疾病的介质。通常认为，许多在有过敏反应及风湿性关节炎病的人身上，观察到的症状与白细胞三烯的存在有关。
申请者现在发现了一种新型的氟化花生四烯酸衍生物，该物质是强效的5-脂肪氧合酶抑制剂，脂肪氧合酶负责将花生四烯酸转到白细胞三烯上，这些新化合物是有用的抗过敏及抗炎剂，可用于治疗气喘，过敏，变态反应，风湿性关节炎，牛皮癣及心血管疾病。
具式Ⅰ的氟化花生四烯酸衍生物
其中，R5和R6之一为氟基团，且另一个为氢或R5和R6分别为氢;
R8和R9之一为氟且另一个为氢;
X为基团C(O)OR′其中R′为氢，直链(C1-C6)烷基，或X为具有式-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)的基团，其中R″为长链脂肪酸残基，且其中的R″′为氢或长链脂肪酸残基，或X为-C(O)NH2或-C(O)NH(OH)基团，或X为1H-四唑-5-基;且R为具有下列结构式之中的一个的基团，
其中R3为氢或直链(C1-C4)烷基且R4为氢或直链(C1-C6)烷基，且其中的虚线表示可选择的双或叁键。
以及X为C(O)OR′，且R′为氢和它们的药学上可接受盐类，是5-脂肪氧合酶抑制剂，该类抑制剂作为抗变态反应剂及抗炎剂时显示其有效的药理活性，并且在治疗如气喘，过敏，变态反应，风湿性关节炎，牛皮癣及心血管病等方面有效。
本发明化合物可描述为8-氟，5，8-二氟，9-氟，及5，9-二氟，以及6.9-二氟花生四烯酸衍生物。
本发明化合物的R基团可含有一个或多个双键，本发明化合物的R基团的任一双键必须是顺(cis)式构型的，但羟化R基团中13，14位双键必须为反式的例外;另外，在羟化R基团中被羟基结合的碳原子为手性的。在这些有羟化R基团的化合物中，申请者优选羟基所连碳原子为S构型的那些化合物。
事实上在许多类型的药理活性化合物中，某些亚类是较可取的。在具式1的本发明的化合物中，其中X为CO2H基团及X为式-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)基团，其中R″为长链脂肪酸残基，且R″′为氢或长链脂肪酸残基为较可取的。具式1化合物，其中R基团是经羟化的，特别是羟化R基团具有2个双键也是较可取的。此外，R基团中R3为乙基，特别为具有2或3个双键，其相应为5，8，11，14-二十碳烷四烯酸及5，8，11，14，17-二十碳烷五烯酸，也是较可取的。
本发明化合物中X为-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)基团的，那些为脂质中所含的天然存在的花生四烯酸的类似物，在哺乳动物中花生四烯酸是从脂质中释放出来的。基团R″及R″′可以是长链，脂肪酸残基。合适的长链脂肪酸残基是天然存在的、饱和的以及不饱和的脂肪酸，以及这些天然存在的脂肪酸的类似物。天然存在脂肪酸的碳链通常是不分支的，通常含有偶数个碳原子，且通常双键为顺式构型。此外，天然存在脂肪酸的双键从不共轭。然而，本发明的长链脂肪酸可以分支，可以含有奇数个碳原子，可以含有共轭双键，且可以为反式构型。合适的脂肪酸的实例有丁酸，己酸，辛酸，癸酸，月桂酸，十四烷酸，十六烷酸，十八烷酸，二十烷酸，二十四烷酸，油酸，棕榈-油酸，亚油酸，γ-亚麻酸，亚麻酸，花生四烯酸，5，8，11，14，17-二十烷五烯酸。
8-氟及5，8-二氟花生四烯酸衍生物，即式1化合物其中X为COOH基团且R8为F，可通过氧化具式2的醛来制备，式2
其中R及R5定义同式1。例如，氧化反应可按下列步骤来完成向冷却的(0℃)醛的丙酮溶液中加入过量的Jones试剂，然后使反应混合物反应约10至30分钟。而后加入异丙醇以消耗过量的Jones试剂，并且用旋转蒸发器蒸除丙酮。残余物与水混合，用乙酸乙酯提取该水混合液。浓缩乙酸乙酯提取液后，经硅胶闪式层析，用乙酸乙酯∶苯(15∶85)混合液洗脱，分离得到所需的羧酸。
通过处理具式3的溴或氯衍生物，制得具式2醛，式3
其中Hal为氯或溴，且R和R5定义同式1。此反应可按下列步骤完成用N-烯丙基-N，N′，N″-五甲基膦酰胺的四氢呋喃溶液处理一当量的正丁基锂，控制反应温度在-78℃左右约一小时，至阴离子形成完全，然后将具式3卤化物加到阴离子溶液中，并将温度升至约0℃，约2小时完成反应，所得具式3的缩合物，式3a
其中R及R5定义同式1，在醚溶液如四氢呋喃或乙醚中进行酸催化水解，以温和酸，如稀矿物酸，稀盐酸进行催化。在室温下水解约需1至2小时完成。除去溶剂进行分离，用层析进行纯化，如硅胶，以25∶75的乙酸乙酯和己烷混合液洗脱，得到纯化的产物。
式3卤化物是从具式4的稀丙醇制备的，式4
其中R及R5定义同前，制备方法为任何合适的已知方法。申请人通过下列步骤制得具式3的卤代衍生物在冷却的(0℃)二氯甲烷溶液中，用稍(如20%)过量的1-溴-N，N，2-三甲基-丙烯胺处理式4醇;式3卤代衍生物也可经过醇的逐步转化制备用甲磺酰氯在质子受体，如吡啶或三乙胺存在下，将式4醇转化为其甲磺酸酯。随后用溴或氯离子源，如溴化或氯化的离子交换树脂，如Amberlyst A26，Br-或Cl-型，对该甲磺酸酯进行处理，得到所需的卤化物。采用AmberlystA26树脂的卤化反应在回流苯中进行时，约需8至24小时。
式4醇是从具式5的相应的羧酸酯还原而制备的，式5
其中R及R5定义同式1且R″为烷基或苄基，例如，乙基。可以采用任何常规的方法很容易地进行还原，这些方法是有机合成中熟知的用于有稀键存在的酯还原的方法。申请人做了这步还原反应，即在醚溶液，如四氢呋喃中，用氢化铝还原剂，如氢化二异丁基铝(DIBAL)处理式5的乙酯(R″为乙基)。该类反应一般是将溶于己烷的DIBAL溶液加到溶于醚的酯溶液中而进行的。在搅拌约15分钟至1小时后，较好地为30分钟，反应继续在室温下进行约6小时至约24小时。加入甲醇破坏过量的还原剂，加入氯化铵沉淀铝盐，给出还原产物的溶剂。除去溶剂分离出产物，再用硅胶进行闪式层析，以8∶2的己烷∶乙酸乙酯混合液洗脱，使产物得以纯化。
式5的酯是从式6的醛制备的，式6
其中R定义同式1，该醛与三乙基膦酰氯代乙酸酯的膦内鎓盐反应即可制成式5的酯。
可从任何一种氟化膦酸酯经常规方法制备该内鎓盐，即用等摩尔的有机强碱，处理膦酸酯，最好是二异丙基氨化锂(LDA)，LDA是由正丁基锂与二异丙胺反应生成，条件是在低温下，一般为约-78℃至约-25℃;在合适的溶剂中，最好是已知的促进Wittig反应的溶剂或混合溶剂，如四氢呋喃(THF)。加入六甲基磷酸三酰胺(HMPA)是有利的，已知HMPA与锂反离子成螯合物，从而促进Wittig反应。而后，稍微加热内鎓盐溶液，使之从约-30℃升至0℃左右，并加入适当的醛，最好是滴加，并反应直到所需的具式5的缩合产物形成时为止。可采用下列步骤分离产物用饱和氯化铵水溶液冷却反应混合物，随后用旋转蒸发器蒸除有机溶剂。用乙醚提取混合物，蒸除乙醚后，给出分离的产物。粗产物可用硅胶闪式层析，以己烷∶苯＝9∶1混合溶剂为洗脱液，进行纯制。
结构6醛是从适当的具结构7二噻烷经常规方法水解而制备的。
结构7
其中R定义同式1。该二噻烷是从合适的溴化或氯化结构8化合物制备的。结构8
其中R定义同式1，且Hal为溴或氯基团，与用正-丁基锂在冷却的(即-30℃)四氢呋喃中处理过的1。3-二噻烷所形成的阴离子反应生成上述二噻烷。
式8卤化物是用已知方法从相应的式8a醇制备的。申请人采用一当量的1-溴-N，N-2-三甲基丙烯胺在冷却的(0℃)二氯甲烷溶液中处理式8a醇使之转化为式8卤化物。另外，还可从式8a醇的活化衍生物，如醇的甲磺酰基或对甲苯磺酰基衍生物，来制备式7二噻烷。
式8a醇可从合适的式9酯的还原而制备。
式9
其中R定义同式1，且R″为低级烷基，苯基，或苄基。可用任意合适的方法进行还原，如在醚溶剂中如THF，用像氢化铝类还原剂如氢化二异丁基铝(DIBAL)，处理式9(R″＝乙基)乙酯的溶液。此类反应典型地是将溶于己烷的DIBAL溶液加到溶于醚溶剂的酯溶液中，在搅拌约15分钟至约1小时后(较好地为30分钟)，使反应在室温下继续反应约6小时至24小时。加入甲醇破坏过量的还原剂，加入氯化铵沉淀铝盐，给出反应产物的溶液。除去溶剂，分离出产物，用硅胶闪式层析，以8∶2的己烷和乙酸乙酯混合液洗脱，以纯制产物。
式9酯是由氟化膦酸酯(C2H5O)2P(O)CHFCO2(C2H5)的内鎓盐与通式RCHO(其中R定义同式1)的醛缩合而制备的。该内鎓盐是按常规方法从氟膦酸酯制备的，即用等摩尔量的有机强碱处理膦酸酯，较好地用二异丙氨化锂(LDA)，LDA由正丁基锂与二异丙胺在反应中形成，条件是在低温下，典型地从约-78℃至-25℃左右;在合适的溶剂中，较好地是用已知可促进Wittig反应的溶剂或混合溶剂，如四氢呋喃(THF)。加入六甲基磷酸三酰胺(HMPA)对反应是有利的，已知HMPA通过与锂反离子成螯合物而促进Wittig反应。然后稍微加热内鎓盐溶液，从约-30℃升至-0℃左右，并加入合适的醛，最好采用滴加。待反应进行至所需的式9缩合产物形成时终止。用饱和氯化铵水溶液中止反应，而后旋转蒸发掉溶剂，混合物用乙醚提取，蒸除乙醚溶剂，分离出产物。粗品经硅胶闪式层析，以己烷∶苯(9∶1)混合剂洗脱，得到纯制品。
