专利名称：氨基二环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新的N-氨基六氢化环戊二烯并[d]咪唑-2-(1H)-酮衍生物，这些化合物的制备，含有它们的药物以及它们作为治疗剂的用途也包括在本发明的范围之内。
在EP-A-0046597中，描述了某些二氮杂二环辛烷二酮衍生物，它们具有与天然前列腺素的药理性质类似的药理性质，正如由它们模拟或拮抗在各种生物制剂中的天然前列腺素的生理作用的能力所证实的。
我们现已发现了一类新的N-氨基六氢化环戊二烯并[d]咪唑-2-(1H)-酮衍生物，它们具有特别优异的药理性质，这是由于它们改善了对PGD2类受体的选择性使之超过了对其它类型的前列腺素类受体的选择性，因此增大了作用于这类受体的能力。这种选择性可应用于治疗和预防与这类受体有关的疾病，如血小板聚集和眼内压增大。
因此，根据本发明的第一个方面，提供了式(Ⅰ)化合物及其盐、酯和其它生理功能衍生物
其中X化表硫原子或氧原子或基团-NR1或-CR1R2-，它们以α-或β-构型存在，其中R1和R2是氢或直链或支链的C1-5烷基;
X1代表C1-5直链或支链的亚烷基，C3-5直链或支链的亚链烯基或取代或未取代的C6或C10芳基，芳基上的任意取代基是一个或多个C1-4烷基，C1-4烷氧基，硝基，卤素和三卤代甲基;
X2代表氰基，羧基，甲酰氨基，羟甲基，C2-5烷氧羰基或5-四唑基;
Z1代表的基团选自-NH-CH2-R3和-N＝CH-R3，其中R3选自基团-CO-Y和-CH(Y′)Y，Y选自C3-8烷基，C3-8链烯基，苯基-C1-4烷基和苯基(其中此两种情况下的苯基可任意地被一个或多个基团取代，该基团独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、卤素和三卤代甲基)，4至8个碳原子的环烷基以及含有至少一个氧、硫或氮杂原子的5和6元杂环基，以及Y′选自羟基、氢、C1-4烷氧基和C1-5烷酰氧基;
Z2代表氢，C1-12烷基(直链或支链)，C2-12链烯基或炔基，C6或C10芳基，或C6或C10芳基-C1-12烷基(其中芳基可任意地被一个或多个基团取代，该基团独立地选自苯基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、卤素和三卤代甲基)，或3至5个碳原子的环烷基;
术语“生理功能衍生物”包括例如式(Ⅰ)化合物的酰胺和在体内能转化为式(Ⅰ)化合物和/或它们的盐或衍生物的所述化合物的生物前体或“前药物”。式(Ⅰ)化合物及其盐、酯和生理功能衍生物的溶剂化物如水合物也包括在本发明的范围之内。
根据其优良的药理性质，优选的式(Ⅰ)化合物包括这些化合物，即其中的X代表硫原子、氧原子或亚甲基，它们以β-构型存在;
X1代表C3-4直链烷基链;
X2是羧基或其相应的C1-4烷基酯或盐;
Z1选自基团-NH-CH2-R，其中R是式-CH(Y′)Y基团，其中的Y1是羟基以及Y是苯基，3至8个碳原子的烷基或4至8个特别是6个碳原子的环烷基;以及Z2选自氢，C1-6直链和支链的烷基以及C3-C6环烷基特别是乙基和丙基。
对治疗血栓栓塞病来说，最优选的式(Ⅰ)化合物是5-(3-羧基丙硫基)-1-(2-环己基-2-羟基亚乙基氨基)-3-乙基六氢化环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮。对治疗眼病来说，两个最优选的式(Ⅰ)化合物是5-(3-羧基丙硫基)-1-(2-环己基-2-羟基亚乙基氨基)六氢化环戊二烯并-[d]咪唑-2-(1H)-酮和5-(3-羧基丙硫基)-1-(2-环己基-2-羟乙基氨基)六氢化环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮。