具式RCHO的醛，即R为C11碳链、用于制备本发明的化合物，可从易得到的原料物质容易地制备，例如，采用氯铬酸吡啶鎓盐或Collin′s试剂在二氯甲烷中对相应的醇进行简单氧化。许多醇和醛是已知的，6-十二碳炔-1-醇见J.Chem，Soc，4363(1963);(Z)-6-十二碳烯醛见美国专利第4，239，756号，1980年12月授权，(z.z)-3。6-十二碳二烯醛见Agric，Biol，Chem，41，1481(1977);以及1-羟基-3，6，9-十二碳三炔和(Z.Z.Z)-1-羟基-3，6，9-十二碳三烯见Tetrahedron Letters，22，4729(1981)。具有(Z)构型的烯族醇可通过硼化镍与乙二胺在甲醇或乙醇中氢化相应的炔醇而制备，方法见C.A.Brown及V.K.Ahuja，Chemical Comm，553(1973)。
制备式1化合物所需的光学活性醛(25)，其中R基团具有下列结构式
可按反应路线3所示从D-阿拉伯糖制备。
首先从D-阿拉伯糖制备硫代乙缩醛(26)，方法见M.Wong及G.Grag在J.AmerChemSoc100，3548(1978)中所述。而后二硫代乙缩醛(26)与氧化汞及碳酸钙在乙腈水溶液中回流反应制得甲硅烷氧基醛(27)，甲硅烷氧基醛(27)与正丙基溴和三苯膦的内鎓盐反应，该内鎓盐是按常规方法与强碱，如正丁基锂和叔丁氧钾在四氢呋喃之类的溶剂中反应而生成的。所得甲硅烷氧基烯烃(29)经催化氢化，如氢气和钯碳催化在乙酸乙酯中反应，形成甲硅烷氧化合物(30)。甲硅烷氧化合物(30)经二醇(31)及醛(32)转化为不饱和醛(33)，方法见G.Just和Z.Wang在Tet，Lett。26，2993(1985)中所述。不饱和醛(33)与丙酮的3，4-二羟碘代丁缩酮的内鎓盐，(见P.Declercy及R.Mijnheen。在Bull.SocChemBelg87，495(1978)中所述)按常规方法反应，得到二烯烃缩酮(34)。按(30)转化为(32)中所述类似的方法，进行水解和偏高碘酸钠氧化，给出甲硅烷基醚衍生物(24a)，用常规方法如用氟离子处理，除去(24a)中的甲硅烷基，给出所需的二不饱和醛(24)，其中与羟基连接的碳原子为S构型。改动本方法或化学修饰该二不饱和醛，可以给出其它所需的光学活性醛。
在式1所示的8-氟化合物的制备中，以化合物6为开始原料的合成见下列反应图示
5，9-二氟花生四烯酸衍生物，即式1化合物中X为COOH基团，且R5和R9均为氟，可通过相应的式10醇的氧化而制备，式10
其中R和R5定义同式1，该氧化反应可按诸如用Jones试剂处理醇的方法进行，将过量的Jones试剂加到冷却的(0)醇的丙酮溶液中，使该反应混合物反应约10分钟至30分钟，加入异丙醇消耗过量的Jones试剂，并用旋转蒸发器蒸除丙酮，向残余物中加水，并用乙酸乙酯提取水混合液，浓缩乙酸乙酯提取液后，进行硅胶闪式层析，以乙酸乙酯和苯(15∶85)混合剂洗脱，分离得到所需的羧酸。
式10醇是从式11甲硅烷基化的卤化物制备的，式11
其中R5定义同式1，且Hal为氯或最好是溴。式11卤化物首先按常规方法与三苯膦进行反应，生成三苯鏻盐。内鎓盐是从相应的鏻盐按常规方法制备的，即用等摩尔强有机碱处理该鏻盐，较好地是用二异丙基氨化锂(LDA)，LDA是由正丁基锂与二异丙胺在反应中生成的，条件是在低温下，典型地从约-78℃至约-25℃;在合适的溶剂中，较好地是用已知可促进Wittig反应的溶剂或混合溶剂，如四氢呋喃(THF)，加入六甲基磷酸三酰胺(HMPA)是有利的，已知HMPA通过与锂反离子形成螯合物而促进Wittig反应。然后稍微加热内鎓盐溶液，从约-30℃升至0℃左右，并加入合适的醛，最好采用滴加。待反应进行到所需的缩合产物形成时停止。用饱和氯化铵水溶液中止反应，而后旋转蒸发除去溶剂，混合物用乙醚提取，蒸除乙醚溶剂，分离出产物。粗品经硅胶闪式层析，以己烷∶苯(9∶1)混合剂洗脱，得到纯制。用常规方法如用氟离子处理，除去二苯基-叔丁基甲硅烷保护基，得到所需式10醇。
式11甲硅烷基化卤化物是从相应的式11a醇(其中R5定义同式1)制备的。申请人将醇用一当量的1-溴-N，N-2-三甲基丙烯胺在冷却的(0℃)二氯甲烷中处理，使之转化为卤化物。式11a醇是从相应的式12卤化物制备的，式12
其中R5定义同式1，且Hal为氯，最好为溴。式12卤化物与1，3-二噻烷阴离子反应，(该离子是用己丁基锂在冷却的(0℃)四氢呋喃中处理1，3-二噻烷而形成的)生成二噻烷化合物中间体，该中间体用常规方法进行水解，如将该二噻烷衍生物加到一当量的三甲基氧鎓四氟硼酸盐的二氯甲烷悬浮液中。在室温反应约1小时后，加入二当量的悬浮于水丙酮液中的碳酸钙，并反应过夜，分出中间体醛，并用硼氢化钠按常规方法进行还原得到所需的式11a醇。
式12卤化物是采用任何合适的本身已知的方法，从相应的式12a醇(R5定义同式1)制备的。申请人已经通过在二氯甲烷中，冷却下(0℃)用一当量的1-溴-N，N-2-三甲基丙烯胺处理醇，制备了式12溴化物。另外，式12卤化物还可通过下列步骤制备，即式12a醇转化为其甲磺酸酯(或对甲苯磺酸酯)衍生物，该转化是用甲磺酰氯在一质子接受体如吡啶或三乙胺存在下处理式12a而完成的。随后，用溴离子源如溴化离子交换树脂，像Amberlyst A26，Br-型，用来处理该甲磺酰基衍生物，得到所需的溴化物12。采用Amberlyst A26树脂的溴化反应在回流苯中进行时，要用8-24小时。另外，甲磺酰基衍生物(或对甲苯磺酰基衍生物)可直接与1，3-二噻烷阴离子反应产生上述制备式11醇所用的二噻烷中间体。
式12a醇是从式13酯制备的，式13
其中R6同式1中定义，且R″为低级烷基，如乙基，苯基，或苄基。可用任何合适的方法进行此还原，例如，在式13乙酯(R″＝乙基)的醚溶液中(如四氢呋喃)，用氢化铝还原剂如氢化二异丁基铝(DIBAL)处理之。此类反应典型地是将DIBAL的己烷溶液加到酯的醚溶液中进行反应。在搅拌约15分钟至约1小时后，最好为30分钟，使反应在室温下继续进行大约6小时至24小时左右。加入甲醇破坏过量的还原剂，并用氯化铵沉淀铝盐，给出还原产物的溶液。除去溶剂将产物分离出来，并用硅胶闪式层析，以8∶2的己烷∶乙酸乙酯洗脱，以纯制产物。
式14醛(其中R5定义同式1)与氟化膦酸酯(C2H5O)2P(O)CHFCO2C2H5的内鎓盐反应制备3式13酯。
式14
内鎓盐是用常规方法从相应的鏻盐制得的，即用等摩尔量的强有机碱处理鏻盐，较好地用二异丙氨化锂(LDA)，LDA是由正丁基锂与二异丙胺在反应中形成的;条件是在低温下，典型地从约-78℃至-25℃，在合适的溶剂中，较好地是用已知可促进Wittig反应的溶剂或混合溶剂，如四氢呋喃(THF)，加入六甲基磷酸三酰胺(HMPA)是有利的，已知HMPA通过与锂反离子成螯合物而促进Wittig反应。然后稍微加热内鎓盐溶液，从约-30℃升至0℃左右，并加入适当的醛，最好采用滴加，待反应进行至所需的结构3缩合物形成时终止。用饱和氯化铵水溶液中止反应，而后旋转蒸发掉溶剂，混合物用乙醚提取，蒸除乙醚，分离出产物。粗品经硅胶闪式层析，以己烷∶苯(9∶1)混合剂洗脱，得到纯制品。
式14醇采用如下步骤制备将1.3-二噻烷衍生物(式15)加到悬浮在二氯甲烷中的等当量的三甲基氧鎓四氟硼酸盐内，在室温下反应约1小时后，加入悬浮于水丙酮中二当量的碳酸钙，并反应过夜，该醛经过滤和蒸除溶剂，而被分离出来。
式15甲硅烷基化二噻烷(其中R5为氟)是按反应路线1所示步骤从式19二噻烷基醇制备的。
式19丁烯的羟基与，例如1-氯-N，N-2-三甲基丙烯反应而转化为氯化物，式18氯化合物(R5定义同式1)与N-烯丙基-N，N′，N″-五甲基磷酰胺在四氢呋喃中反应转化为式17醛。按常规方法用硼氢化钠还原得到式16醇。在质子接受体存在下，用叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物处理该醇给出所需的式15化合物。式19羟基二噻烷是从式21氯化四氢吡喃氧丁烯制备的，式21
其中R5定义同式1。式21氯衍生物与1。3-二噻烷阴离子反应，该离子是正丁基锂在冷却(即-30℃)的四氢呋喃中处理1。3-二噻烷，首先制备了式20二噻烷衍生物，式20
随后用甲醇和吡啶鎓对甲苯磺酸盐(PPTS)处理，除去THP保护基，得到所需的式19醇。式21化合物可容易把从光学活性的氟化马来酸(式24)来制备，见反应路线2所示
光学活性氟化马来酸与重氮甲烷反应转化为相应的二甲酯(式22)。随后，在四氢呋喃中，0℃左右用过量的氢化二异丁基铝(DIBAL)还原酯基得到式23的二醇衍生物。可用稍微摩尔过量(10%)的N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)及二甲硫醚可完成一个羟基的选择性转化。保护另一个羟基使之成为THP衍生物，该保护基可通过常规方法与二氢吡喃(DHP)及催化剂吡啶鎓对甲苯磺酸盐(PPTS)反应接上，得到所需的式21化合物。
制备具式1的6，9-二氟花生四烯酸，可在冷却的(0℃)二氯甲烷中，用一当量的-1-溴-N，N-2-三甲基丙烯胺处理醇36，得到相应的溴化物。用1，3-二噻烷与正丁基锂产生的阴离子，在冷却的(-30℃)四氢呋喃中处理溴化物(35)，产生二噻烷中间体，该中间体用常规方法水解给出相应的醛。(即，在CH2Cl2中加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐，室温反应均1小时后，加入二当量的碳酸钙水丙酮悬浮液，并反应过夜。)该6-氟醛分离出后，无需纯化即可使用。将6-氟醛转化为相应的6，9-二氟化合物，方法与相应的5-氟醛转化为具式10的5，9-二氟化合物类似。
在制备具式1的9-氟花生四烯酸衍生物时，同样可用本文中所用及所述的化学方法。以2，3-去氢-△-戊内酶为开始物。