对于医疗用途来说，特别有用的盐是具有药物上可接受的阳离子如碱金属例如钠和钾，碱土金属例如钙和镁，铵或有机碱特别是胺如乙醇胺的盐。具有非药物上可接受的阳离子的盐也包括在本发明的范围之内，它们用作制备药物上可接受的盐或衍生物的中间体或用于非治疗应用中，例如在体外或在体内的前列腺素类受体的鉴别。
当Z1是如上所定义的五或六元杂环基时，该基团的环可是饱和或不饱和的。实例包括吡啶基、噻吩基、四氢吡喃基和四氢呋喃基。
除了当明确地指出相反的意思外，在说明书中的式(Ⅰ)和其他通式均包括其表示的所有立体异构体，特别地，这种通式包括对映体、外消旋体和非对映体。
正如上面所指出的，式(Ⅰ)化合物具有有用的药理性质，该药理性质与天然前列腺素的药理性质类似。因此，这些化合物可以模拟或拮抗各类前列腺素D的作用。例如，式(Ⅰ)化合物被发现可模拟PGD2对血小板的抗聚集作用以及减少眼内压。
式(Ⅰ)化合物优越于在EP-A-0046597中公开的2，4-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-3，7-二酮衍生物，这些化合物已表明能显著地改善对DP类受体的选择性使之超过了对其他类型的前列腺素类受体的选择性，从而显著地增大了作用于DP类受体的能力。因此，作为抗血小板聚集剂和减少眼内压剂，这些化合物比EP-A-0046597中的2，4-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-3，7-二酮衍生物具有更大的治疗指数。
因此，根据本发明的第二个方面，提供了式(Ⅰ)化合物用于治疗人或动物体的方法，特别是治疗或预防血栓栓塞病或由眼内压增大引起的疾病例如青光眼。术语“血栓栓塞病”是指其病因与血小板聚集有关的疾病。
本发明的化合物特别用于治疗和预防心肌梗塞、血栓形成和中风。这些化合物也可用于促进外科手术后的血管移植物的能力，以及用于治疗动脉硬化并发症和其它疾病如动脉粥样硬化，由于脂血症和其它临床疾病造成的血块缺损，这些其它临床疾病的基本病因与脂类失调或血脂过多症有关。这些化合物还可用作血液和其它液体的添加剂，这些液体用于人造的体外循环和分离体部分的灌注。式(Ⅰ)化合物以及它们的盐和衍生物也可用于治疗外周的血管疾病和咽峡炎，正如上面所指出的，也可用于治疗眼病，特别是由眼内压增大引起的疾病例如青光眼。
根据本发明的第三个方面，提供了预防或治疗哺乳动物的血栓栓塞病以及预防或治疗哺乳动物由眼内压增大引起的疾病的方法，它包括给所述的哺乳动物服用治疗有效量的式(Ⅰ)化合物或其盐、酯或其它生理功能衍生物。
在下文中，术语“式(Ⅰ)化合物”包括所述化合物的盐、酯和其它生理功能衍生物以及其所有的溶剂化物。
达到期望的生物作用所需的式(Ⅰ)化合物的量取决于许多因素，例如所选择的具体化合物，所打算的用途，给药方式和接受者的一般状况。一般地，日剂量预期在每千克体重0.1mcg至20mg范围内。例如，静脉内的剂量可在5mcg或10mcg至1mg/kg范围内，它们适宜以每分钟0.01至50mcg/kg输注给药。适合此用的输注液体每毫升可含有0.001至100，如0.01至10mcg.优选1至10mcg/ml。单位剂量可含有10mcg至100mg，例如用于注射的针剂瓶可含有0.01至1mg，口服的单位剂量制剂如片剂或胶囊可含有0.1至50如2至20mg。这些剂量单位可单独或分多次给药，如每天1，2，3或4次。
更具体地，当式(Ⅰ)化合物用于抑制血小板聚集时，一般希望在合适的液体即患者的血液或灌注液中所达到的浓度为每升约1mcg至10mg例如10mcg至1mg。对于眼用来说，一般优选的浓度范围为0.04g/l至10g/L。