在四氢呋喃中用过量的DIBAL将内酯还原为相应的2-醇。在CH2Cl2中，二甲硫醚存在下，用一当量的N-氯化琥珀酰亚胺(NCS)处理二醇(HOCH2CH2CH＝CHCH2OH)，产生Z-1-氯-5-OH-2-戊烯，在催化量的PPTS存在下，用过量的二氢吡喃处理该醇，使之成四氢吡喃醚(OTHP)状态，而被保护起来。将氯化物(THPO-CH2CH2CH＝CHCH2Cl)转化为醛，方法与3转化2中所述的类似(即，〔(CH3)N〕2P(O)N(CH3)(C3H3)加上正丁基锂，(2)HCl及(3)按16转化为15时类似的方法，用DHP/PPTS再次保护醇。用NaBH4还原醛(与17转化为16时类似)。用16转化为15时类似的化学方法，将该醇甲硅烷基化，而后按37化合物转化为36时所述方法除去THP醚，所得醇在CH2Cl中被吡啶鎓氯铬酸盐氧化(见前面所述)。所得的醛被氟磷酸酯内鎓盐处理，方法同化合物14转化为13中所述。之后，采用与将化合物10转化为所需花生四烯酸同样的化学方法(即，R5为H)。
结构式1化合物(其中X不是C(O)OH)，可以很容易地按有机合成学者们熟知的那些方法，从羧酸来制备。例如，式1化合物(其中X为-C(O)NH2)可从相应的X为CO2H的化合物制备。即，X为CO2H的相应化合物与等摩尔量的羰基二咪唑在非质子传递有机溶剂中，较好地为二氯甲烷，反应1至7小时，较好地为4小时，然后，该产物与大大过量的氢氧化铵反应24至64小时，较好地为48小时，可用任何合适的本领域熟知的方法，将所需的式1化合物(其中X为CONH2)分离出来。
另外，式1化合物(其中X为CONH2)也可用下述方法制备首先将酸转化为活性衍生物，例如，将羧酸与酰卤，酸酐，混合酸酐，烷基酯，取代的或未取代的苯酯，硫烷基酯，硫苯酯，酰基咪唑等等进行反应。随后该活性衍生物与氨或氨水在或不在一种合适的水相溶或水不相溶有机溶剂中反应，如甲醇，乙醇，二氯甲烷等等，以生成酰胺，反应在30℃至所用溶剂或混合溶剂的沸点之间进行1至96小时。
另外，将合适的式1化合物(X为CO2H)与氨一起加热，或加热式1羧酸的铵盐，也可制备该酰胺。反应既可以不加溶剂，也可有溶剂存在(如甲苯)，在100-300℃的温度下，进行反应1至12小时。
另外，用无机或有机酸或碱水解腈衍生物(式1中X为CN)也可制备该酰胺，例如，用盐酸，硫酸，对甲苯磺酸，氢氧化钠，碳酸钾，四丁基氢氧化铵等等。反应在水中进行，水中可任意地含有1%至95%的其它溶剂，如甲醇，乙酸或二甘醇二甲醚，反应温度从0℃至所用溶剂的沸点，反应时间1至96小时。此方法已为有机合成学者们熟知及描述，例如在SyntheticOrganicChemistry，JohnWileyandSons，Publ.，Newyork，565-590(1953)以及CompendiumofOrganicSyntheticMethods，Vol.1，Wiley-Interscience，NewYork，203-230(1971)中所述。
式1化合物(其中X为1H-四唑-5-基)可从相应的酰胺(式1，其中X为CONH2)，经由腈中间体(式Ⅰ中X为CN)而制备。向溶于碱性有机溶剂(如吡啶)的合适的式1化合物(X为CONH2)溶液中，加入约等摩尔量的有机磺酰氯，较好地为对一甲苯磺酰氯，混合物反应12至48小时，较好地为约24小时，将溶液倾入水中，用有机溶剂从水相中提取腈，较好地用乙醚，并用已知技术方法纯制该提取物。
然后，将分离出的腈与过量的，较好地为3摩尔量的，碱金属叠氮盐，较好地为叠氮钠，以及过量的，较好地为3摩尔量的卤化铵，较好地为氯化铵，在非质子传递极性溶剂中，较好地为二甲基甲酰胺中进行反应，反应温度80℃至120℃，较好地为100℃，反应时间16至48小时，较好地为24小时，并且可任意地存在有Lewis酸，例如三氟化硼。在此反应中，也可以用其它来源的叠氮离子，如叠氮铝及叠氮化化三正丁基锡，产物用已知技术方法进行分离。
另外，式1化合物(X为1H-四唑-5-基)可按German Patent(德国专利)521870中所述方法，由式1的亚氨醚化合物(X＝C(NH)O(C1-C6烷基))与叠氮酸反应而制备。该亚氨醚衍生物是由腈衍生物(式1，其中X＝CN)与一个(C1-C6)烷醇在强酸中，如盐酸或对甲苯磺酸，进行反应而制备。亚氨醚与叠氮酸的反应在溶剂中，如氯仿或二甲基甲酰胺，0℃-120℃下，进行1-72小时。四唑衍生物也可从不饱和脂肪酸的脒衍生物，(如该脒从腈衍生物制备，(见Synthetic Organic Chemistry，John Wiley and Sons，Publ.，New York，635，(1953)中所述)，与亚硝酸反应来制备，见Annalen，263，96(1981)及208，91(1987)中所述。反应在水或水与合适的有机溶剂，如甲醇或二噁烷中进行，反应温度0-100℃，时间1-24小时。
具式1的化合物的酯，其中X为C(O)OR1，其中R1为直链(C1-C6)烷基，可按常规方法通过用氯化氢溶于合适的烷醇而成的溶液来处理相应的式1羧酸，使其酯化而进行制备。从羧酸经由酰氯来制备酯是较可取的。酸与亚硫酰卤，磷酰卤或五氯化磷反应，较好地同亚硫酰氯反应，后者溶于惰性有机溶剂中，较好地为苯，并含有痕量的叔有机酰胺，较好地为二甲基甲酰胺。混合物反应8-32小时，较好地为16小时左右，反应在0℃至25℃间进行，然后蒸发至干燥，将残余物，即酰氯，溶于惰性有机溶剂，并滴加合适的低烷醇。
酰基羟胺衍生物，即式1化合物中X为CONHOH的那些化合物，可用两种方法进行制备。如上所述，首先将酸转化为酰氯或转化为低级烷酯，较好地为甲酯，而后该酰氯或低级烷酯与过量的羟胺在含水有机溶液中进行反应，较好地为甲醇水溶液，PH值在7至10之间，较好地在PH9左右，反应进行1/4至6小时，以大约1小时为宜，而后用已知技术方法将该酰基羟胺产物分离出来。
酰基羟胺还可从羟胺与不饱和脂肪酸的活化衍生物进行反应而制金，例如与该酸的酰氯，酸酐，混合酸酐，烷基酯，取代或未取代苯酯，硫烷基酯，硫苯酯，酰基咪唑等进行反应。反应在含水有机溶剂或有机溶剂中进行，例如甲醇，乙腈，丙酮，在0℃至溶剂回流温度下反应，约需1至48小时。另外，酰基羟胺还可通过酸催化的伯硝基衍生物(式1，X＝NO2)的重排反应来制备，见Chemical Reviews，32，395(1943)中所述。反应是在含水有机溶剂或有机溶剂如甲醇，乙醇及二噁烷中进行的，反应时间1-24小时，并有强酸存在，如硫酸或盐酸。不饱和脂肪酸的酰基羟胺衍生物还可通过具式1的肟衍生物(其中X＝CHNOH)的氧化而获得，氧化反应采用过氧化氢，见Chemical Reviews，33，225(1943)中所述。该氧化是在诸如甲醇或二氯甲烷等溶剂中，在0℃-35℃进行的，反应时间1-6小时。
氯衍生物17首先与N-烯丙基-N，N′，N″-五甲基磷酰胺在四氢呋喃中进行反应，分离出中间产物并用浓盐酸进行处理，最后，产物与二氢吡喃(DHP)反应再次生成THP(四氢吡喃氧)基团，并用吡啶鎓对甲苯磺酸盐(PPTS)进行催化以生成醛16。按常规方法用钠硼氢进行还原得到醇15。在质子接受体存在下，用叔丁基二苯基甲硅烷氯化物处理该醇，给出所需的14。然后用甲醇和叔丁基-1，3-二异硫腈二锡噁烷催化剂处理，将THP保护基除掉后给出醇13。在二氯甲烷中，醇13与1-溴-N，N′-2-三甲基丙烯胺进行反应，转化为相应的溴化物12。甲硅烷基化的Dithialane通过溴化物12与1，3-二噻烷阴离子反应而形成，二噻烷阴离子是正丁基锂与1，3-二噻烷在冷却的(即-30℃)四氢呋喃中反应而生成的。
如果需要的话，在此所述的化合物及中间产物的分离和纯化，可受到合适的分离或纯化步骤的影响，例如，过滤，提取，重结晶，柱层析，薄层层析或厚层层析，或者这些步骤的联合。具体的说明或合适的分离步骤可以参考下列实例。当然，其他相当的分离或离析步骤也可使用。
本发明中化合物的药学上可接受的盐类(其中X为CO2H，C(O)NHOH或1H-四唑-5-基)的制备是用至少一摩尔当量的药学上可接受的碱，对具通式Ⅰ的羧酸，酰羟基胺或四唑化合物进行处理。有代表性的药学上可接受的碱有氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铵，氢氧化钙，金属烷氧化物(例如甲醇钠)，三甲胺，赖氨酸，咖啡因等。该反应是在约0℃～100℃(最好是室温)下，单独在水，或可与水混溶的惰性有机溶剂与水的混合物，或合适的有机溶剂，如甲醇，乙醇等中进行的。典型的可与水混溶的惰性有机溶剂包括甲醇，乙醇或二噁烷。式Ⅰ化合物对所用碱的摩尔比被加以选择，以对任何特别的盐提供所需比值。
从无机碱中衍生出来的盐包括有钠、钾、锂、铵、钙、镁、亚铁、锌、铜、锰(Ⅲ)、铝、铁、锰(Ⅲ)盐等等。较好的有铵、钾、钠、钙及镁盐。从药学上可接受的无毒有机碱衍生出来的盐包括有伯、仲、叔胺，包括天然存在的取代胺在内的取代胺，环胺及碱性离子交换树脂，如异丙基胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，2-二甲基胺基乙醇，2-二乙基胺基乙醇，tromethamine，二环己基胺，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，咖啡因，普鲁卡因，哈胺，胆碱，甜菜碱，1，2-乙二胺，葡糖胺，甲基葡糖胺，可可碱，嘌呤， 嗪， 啶，N-乙基 啶，聚胺树脂等碱的盐。较好的无毒有机碱有异丙胺，二乙胺，乙醇胺，tromethamine，二环己基胺，胆碱和咖啡因。
盐的产品也用常规的方法分离，例如，将反应混合物蒸发至干，再用常规的方法进一步对盐进行纯化。利用盐类差示溶解度的优点或用合适的负载离子交换树脂进行处理，还可使其通式Ⅰ化合物的盐类进行互换。
可以控制白细胞三烯的生物合成或治疗现存的变态反应或炎症的本发明中氟化花生四烯酸衍生物的所需量，根据所使用的特定的剂量单位，治疗时间长短，接受治疗患者的年龄及性别以及待治疗疾病的性质和程度，可在一个很宽的范围内加以变化。通常来讲，活性成份的给药总量约为1mg/kg～150mg/kg，较好的为3mg/kg～25mg/kg。例如，对于平均体重为70kg的病人来说，每天的活性化合物需要量为70mg～10g。一单位剂量含有25～500mg活性成份，每天可给药一次或多次。具通式Ⅰ的活性化合物可以用常规的剂量单位形式(或口服，或非肠道，或局部)与药学上常用的载体一起给药。
比较好的给药途径是口服给药。对于口服给药来说，化合物可以制成固体或液体制剂，如胶囊，丸剂，片剂，锭剂，糖锭，熔剂，粉剂，溶液，悬浮液或乳剂。固体单位剂型可以是胶囊，其可为具有普通硬度的或软的壳状明胶类型，它含有表面活性剂，润滑剂，惰性填充剂如乳糖，蔗糖，磷酸钙及玉米淀粉等。在另一个实例中，本发明化合物可以与常规的片剂基质一起压片，这些基质包括有乳糖，蔗糖及玉米淀粉，它们是与阿拉伯胶，玉米淀粉或明胶结合在一起的;崩解剂是用来帮助片剂在给药后裂解及溶解的，这些崩解剂有土豆淀粉，藻酸，玉米淀粉及瓜耳胶，润滑剂是用来帮助改进片剂成粒后的流动性及防止片剂物质在压片冲模时和冲床上的粘合作用，这些润滑剂有滑石，硬脂酸或硬脂酸镁，硬脂酸钙或硬脂酸锌;染料，颜料及香味剂是用来提高药片在审美方面的质量，并使它们更易为患者所接受。对于口服液体剂型来说，合适的赋形剂有稀释剂，如水及醇类(例如，乙醇， 醇及聚乙烯醇)其加有或不含制药学上可接受的表面活性剂，悬浮液或乳化剂。
本发明的化合物也可经非肠道途径给药，即从皮下，静脉内。肌内或腹膜内等途径给药，给药时是使化合物以可注射的形式，存在于生理学上可接受的稀释剂中，并与制药学上常用的载体一起给药的，这些稀释剂可以是无菌液体或多种液体的混合物，如水，盐溶液，水合葡萄糖，有关的糖溶液，醇(如乙醇，异丙醇或十六烷基醇)，甘醇(如丙烯甘醇或聚乙烯甘醇)，甘油缩酮(如2，2-二甲基-13-二氧戊环-4-甲醇)，醚类(如聚乙二醇400)，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化脂肪酸甘油酯，在它们之中可加或不加制药学上可接受的表面活性剂(如肥皂或洗涤剂)，悬浮剂(如果胶，Carbomers，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素)，或乳化剂及其他制药学上常用的辅助剂。本发明中可用作非肠道给药组合物的油类的实例有石油，动物、植物或由合成而来的油，如花生油，豆油，芝麻油，棉籽油，玉米油，橄榄油，矿脂及矿物油。合适的脂肪酸包括油酸，硬脂酸及异硬脂酸。合适的脂肪酸酯有油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯。合适的皂类包括脂肪酸碱金属盐及脂肪酸铵盐，以及三乙醇胺盐，合适的洗涤剂包括阳离子洗涤剂，例如卤化二甲基二烷基铵，卤化烷基吡啶鎓盐，烷基胺乙酸盐;阴离子洗涤剂，例如烷基，芳基和烯属磺酸酯;烯族烃，醚，单酸甘油酯硫酸盐，磺基琥珀酸酯;非离子洗涤剂，如脂肪胺氧化物，脂肪酸链烷醇酰胺及聚氧乙烯聚丙烯共聚物;以及两性洗涤剂，如烷基-β-氨基丙酸酯，2-烷基咪唑啉季铵盐以及混合物。典型地，本发明中的非肠道给药组合物中含有约0.5～25%(重量百分比)存在于溶液中的活性成份，在此也可使用防腐剂或缓冲剂。为了最大限度地降低或估计对注射部位的刺激，配方中可含有非离子表面活性剂，其具有亲水-亲脂平衡(HLB)，数值从约12至17。表面活性剂在这种配方中的量从约5～15%(重量百分比)。表面活性剂可以是带有上述HLB的单一组份，也可是具有所需HLB的两种或多种组份的混合物。用于非肠道组合物的表面活性剂的实例有聚乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，例如，脱水山梨醇单油酸酯及带有疏水性碱的环氧乙烷的高分子量加合物，其是由环氧丙烷与丙二醇缩合而成的。
含有本发明化合物的气溶胶及喷雾组合物可用于皮肤或粘膜。这类组合物可以含有具通式Ⅰ化合物的微粒化固体或溶液，还可含有溶剂，缓冲剂，表面活性剂，香料，抗微生物剂，抗氧化剂及推进剂。在有压力存在下，借助于推进剂或借助于可压缩的塑料喷雾瓶，喷雾器或无需使用气体推进剂的喷雾器即可使用这种组合物。
活性成份还可借助于持续释放系统进行给药，在治疗过程中，借助于载体的扩散。渗透及崩解作用使具通式Ⅰ的化合物以一个受控的一定的速率缓慢释放。控制释放药物运送系统可以以药膏或绷带的形式用于皮肤或口腔，舌下或鼻内膜，也可以以目镜插入的形式置于眼睛的陷凹中，该系统还可以是逐渐被腐蚀的药片或胶囊或胃肠道储器经口服给药。借助这种持续释放运送系统给药，可以使人体组织在一个较长的时期内不断暴露在通式Ⅰ化合物的治疗或预防有效剂量之下。借助持续系统给药的化合物的单位剂量大约为日有效剂量X载体可保留或可在人体中存在的最长的天数。持续给药所用载体可以是固体或多孔基质或储器的形式，其可从一种或多种天然的或合成的聚合物来制备，这些聚合物包括改性或未改性的纤维素，淀粉，明胶，胶原蛋白，橡胶，聚链烯，聚酰胺，聚丙酰酸酯，聚醇，聚醚，聚酯，聚尿烷，聚磺酸酯，聚硅氧烷、聚亚酰胺以及这些聚合物的混合物及共聚物。通式Ⅰ化合物可以纯净的形式混入持续释放载体中，也可溶于任何合适的液体或固体赋形剂，其包括形成持续释放载体的聚合物。
实例15，8-二氟二十碳-5，8，14-三烯酸的制备1A)2-氟十四碳-2，8-二烯酸乙酯的制备于-78℃下，将1.7M的正丁基锂的己烷溶液(12.9ml)加到二异丙基胺(5.5ml)的四氢呋喃溶液中，该混合物于-78℃下搅拌20分钟。然后向其中滴加三乙基膦酰氟醋酸酯(5.3g，22mmoles)的四氢呋喃(5ml)溶液。混合物于-78℃下搅拌5分钟后再于0℃下搅拌20分钟。随后于-78℃下向其中滴加6-十二碳烯(4g，22mmoles)的四氢呋喃溶液(5ml)。混合物于0℃下搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液使混合物水解并用乙醚提取，有机层用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并于减压下浓缩。以己烷∶乙酸乙酯＝8∶2的混合液作洗脱液进行硅胶闪式层析，得所要酯，其为油状(5.53g，93%)。
1B)2-氟十四碳-2，8-二烯醇的制备于-78℃下，将1A中制得的酯(5.53g，20.5mmoles)的无水乙醚(5ml)溶液加到由1MDIBAL(61.4ml，61.5mmoles)的己烷溶液及乙醚(90ml)组成的混合物中，该混合物于-78℃下搅拌3分钟并于室温下过夜。多余的DIBAL用甲醇(10ml)破坏掉，然后用饱和的氯化铵水溶液(5ml)使铝盐沉淀出来。过滤反应混合物，沉淀用乙酸乙酯进行洗涤，减压蒸除溶剂。以己烷∶乙酸乙酯＝8∶2作洗脱液进行硅胶闪式层析，得所期的醇2，其为油状(4.52g，92%)。
1C)1-溴-2-氟十四碳-2，8-二烯的制备将1B中制得的醇(2g，8.76mmoles)溶于干燥的二氯甲烷(20ml)中，将混合物冷却至0℃，加入1-溴N，N′-2-三甲基丙基胺(1.9ml，10.7mmoles)。于氩气氛中对混合物进行搅拌30分钟，减压蒸除二氯甲烷，以戊烷为洗脱液进行闪式层析，得所期溴化物，其为油状(2.55g，100%)。
1D)1(1，3-二噻烷-2-环己基)-2-氟十四碳-2，8-二烯的制备将1，3-二噻烷(1.35g，11.12mmoles)的四氢呋喃(50ml)溶液冷却至-25℃后，向其中滴加1.6M的正丁基锂的己烷(5.8ml，9.3mmoles)溶液。混合物于-30℃下搅拌30分钟，然后将其冷却至-40℃，然后向其中滴加1C中制得的溴化物(2.72g，9.34mmoles)的四氢呋喃溶液(5ml)。混合物于-40℃下搅拌30分钟再于0℃下搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液中止反应，减压蒸除四氢呋喃。残渣用乙醚稀释并用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，以己烷∶乙酸乙酯＝8∶2的混合物作洗脱液进行硅胶闪式层析，得标题二噻烷，其为油状(2.74g，90%)。
1E)3-氟十五碳-3.9-二烯醛的制备室温下，向1D中制得的二噻烷(1.5g，4.5mmoles)的干燥二氯甲烷(10ml)溶液中加入四氟硼酸三甲基氧盐(1g，6.75mmoles)，将混合物搅拌1小时。然后向其中加入含有碳酸钙(0.5g)的丙酮与水(9∶1)的混合物(20ml)，该混合物在室温下搅拌过夜。滤除沉淀，用饱和盐水稀释该混合物，并用乙醚提取三次。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得所期醛，其为油状(650mg，60%)，该化合物在高真空下干燥后无须纯化即可使用。