根据本发明的第四个方面，提供了药物制剂，它包括作为活性成份的至少一种式(Ⅰ)化合物以及至少一种药物载体。当然，在与制剂中其它成份相容的意义上，该载体必须是“可接受的”并且应对接受者无害。载体可是固体或液体，且最好以单位剂量制剂与式(Ⅰ)化合物配制，例如片剂可含有0.05%至95%重量活性成份。其它的药物活性物质也可存在于本发明的制剂中，例如，当治疗血栓栓塞病时，使用β-肾上腺素能受体阻滞剂如普萘洛尔，或当治疗眼内压时，使用毒蕈碱兴奋剂如匹鲁卡品或β-拮抗剂如噻吗洛尔。
根据本发明的第五个方面，提供了制备药物的方法，它包括将式(Ⅰ)化合物与药物上可接受的载体混合。制剂可用药学上众所周知的任何方法制备，它主要包括将制剂的组份混合。
根据本发明的制剂包括那些适合于口服、颊的(如舌下的)、肠胃外的(如皮下的、肌内的、真皮内的和静脉内的)和局部的(如眼的)给药的制剂，尽管在任何给定的情况下，大多数合适的给药途径取决于所治疗的疾病的性质和严重程度以及活性化合物的性质。
适合于口服给药的制剂可以单独的单位形式提供，如胶囊、扁囊剂、锭剂或片剂，其每一单位均含有预定量的活性化合物;粉剂或粒剂;在水溶液或非水溶液中的溶液或悬浮液;水包油或油包水的乳液。这些制剂可用药学上的任何方法制备，所有的方法均包括使活性成份与一种或多种合适的成份所组成的载体进行结合的步骤。一般地，本发明的制剂的制备是将活性成份与液体或细碎的固体载体或两者一起进行均匀和完全地混合，然后，如果必要的话，将产品加工成形为所需的形状。例如，片剂可通过将粉状或粒状的活性成份任意地与一种或多种辅助成份进行压制或模制而制得，压制的片剂可通过将自由流动状如粉状或粒状的活性成份任意地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂进行压制而制得。模制的片剂可通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉状活性成份进行模制而制得。
适合于面颊(如舌下)给药的制剂包括由在香料基如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成份构成的锭剂，以及由在惰性基如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成份构成的锭剂。
适合于肠胃外给药的制剂通常包括活性成份的无菌含水制剂，这些制剂最好与接受者的血液具有等渗性，尽管这些制剂也可通过皮下的或肌肉的注射给药，但最好通过静脉内进行给药。这些制剂可方便地通过将活性成份与水进行混合，并使产品无菌且与血液具有等渗性而制得。
局部的制剂特别适合于眼用，并且最好采用下列形式，如软膏、乳膏、洗液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油液。可用于这些制剂的载体包括石油凝胶、羊毛脂、聚乙二醇、醇及其混合物。活性成份一般以浓度0.1至15%W/W组合物例如约0.5至2%W/W存在。
正如上面所指出的，由于其前列腺素DP-受体的性质，式(Ⅰ)化合物可用于天然前列腺素及其受体的生理活性的药理特性化和鉴别。
根据本发明的第六个方面，提供了式(Ⅰ)化合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗或预防血栓栓塞病或由眼内压增大引起的疾病。
式(Ⅰ)化合物可用任何常规方法如用下面描述的方法进行制备。因此，根据本发明的第七个方面，提供了制备式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括将式(Ⅱ)化合物或其官能等价物，
X2-X1-X-H (Ⅱ)其中X、X1和X2如上所定义。
在碱如碱金属醇盐的存在下，与式(Ⅲ)化合物反应，