1F2，5-二氟十七碳-2，5，11-三烯酸酯的制备于-78℃下向二异丙基胺(0.35mmoles)的四氢呋喃溶液中，加入1.6M的正丁基锂的己烷溶液(1.55ml)，混合物于-78℃下搅拌20分钟。然后向其中滴加三乙基膦酰基氟乙酸酯(10.6g，2.5mmoles)的四氢呋喃(2ml)溶液。混合物于-78℃下搅拌5分钟，再于0℃下搅拌20分钟。然后于-78℃下向其中滴加1E中制得的醛(0.6g，2.5mmoles)的四氢呋喃溶液(4ml)。反应混合物于0℃下搅拌过夜，然后用饱和氯化铵水溶液使之水解并用乙醚提取，醚层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥后，减压浓缩，以己烷∶乙酸乙酯＝8∶2的混合液作洗脱液进行硅胶闪式层析，得所期酯，其为油状(0.39g，97%)。
1G)2.5-二十七碳-2，5-11-三烯醇的制备于-78℃下，将1F中制得的酯(0.39g，1.18mmoles)的无水乙醚溶液(5ml)加入到由1MDIBAL的己烷溶液(2.5ml)及乙醚(20ml)组成的混合物中，混合物于-78℃下搅拌30分钟，并于室温下过夜。用甲醇(2ml)破坏掉多余的DIBAL，然后用饱和氯化铵水溶液使铝盐沉淀出来。过滤反应混合物沉淀，用乙酸乙酯洗涤，减压蒸除溶剂，以己烷∶乙酸乙酯＝8∶2的混合物作洗脱液进行硅胶闪式层析，得所期醇，其为油状(0.33g，92%)。
1H)1-氯-2，5-二氟十七碳-2，5，11-二烯的制备将1G中制得的醇(0.33g，1.09mmoles)溶于干燥的二氯甲烷溶液(5ml)中，将混合物冷却至0℃，加入1-氯-N，N′，2-三甲基丙基胺(0.147g，1.1mmoles)，混合物在氩气氛中搅拌15分钟，减压蒸除二氯甲烷，以戊烷作洗脱液进行硅胶闪式层析，得所期氯化物，其为油状(0.321g，90%)。
1I)5，8-二氟二十碳-5，8，14-三烯醛的制备将N-烯丙基-N，N′，N″-五甲基磷酰胺(0.20g，1mmoles)的四氢呋喃(10ml)溶液冷却至-78℃，向其中滴加1.32M正丁基锂的己烷(0.75ml，1mmole)溶液，混合物于氩气氛中在-78℃下搅拌1小时。-78℃下向生成的橙红色溶液中加入1H中制得的氯化物的四氢呋喃(2ml)溶液。该混合物于-78℃下搅拌1小时，然后在2小时内使之温度升至0℃并在0℃下搅拌30分钟。用饱和氯化铵水溶液使反应中止，减压蒸除四氢呋喃。生成的油状物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得一油状物。将该油状物溶于乙醚(15ml)中，室温下，与2N的盐酸水溶液(15ml)一起搅拌2小时。有机层用水洗涤两次，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得一油状物。以乙酸乙酯∶己烷＝25∶75的混合物作洗脱液进行硅胶闪式层析，得所期醛，其为油状(0.21g，69%)。
1J)5，8-二氟二十碳-5，8，14-三烯酸的制备将1I中制得的醛(0.2g，0.61mmoles)的丙酮(7ml)溶液冷却至0℃，然后向其中滴加2.67M的Jones试剂，直至产生的橙色稳定为止。混合物于0℃下搅拌15分钟。使多余的Jones试剂与异丙醇反应后减压蒸除丙酮(不加热)。残渣用水处理并用乙酸乙酯提取三次。有机层经硫酸镁干燥，过滤、减压浓缩，得一油状物。以乙酸乙酯∶己烷＝25∶75的混合物作洗脱液进行硅胶闪式层析，得所期酸，其为一油状(0.125g，60%)。
实例25，9-二氟二十碳四烯酸的制备2A)氟代马来酸二甲酯的制备在0℃下，使用过量的0.5M重氮甲烷的醚溶液使氟代马来酸(37.14g，0.277mole)在乙醚中进行酯化，直至黄色稳定为止。蒸除溶剂，得一纯的二酯化合物，其为油状(44.71g，99.5%)。NMR(H′，CDCl3，60MHz)3.78(s，3)，3.86(s，3)，6.06(d，JHF＝15.5Hz，1)。
2B)(E)1，3-二羟基-2-氟-2-丁烯的制备将2A中制得的二酯化合物(20g，0.123mole)的干燥四氢呋喃溶液(250ml)冷却至-10℃，0℃下于氩气氛中向其中滴加1.2M二异丁基氢化铝(DIBAL)的己烷溶液(568ml)。该混合物于0℃下搅拌1小时，再于室温下搅拌1小时。再将混合物冷却至0℃，向其中滴加甲醇(25ml)，以破坏多余的DIBAL。用饱和氯化铵水溶液使铝盐沉淀，直至得到可过滤的产品。过滤产生的灰白色固体，用含有10%甲醇的乙酸乙酯洗涤该块状物。减压蒸除溶剂，生成的油状物进行硅胶层析，以纯乙酸乙酯为洗脱液，所得的二醇为油状物(5.4g，41%)。NMR(H1，CD3OD，360MHz)4.13(dt，JHH＝8Hz，JHF＝1.5Hz，2)，4.23(d，JHF＝21Hz，2)，5.43(dt，JHF＝20Hz，JHH＝8Hz，1)。
2C)(E)1-氯-3-氟-4-(2-四氢吡喃氧基)-2-丁烯的制备0℃下，向N-氯代琥珀酰亚胺(2.76g，18mmoles)的二氯甲烷溶液中(8.0ml)加入二甲硫醚(1.32ml，18mmoles)，混合物于0℃下搅拌15分钟。将其冷却至-25℃后，将2B中制得的二醇(1.74g，16.4mmoles)的二氯甲烷溶液(40ml)滴加到其中。混合物依次在-25℃下搅拌30分钟及0℃下搅拌3小时，最后再于室温下搅拌30分钟。向其中加入二氢吡喃(3ml，32.8mmoles)及对甲苯磺酸吡啶鎓盐(430mg，1.6mmoles)，然后在室温下搅拌该混合物过夜。反应混合物用水及饱和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥，过滤，以己烷∶乙酸乙酯9∶1的混合物作洗脱液进行硅胶闪式层析，得标题氯化物，其为油状(2.69g，79%)。NMR(H′，CDCl3，60MHz)，特征峰4.15(dd，JHH＝8Hz，JHF＝1Hz，2)，4.23(d，JHF＝20Hz，2)，4.68(broad s，1)，5.55(dt，JHH＝8Hz JHF＝20Hz，1)。
2D)(E)1-(1，3-二硫-2-环己基-3-氟-4-(2-四氢吡喃氧基)-2-丁烯的制备将1.3-二噻烷(1.55g，12.9mmoles)的四氢呋喃(60ml)溶液冷却至-30℃，向其中滴加1.32M正丁基锂的己烷(9.77ml，12.9mmoles)溶液。混合物于-30℃下搅拌30分钟，然后再将其冷却至-40℃，向其中滴加1C中制得的氯化物(2.69g，12.9mmoles)的四氢呋喃10ml溶液。反应混合物于-40℃下搅拌30分钟，再于0℃下搅拌2小时，用饱和氯化铵水溶液中止反应，减压蒸除四氢呋喃。残渣用乙醚稀释并用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，以己烷∶乙酸乙酯＝8∶2的混合物作洗脱液进行硅胶闪式层析，得标题二噻烷，其为油状(3.34g，90%)。NMR(H′，CDCl3，60MHz)特征峰4.00(t，JHH＝7Hz，1)，4.21(d，JHF＝20Hz，2)，4.7(broad peak，1)，5.40(dt，JHF＝20Hz，JHH＝8Hz，1)。
2E)(E)1-(1，3-二硫-2-环己基)-3-氟-4-醇-2-丁烯的制备将2D中制得的四氢吡喃衍生物溶于甲醇中，向其中加入对甲苯磺酸吡啶鎓盐(0.3g，1.2mmoles)，混合物回流2.5小时。减压蒸除甲醇，残渣溶于乙醚并用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。以己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的混合物作洗脱液进行硅胶闪式层析，得标题醇化物，其为白色结晶(2.11g，91%)，用己烷及乙醚的混合物对其进行重结晶，得分析纯样品，m.p.＝33.5-34.5℃。NMR(H′，CDCl3，60MHz)特征峰4.0(t，JHH＝7Hz，1)，4.18(d，JHF＝20Hz，2)，5.25(dt，JHF＝20Hz，JHH＝8Hz，1)。Anal.Calc.for C8H13FOS2C，46.13;H，6.29。
FoundC，46.28;H，6.01。
2F)(E)4-氯-2-(1，3-二硫-2-环己基)-3-氟-2-丁烯的制备将2E中制得的醇(1.9g，9.13mmoles)溶于干燥的二氯甲烷(70ml)中。将混合物冷至0℃，向其中加入1-氯N，N′，2-三甲基丙基胺(1.23g，9.2mmoles)。混合物于氩气氛中搅拌15分钟，减压蒸除二氯甲烷。以己烷∶乙酸乙酯＝9∶1的混合物作洗脱液，进行硅胶闪式层析，得所期氯化物，其为一油状物(1.98g，96%)。NMR(H′，CDCl3，60MHz)特征峰4.05(t，JHH＝7Hz，1)，4.13(d，JHF＝21Hz，2)，5.36(dt，JHF＝18Hz，JHH＝8Hz，1)。