其中Z1和Z2如上所定义，A是以α-或β-构型存在的合适的离去基团;
以及任意地将如此得到的式(Ⅰ)化合物转化为其他的式(Ⅰ)化合物或两者的盐、酯或其它生理功能衍生物。
离去基团A可是甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、卤素或任何其它合适的基团。
式(Ⅱ)化合物可方便地使用其盐的形式，即X2-X1-X-M+其中M+是碱金属阳离子如钠。每当量式(Ⅰ)化合物需使用两当量式(Ⅱ)化合物，以避免需要接着进行碱处理。
当使用上述方法制备其基团X以α-构型存在的式(Ⅰ)化合物时，应使用其离去基团A以β-构型存在的式(Ⅲ)化合物。同样，制备其X以α-构型存在的式(Ⅰ)化合物，需要其离去基团A以β-构型存在的式(Ⅲ)起始原料。后面的起始原料可以由相应的含有以β-构型存在的不同离去基团的式(Ⅲ)起始原料来制备，即使后面的原料与合适的试剂反应，以便使第二个(所需的)离去基团(也以β-构型存在)取代第一个离去基团(以β-构型存在)。因此，例如，其A代表卤原子以β-构型存在的式(Ⅲ)化合物可通过相应的其A代表烃磺酰氧基以β-构型存在的式(Ⅲ)化合物可通过相应的其A代表烃磺酰氧基以β-构型存在的式(Ⅲ)化合物与合适的卤阴离子源例如碱金属卤化物如氯化锂进行反应来制备。
式(Ⅲ)化合物其中A代表以α-或β-构型存在的离去基团可通过式(Ⅳ)化合物
其中Z2和Z1如上所定义，羟基以α-或β-构型存在，与合适的便于引入以同样构型存在的基团A的试剂反应来制备。例如，式(Ⅳ)化合物可与烃磺酰卤如氯化物反应从而引入烃磺酰基。该反应适宜在有机碱如吡啶存在下进行。
羟基以β-构型存在的式(Ⅳ)化合物可由羟基以α-构型存在的式(Ⅳ)化合物通过转化来制备，例如，使用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯，按照Mitsunobu的方法(Tetrahedron Lett.(1972)1279)。
式(Ⅳ)化合物其中Z1和Z2如前定义可通过将式(Ⅴ)化合物
其中Z2如上定义，在碱存在下于合适的溶剂如甲醇中，与下式化合物反应来制备。
其中R3如上所定义。
式(Ⅴ)化合物其中Z2如上所定义可通过使用合适的还原体系如催化氢化将式(Ⅵ)化合物还原来制备
其中Z2如上所定义，Z3是如上定义的Z1或另外的亚氨基保护基如亚苄基亚氨基-N＝CH-ph。
式(Ⅵ)化合物可通过将式(Ⅶ)化合物
其中Z2和Z3如上所定义，与合适的还原剂如金属氢化物反应来制备，硼氢化钠特别适合于此应用。
式(Ⅶ)化合物可通过在酸或碱条件下将式(Ⅷ)化合物进行环化来制备
其中Q代表羰基或羰基保护基，例如亚乙二氧基。当使用酸性条件时，该反应通常产生羰基的脱保护并伴随杂环的环化。当使用碱性条件环化时，如果存在羰基保护基，则应在酸条件下于前面的步骤中将其除去。
式(Ⅷ)化合物的制备可通过将式(Ⅸ)化合物
其中Q和Z3如上所定义，与氰酸或Z2-取代的异氰酸酯反应或另外与光气或其等价物反应，然后用合适的Z2-取代的胺处理，其中Z2如上所定义。
式(Ⅸ)化合物可通过在碱如吡啶存在下于合适的优选非质子的溶剂如甲苯中将式(Ⅹ)化合物与式(Ⅺ)化合物反应来制备。
其中Q和Z3如上所定义，B是离去基团，优选溴。
式(Ⅹ)化合物可用常规方法由环戊-2-烯酮来制备。例如，在制备5-溴-3，3-亚乙二氧基环戊烯时，按照DePuy的方法(J.Org.Chem.28，3508(1964))。
本发明还提供了新的式(Ⅱ)至(Ⅹ)中间体。
下列实施例用来说明本发明。
合成实施例实施例15-(3-甲氧羰基丙硫基)-1-(2-环己基-2-羟亚乙基氨基)-3-丙基六氢化环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮的制备(a)、环戊烯酮乙二醇缩酮环戊烯酮乙二醇缩酮是按照文献的方法参见E.W.Garbisch，J.Org.Chem.，30，2109(1965)，由环戊酮、乙二醇和溴反应接着脱卤化氢制备的。