2G)(E)7-(1，3-二硫-2-环己基)-5-氟-5-庚烯醛的制备将N-烯丙基-N，N′，N″-五甲基磷酰胺(1.5g，7.32mmoles)的四氢呋喃(21ml)溶液冷却至-78℃，然后向其中滴加1.32M正丁基锂的己烷溶液(5.55ml，7.32mmoles)。于-78℃下，使混合物在氩气氛中搅拌1小时。仍于-78℃下，向生成的橙红色溶液中滴加2F中制得的氯化物的四氢呋喃溶液(10ml)。混合物于-78℃下搅拌1小时，于2小时内升温至0℃后，再于0℃下搅拌30分钟。用饱和氯化铵水溶液中止反应，减压蒸除四氢呋喃。生成的油状物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得一油状物。将此油状物溶于乙醚(36.5ml)，并在室温下与2N的盐酸水溶液(36.5ml)一起搅拌2小时。有机层用水洗涤两次，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得一油状物(1.45g)。以乙酸乙酯∶己烷＝25∶75的混合物作洗脱剂，进行硅胶闪式层析，得所期醛(1.014g，56%)，其为油状，NMR(H′，CDCl3，60MHz)特征峰4.01(t，JHH＝7Hz，1)，5.13(dt，JHF＝21Hz，JHH＝7Hz，1)，9.4(t，JHH＝1Hz，1)。
2H)(E)7-(1，3-二硫-2-环己基)-5-氟-5-庚烯醇的制备将2G中制得的醛(0.937g，3.77mmoles)溶于甲醇中，并冷却至0℃。向其中加入硼氢化钠(0.071g，1.87mmoles)，混合物搅拌30分钟。加入丙酮使之与多余的硼氢化钠反应，然后用乙酸酸化反应混合物。减压蒸除溶剂，残渣用乙醚稀释并用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得标题醇，其为油状，有定量的产率。NMR(H′，CDCl3，60MHz)特征峰4(t，JHH＝7Hz，1)，5.1(dt，JHF＝21Hz，JHH＝8Hz，1)。
2I)(E)1-(叔-丁基二苯基甲硅烷氧基)-7-(1，3-二硫-2-环己基)-5-氟-5-庚烯的制备向2H中制得的醇(2.15g，9.26mmoles)的干燥二氯甲烷溶液中加入三乙胺(2ml，14.3mmoles)，叔-丁基二苯基氯硅烷(2.65ml，10.2mmoles)及二甲氨基吡啶(45mg)。混合物于室温下搅拌过夜。然后混合物用水洗涤一次，再用硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得一油状物。以乙酸乙酯∶己烷＝8∶92的混合物作洗脱液进行硅胶闪式层析，得所期甲硅烷醚，其为油状(4.12g，94%)。NMR(H′，CDCl3，60MHz)特征峰1.06(s，9)，3.96(t，JHH＝7Hz，1)，5.06(dt，JHF＝21Hz，JHH＝8Hz，1)，7.23到7.80(m，10)。
2J)(E)8-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4-氟-3-辛烯醛的制备室温下，向四氟硼酸三甲基氧鎓盐(0.44g，2.97mmoles)的干燥二氯甲烷(15ml)悬浮液中加入2I中制得的二噻烷(1.45g，2.97mmoles)，混合物搅拌1小时。然后向其中加入含有碳酸钙(0.6g，5.94mmoles)的丙酮和水(9∶1)的混合物(5ml)，混合物于室温下搅拌过夜。滤除沉淀，并用饱和盐水稀释之，然后用乙醚提取三次。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得所期醛，其为油状(1.19g，88%)，经高真空干燥后即可使用。
2K)2.6-二氟-10-二苯基-叔丁基甲硅烷氧基癸烷-2.5-二烯酸乙酯的制备于-78℃下，将1.5M正丁基锂的己烷溶液(4.3ml)加到二异丙基胺(0.9ml)的四氢呋喃(25ml)溶液中。混合物于-78℃搅拌20分钟，然后向其中滴加三乙基膦酰氟乙酸酯(1.52g，6.28mmoles)的四氢呋喃溶液(3ml)。混合物于-78℃下搅拌5分钟后再于0℃下搅拌20分钟。于-78℃下，向其中滴加(E)-8-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4-氟-3-辛醛(2.5g，6.28mmoles)的四氢呋喃溶液(3ml)。混合物于0℃下搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液使反应混合物水解，并用乙醚提取。有机层用饱和盐水洗涤后，硫酸钠干燥，减压浓缩。以己烷∶乙酸乙酯＝8∶2的混合溶剂作洗脱剂，进行硅胶闪式层析，得所期酯，其为油状(1.97g，61%)。
2L)(E，E)-2，6-二氟-10-二苯基叔丁基甲硅烷氧基癸烷-2，5-二烯醇的制备于-78℃下，将2K中制得的酯(1.97g，3.83mmoles)的无水乙醚(5ml)溶液加到由1MDIBAL己烷(7.7ml，7.7mmoles)溶液及乙醚(25ml)组成的混合物中，混合物于-78℃下搅拌30分钟后，再于室温下过夜。用甲醇(2ml)破坏掉多余的DIBAL，然后用饱和氯化铵水溶液使铝盐沉淀出来，直至得到可过滤的沉淀。过滤该反应混合物，沉淀用乙酸乙酯洗涤。减压蒸除溶剂，以己烷∶乙酸乙酯＝8∶2的混合物作洗脱液进行硅胶闪式层析，得所期醇，其为油状(1.65g，91%)。
2M)(E，E)-溴-2，6-二氟-10-二苯基叔丁基甲硅烷氧基癸烷-2，5-二烯的制备将2L中制得的醇(1.65g，3.5mmoles)溶于干燥的二氯甲烷中(1.0ml)。将混合物冷却至0℃，向其中加入1-溴N，N′，2-三甲基丙基胺(0.63g，3.5mmoles)。混合物于氩气氛中搅拌30分钟，减压蒸除二氯甲烷。以己烷∶乙酸乙酯＝98∶2的混合物作洗脱液，进行硅胶闪式层析，得所期溴化物，其为油状(1.82g，97%)。
2N)(E，E)-1-(1.3-二硫-2-环酮基)-2，6-二氟-10-二苯基叔丁基甲硅烷氧基癸烷-2，5-二烯的制备将1.3-二噻烷(0.42g，3.5mmoles)的四氢呋喃(50ml)溶液冷却至-25℃，向其中滴加1.5M正丁基锂的己烷(12.2ml，3.4mmoles)溶液，混合物于-30℃下搅拌30分钟。然后将混合物冷却至-40℃，然后向其中滴加2C中制得的溴化物(1.82g，3.4mmoles)的四氢呋喃(10ml)溶液。混合物于-40℃搅拌0.5小时后，再于0℃搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液中止反应，减压蒸除四氢呋喃。残渣用乙醚稀释，并用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。以己烷∶乙酸乙酯＝8∶2的混合物作洗脱液进行硅胶闪式层析，得标题二噻烷化合物，其为油状(1.58g，81%)。
2O)(E，E)-3，7-二氟-11-二苯基叔丁基甲硅烷氧基十一醇-3，6-二烯的制备室温下，向四氟硼酸三甲基氧鎓盐(0.41g，2.75mmoles)的干燥二氯甲烷(75ml)悬浮液中加入2D中制得的二噻烷(1.58g，2.75mmoles)，混合物搅拌1小时，然后向其中加入含有碳酸钠(0.6g，5.94mmoles)的丙酮及水(9∶1)的混合物(5ml)，混合物于室温下搅拌过夜。滤除沉淀，混合物用饱和盐水稀释后，再用乙醚提取三次。有机层经硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩，得油状物。将生成的油状物溶于5ml乙醇中，向其中加入硼氢化钠(56mg，1.48mmoles)。混合物于0℃下搅拌30分钟。加入丙酮使之与多余的硼氢化钠进行反应。混合物用乙酸酸化，减压浓缩。残渣用水处理，并用乙醚提取三次。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得一油状物。以乙酸乙酯∶己烷＝28∶72的混合物作洗脱液，进行硅胶闪式层析，得标题醇，其为油状(1.02g，75%)。
2P)(E.E)-1-溴-3，7-二氟-11-二苯基叔丁基甲硅烷氧基十一烷-3，6-二烯的制备将2O中制得的醇(1.02g，2.1mmoles)溶于干燥的二氯甲烷(10ml)中。将混合物冷却至0℃后，加入1-溴，N，N′，2-三甲基丙烯基胺(0.374g，2.1mmoles)，混合物于氩气氛中搅拌15分钟，减压蒸除二氯甲烷。以己烷∶乙酸乙酯＝95∶5的混合物作洗脱液进行硅胶闪式层析，得所期溴化物，其为油状(1.098g，95%)。
2Q)(E，E)-3，7-二氟-11-二苯基叔丁基甲硅烷氧基)十一烷基-3，6-二烯三苯基鏻溴化物的制备将由2P中制得的溴化物(1.098g，2mmoles)与三苯基膦(0.53g，2mmoles)的干燥乙腈(10ml)溶液组成的混合物回流48小时。减压蒸除溶剂，以二氯甲烷及甲醇(9∶1)的混合物作洗脱液，进行硅胶闪式层析，得所期溴化化合物，其为泡沫状物(1.535g，90%)。
2R)5，9-二氟-1-(二苯基叔丁基甲硅烷氧基-5，8，11，14-二十碳四烯的制备将二异丙基胺(0.25ml，1.8mmoles)的四氢呋喃(15ml)溶液冷却至-78℃，向其中滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液(1.12ml，1.8mmoles)。将混合物升温至-10℃，然后再冷却至-78℃。将2G中制得的溴化鏻化合物(1.53g，1.8mmoles)的四氢呋喃(5ml)溶液滴加进去，混合物于-78℃下搅拌30分钟。然后向其中加入六甲基膦酸三酰胺(0.8ml)，再将反应混合物升温至-30℃。将2，3-壬烯醛(0.252g，1.8mmoles)的四氢呋喃溶液(3ml)滴加到混合物中，并使之在-30℃下搅拌2小时，再于0℃下搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液，减压蒸除四氢呋喃，残渣用水处理，并用乙醚提取三次。有机层用水洗涤两次，再用硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得一油状物。以己烷∶苯＝9∶1的混合物作洗脱液进行硅胶闪式层析，得所期三烯化合物(0.544g，51%)。
2S)5，9-二氟二十碳四烯醇的制备向2R中制得的甲硅烷醚(0.544g，0.92mmole)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入四-正丁基铵氟化物三水合物(410mg，1.3mmole)。混合物于室温下搅拌2小时。减压蒸除溶剂。将残渣溶于二氯甲烷中，用水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除溶剂，得油状物。以乙酸乙酯∶苯＝15∶95的混合物作洗脱液进行硅胶闪式层析，得所期醇，其为油状(282mg，94%)。
2T)5，9-二氟二十碳四烯酸的制备将2I中制得的醇(282mg，0.86mmoles)的丙酮(7ml)溶液冷却至0℃，在15分钟内向其中滴加2.67M的Jones试剂，直至橙色稳定为止。于0℃下搅拌混合物15分钟。多余的Jones试剂与异丙醇进行反应。在不加热的情况下减压蒸除丙酮。残渣用水处理，并用乙酸乙酯提取三次。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得一油状物。以乙酸乙酯∶苯＝15∶85的混合物作洗脱液，进行硅胶闪式层析，得酸的纯品(180mg，61%)。
关于dithialom1及醛2将在6-氟花生四烯酸的合成中进行描述。
实例36，9-二氟二十碳四烯酸3A)(E)6-氟-7-(2-四氢吡喃氧基)-5-庚烯醛的制备将N-烯丙基-N，N′，N″-五甲基磷酰胺(2.50g，11.99mmoles)的四氢呋喃(30ml)溶液冷却至-78℃，然后向其中滴加1.55M正丁基锂的己烷(7.74ml，11.93mmoles)溶液。混合物于-78℃下氩气氛中搅拌1小时。于-78℃下，向生成的橙红色溶液中加入1C中制得的氯化物的四氢呋喃溶液(15ml)。混合物于-78℃下搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液中止反应，减压蒸除四氢呋喃。用二氯甲烷稀释生成的油状物，并用水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得一油状物。将此油状物溶于乙醚(60ml)中，室温下与2N的盐酸水溶液(60ml)一起搅拌2小时，有机层用水洗涤两次，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得一油状物(2.10g)。粗品混合物的核磁(NMR)显示绝大部分的THP已经断裂掉了。向油状粗品的二氯甲烷(100ml)溶液中加入二氢呋喃(2.1ml)及对甲苯磺酸吡啶鎓盐(0.236g)，室温下，使该混合物搅拌过夜。反应混合物用水洗涤，有机层经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得一油状物(3g)。以乙酸乙酯∶己烷＝25∶75的混合物作洗脱液，进行硅胶闪式层析，得到醛(1.74g，64%)，其为油状。NMR(H′，CDCl3，360MHz)，特征峰4.18(ABX系统的AB部分，
＝13Hz，
＝20.5Hz，
＝24.6Hz，2)，4.68(t，JHH＝3.4Hz，1)，5.25(dt，JHH＝8.2Hz，JHF＝20.4Hz，1)，9.77(t，JHH＝1.5Hz，1)。
3B)(E)6-氟-7，12-四氢吡喃氧基)-5-庚醇的制备将3A中制得的醛(1.34g，7.56mmoles)溶于甲醇中(20ml)，并冷却至0℃，加入硼氢化钠(0.143g，3.78mmoles)，将混合物搅拌30分钟。加入丙酮，使之与多余的硼氢化钠反应。减压蒸除溶剂。残渣用乙醚稀释并用水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得醇的纯品，其为油状(1.66g)，并且无须纯化即可用于下一步反应。
3C)(E)1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-6-氟-7-(2-四氢吡喃氧基)-5-庚烯的制备向3B中制得的醇(1.66g，7.15mmoles)的干燥二氯甲烷(50ml)溶液中加入三乙胺(1.7ml，11.34mmoles)，叔丁基二苯基氯硅烷(1.7ml，8.31mmoles)及二甲基氨基吡啶(40mg)。混合物于室温下搅拌过夜，然后用水洗涤一次，用硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得一油状物。以乙酸乙酯∶己烷＝10∶90的混合物作洗脱液，进行硅胶闪式层析，得甲硅烷醚，其为油状(2.87g)。
8D)(E)1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-6-氟-5-庚烯-7-醇的制备将步骤3C中制得的四氢吡喃衍生物(2.26g，4.8mmoles)溶于甲醇中，向其中加入四丁基-1，3-二异氰硫基二锡噁烷(30mg)，将该混合物回流24小时。减压蒸除甲醇，将残渣溶于乙醚并用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。以己烷∶乙酸乙酯＝2∶8的混合物作洗脱液，进行硅胶闪式层析，得醇，其为油状(1.65g，92%)。
3E)(E)7-溴-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-6-氟-5-庚烯的制备将3D中制得的醇(1.1g，2.85mmoles)溶于干燥二氯甲烷中(20ml)。将混合物冷至0℃，加入1-溴N，N′，2-三甲基丙烯基胺(0.51g，2.85mmoles)。混合物于氩气氛中搅拌15分钟，减压蒸除二氯甲烷。以己烷∶乙酸乙酯＝95∶5的混合物作洗脱剂，进行硅胶闪式层析，得所期溴化物(1.24g，98%)，其为油状。NMR(H′，CDCl3，60MHz)特征峰1.05(s，9)，3.65(m，2)，3.91(d，JHF＝22Hz，2)，5.23(dt，
JHF＝19Hz，JHH＝7.5Hz，1)，7.26到7.78(m，10)。
3F)(E)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-7-(1，3-二硫-2-环己基)-6-氟-5-庚烯的制备将二噻烷(0.365g，3.04mmole)的四氢呋喃溶液(50ml)冷却至-30℃，向其中滴加1.5M正丁基锂的己烷(2ml，3mmoles)溶液，混合物于-30℃下搅拌30分钟。然后将混合物冷却至-40℃，向其中滴加3E中制得的溴化物(1.24g，2.76mmoles)的四氢呋喃溶液(10ml)。该反应混合物于-40℃下搅拌0.5小时，再于0℃下搅拌2小时，用饱和氯化铵水溶液中止反应，减压蒸除四氢呋喃，残渣用乙醚稀释并用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。以己烷∶乙酸乙酯＝95∶5的混合物作洗脱液，进行硅胶闪式层析，得所期二噻烷，其为油状(0.524g，40%)。NMR(H′，CDCl3，60MHz)特征峰1.03(s，9)，3.61(m，2)，4.23(t，JHH＝7.5Hz，1)，5.3(dt，JHF＝21Hz，JHH＝7.5Hz1)，7.16到7.83(m，10)。
3G)(E)8-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-3-氟-3-辛烯醛的制备在室温下，向3F中制得的二噻烷(0.424g，0.86mmoles)的干燥二氯甲烷溶液(4ml)中加入四氟硼酸甲基氧鎓盐(0.125g，0.86mmoles)，将混合物搅拌1小时。然后向其中加入含有碳酸钙(0.1728，1.72mmoles)的丙酮及水(9∶1)的混合物(2ml)，室温下，将混合物搅拌过夜。滤除沉淀，混合物用饱和盐水稀释后，用乙醚提取三次。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得所期醛，其为油状，(0.366g，92%)，该化合物经高真空干燥后即可使用。
3H)2，5-二氟-10-二苯基叔丁基甲硅烷氧基癸烷2，5-二烯酸乙酯的制备-78℃下，将1.5M正丁基锂的己烷溶液(4.3ml)加到二异丙基胺(0.9ml)的四氢呋喃溶液中(25ml)。混合物于-78℃下搅拌20分钟，然后，向其中滴加入三乙基膦酰氟乙酸乙酯(1.52g，6.28mmoles)的四氢呋喃溶液(3ml)。将混合物于-78℃下搅拌5分钟，然后再在0℃下搅拌20分钟。然后于-78℃下向其中滴加(E)8-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-3-氟-3-辛烯醛(2.5g，6.28mmoles)的四氢呋喃溶液(3ml)。混合物于0℃下搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液使混合物水解，然后用乙醚提取。有机层用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。以己烷∶乙酸乙酯＝8∶2的混合物作洗脱液，进行硅胶闪式层析，得所期酯，其为油状(1.97g，61%)。
3I)(E，E)-2，5-二氟-10-二苯基叔丁基甲硅烷氧基癸烷-2.5-二烯醇的制备
-78℃下，将3H中制得的酯(1.97g，3.83mmoles)的无水乙醚溶液加到1MDIBAL的己烷溶液7.7ml，7.7mmoles)及乙醚(25ml)的混合物中，该混合物于-78℃下搅拌30分钟，然后室温下过夜。用甲醇(2ml)破坏掉多余的DIBAL，用饱和氯化铵水溶液使铝盐沉淀出来，直至得到可过滤的沉淀。过滤该混合物，用乙酸乙酯洗涤沉淀。减压蒸除溶剂，以己烷∶乙酸乙酯＝8∶2的混合物作洗脱液进行硅胶闪式层析，得所期醇3，其为油状，(1.65g，91%)。
3J)(E，E)-溴-2，5-二氟-10-二苯基叔丁基甲硅烷氧基癸烷-2，5-二烯的制备将3I中制得的醇(1.65g，3.5mmoles)溶于二氯甲烷中(1.0ml)，将混合物冷却至0℃，加入1-溴N，N′，2-三甲基丙烯基胺(0.63g，3.5mmoles)。混合物于氩气氛中搅拌30分钟，减压蒸除二氯甲烷，以己烷∶乙酸乙酯＝98∶2的混合物作洗脱液进行硅胶闪式层析，得所期溴化物，其为油状(1.82g，97%)。
3K)(E，E)-1-(1，3-二硫-2-环庚基)-2，5-二氟-10-二苯基叔丁基甲硅烷氧基癸烷-2，5-二烯的制备将1，3-二噻烷(0.42g，3.5mmoles)的四氢呋喃溶液(50ml)冷却至-25℃，向其中滴加1.5M正丁基锂的己烷溶液(12.2ml，3.4mmoles)。混合物于-30℃下搅拌30分钟。然后将其冷却至-40℃，向其中滴加3J中制得的溴化物(1.82g，3.4mmoles)的四氢呋喃溶液(10ml)。混合物于-40℃下搅拌30分钟，再于0℃下搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液中止反应，减压蒸除四氢呋喃。残渣用乙醚稀稀并用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，以己烷∶乙酸乙酯＝8∶2的混合物作洗脱液，进行硅胶闪式层析，得标题二噻烷，其为油状，(1.58g，81%)。
3L)(E，E)-3，6-二氟-11-二苯基叔丁基甲硅烷氧基十一醇-3，6-二烯的制备室温下，向四氟硼酸三甲基氧鎓盐(0.41g，2.75mmoles)的干燥二氯甲烷(75ml)悬浮液中加入3D中制得的二噻烷(1.58g，2.75mmoles)，混合物搅拌1小时。然后向其中加入含有碳酸钙(0.6g，5.94mmoles)的丙酮与水(9∶1)的混合液(5ml)，该混合物于室温下搅拌过夜。滤除沉淀，混合物用饱和盐水稀释后，用乙醚提取三次。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得一油状物。将所生成的油状物溶于乙醇中，加入硼氢化钠(56mg，1.48mmoles)。该混合物于0℃下搅拌30分钟。加入丙酮，使之与过量的硼氢化钠反应，用乙酸酸化反应混合物，减压浓缩。残渣用水处理后，用乙醚提取三次。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得油状物。以乙酸乙酯∶∶己烷＝28∶72的混合物作洗脱液，进行硅胶闪式层析，得标题醇，其为油状(1.02g，75%)。
3M)(E，E)-1-溴-3，6-二氟-11-二苯基叔丁基甲硅烷氧基十一烷-3，6-二烯的制备将3L中制得的醇(1.02g，2.1mmoles)溶于干燥的二氯甲烷(10ml)中，将混合物冷却至0℃，加入1-溴，N，N′，2-三甲基丙烯基胺(0.374g，2.1mmoles)，混合物于氩气氛中搅拌15分钟。减压蒸除二氯甲烷。以己烷∶乙酸乙酯＝95∶5的混合物作洗脱液进行硅胶闪式层析，得所期溴化物，其为油状(1.098g，95%)。
3N)(E，E)-3，6-二氟-11-二苯基叔丁基甲硅烷氧基)十一烷基-3，6-二烯-三苯基鏻溴化物的制备将由3M中制得的溴化物(1.098g，2mmoles)及三苯基膦(0.53g，2mmoles)组成的混合物在干燥的乙腈(10ml)中回流48小时。减压蒸除溶剂，以二氯甲烷∶甲醇＝9∶1的混合物作洗脱液，进行硅胶闪式层析，得所期溴化鏻，其为泡沫状(1.535g，90%)。
3O)6.9-二氟-1-(二苯基叔丁基甲硅烷氧基-5，8，11，14-二十碳四烯的制备将二异丙基胺(0.25ml，1.8mmoles)的四氢呋喃(15ml)溶液冷却至-78℃，然后向其中滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液(1.12ml，1.8mmoles)，将混合物升温至-10℃，然后再冷却至-78℃。向其中滴加3G中制得的溴化鏻(1.53g，1.8mmoles)的四氢呋喃溶液(5ml)，并于-78℃下搅拌30分钟。向混合物中加入六甲基膦酸三酰胺(0.8ml)，并将混合物升温至-30℃。向其中滴加2，3-壬烯醛(0.252g，1.8mmole)的四氢呋喃溶液(3ml)，混合物于-30℃下搅拌2小时，再于0℃下搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液，减压蒸除四氢呋喃，残渣用水处理并用乙醚提取三次。有机层用水洗涤两次，并用硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除溶剂，得油状物，以己烷∶苯＝9∶1的混合物作洗脱液进行硅胶闪式层析，得所期四烯(0.544g，51%)。
3P)6，9-二氟二十碳四烯醇的制备向3O中制得的甲硅烷醚(0.544g，0.92mmoles)的四氢呋喃溶液中(10ml)加入四正丁基铵氟化物三水合物(410mg，1.3mmole)。混合物于室温下搅拌2小时，减压蒸除溶剂，将残渣溶于二氯甲烷中，用水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，得一油状物。以乙酸乙酯∶苯＝15∶95的混合物作洗脱液，进行硅胶闪式层析，得所期醇，其为油状(282mg，94%)。
3Q)6，9-二氟二十碳四烯酸的制备将3P中制得的醇(282mg，0.86mmoles)的丙酮溶液(7ml)冷却至0℃，在15分钟内向其中滴加2.67M的Jones试剂，直至生成的橙色稳定为止。混合物于0℃下搅拌15分钟，多余的Jones试剂与异丙醇反应。不加热条件下，减压蒸除丙酮，残渣用水处理，并用乙酸乙酯提取三次。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得一油状物。以乙酸乙酯∶苯＝15∶85的混合物作洗脱液进行硅胶闪式层析，得所期酸的纯品(180mg，61%)。
权利要求
1.具有下列通式的氟化花生四烯酸衍生物及它们的药学上可接受的盐，
其中，R5和R6之一是氟，另一个为氢，或者R5或R6均为氢；R8和R9之中的一个为氟基团，另一个是氢；X为C(O)OR′基团，其中R′为氢，(C1-C6)直链烷基，或X为具有通式-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR′″)的基团，其中R″为长链脂肪酸残基，R′″为氢或长链脂肪酸残基，或X为-C(O)NH2或-C(O)NH(OH)基团，或X为1H-四唑-5-基基团；并且R为下列通式之一的基团，
其中，R3为氢或(C1-C4)直链烷基，R4为氢或(C1-C6)其中的虚线代表任意双键或三键。以及其中的X为C(O)OR′并R′为氢。
2.权利要求1中的氟化花生四烯酸衍生物，其中X为CO2H基团。
3.权利要求1或2之一的氟化花生四烯酸衍生物，其中X为通式-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)基团，其中R″为长链脂肪酸残基，R″′为氢或长链脂肪酸残基。
4.权利要求1或2之一的氟化花生四烯酸衍生物，其中R为具下列结构的基团
其中，R3为氢或(C1-C4)直链烷基，其中的虚线代表任意双键或三键。
5.权利要求4中的氟化花生四烯酸衍生物，其中R3为乙基。
6.权利要求1或2之一的氟化花生四烯酸衍生物，其中R具有下列结构
其中，R3为氢或(C1-C4)直链烷基。
7.权利要求6中的氟化花生四烯酸衍生物，其中R3为乙基。
8.权利要求1-7中的氟化花生四烯酸衍生物作为制药原料的用途。
9.权利要求1-7中的氟化花生四烯酸衍生物用于制备5-脂(肪)氧合酶抑制剂的用途。
10.权利要求1-7中的氟化花生四烯酸衍生物用于制备抗气喘药的用途。
11.含有权利要求1-8中所限定的氟化花生四烯酸衍生物的药物组合物，该衍生物是与药学上可接受的载体相结合的。
全文摘要
氟化花四烯酸衍生物是5-脂(肪)氧合酶抑制剂，它具有抗生变态反应及抗炎剂的药物活性，并且它对于气喘，过敏，变态反应，风湿性关节炎，牛皮癣及心血管疾病的治疗也是很有效的。
文档编号C07F7/18GK1046892SQ9010259
公开日1990年11月14日 申请日期1990年4月29日 优先权日1989年5月2日
发明者吉恩·伯纳德·杜塞甫, 吉恩-弗朗西斯科·纳维, 代特莱夫·雅考比 申请人:默里尔多药物公司