(b)、5-溴-3，3-亚乙二氧基环戊烯5-溴-3，3-亚乙二氧基环戊烯是用DePuy的方法(J.Org.Chem.，29，3508(1964))由步骤(a)的化合物制备的。
(c)、苯甲醛1，4-二氧杂螺[4，4]壬-6-烯-8-基腙将步骤(b)的烯丙基溴(0.178mol)溶于甲苯(50ml)中并将此溶液搅拌冷却至-40℃。在5分钟内迅速加入苯甲醛腙(0.141mol)的甲苯(50ml)溶液，接着加入三乙胺(25g)。将溶液缓慢温热至15℃并在此温度下搅拌16小时。然后再将混合物缓慢回流5小时。冷却后，在减压下滤出所形成的三乙胺氢溴化物，将所得溶液真空浓缩并用色谱法(硅胶，乙醚)纯化，得到油状的所需产物(18.9g)。
(d)、苯甲醛2-(1，4-二氧杂螺[4，4]壬-6-烯-8-基)-4-丙基缩氨基脲将步骤(c)的化合物(16g)和吡啶(12.25g)加到甲苯(300ml)中，并将所得溶液冷却至0℃。向此搅拌的混合物中于10分钟内迅速加入光气的甲苯溶液(12.5%，125ml)，将溶液温热至15℃后再搅拌20分钟。在0℃下于5分钟内将正丙胺(20ml)加到溶液中，再搅拌30分钟后，加入水(200ml)。分离有机层并用无水硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩后得到褐色胶状的所需产物(21.0g)。
(e)、1-亚苄基氨基-3-丙基四氢化环戊二烯并[d]咪唑-2，5(1H，3H)-二酮将步骤(d)化合物(21g)的丙酮溶液(150ml)在15℃下搅拌，同时于10分钟内分批加入樟脑磺酸(2.5g)。4小时后，将混合物真空浓缩，加入水(150ml)和氯仿(100ml)，然后分离有机相。将后者用稀释的碳酸氢钠(100ml)洗涤，分离并真空浓缩得到褐色油状的所需产物(21.0g)。
(f)1-亚苄基氨基-3-丙基-5-羟基六氢化环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮将步骤(e)的化合物(21g)溶于甲醇(100ml)中并将溶液冷却至0℃，同时于15分钟内分批加入硼氢化钠(1.5g)。加完后，真空除去溶剂，加入水(100ml)和氯仿(100ml)，分离有机相。用无水硫酸钠干燥后，过滤并真空浓缩得到褐色胶状的粗产物(21g)。将其用柱色谱法(硅胶，10∶1乙醚∶甲醇)纯化得到细的白色针状的所需产物(7.5g)，mp150.3-150.8℃%C 66.97 %H 6.96 %N 14.591H NMR(CDCl3，δ)7.8(1H，s，N＝CH)，7.7-7.2(5H，m，Ph)，4.4(1H，m，CHN)，4.2(1H，m，CHOH)，3.5(1H，m，CH2的CH)，3.05(1H，m，CH2N的CH)，0.9(3H，t，CH3)(g)1-氨基-3-丙基-5-羟基六氢化环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮将步骤(f)的化合物(7.0g)加到含有10%Pd/C(2.5g)的甲醇(280ml)和乙酸(2.25ml)的溶液中，并将所得的混合物在氢气氛下于15℃搅拌3天，通过硅藻土过滤除去催化剂，并将滤液真空浓缩得到油状的所需产物(5.0g)。
(h)5-羟基-1-(2-环己基-2-乙酸基亚乙基氨基)-3-丙基六氢化环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮将含有乙酸钠(3.64g)的步骤(g)的化合物(5.0g)和2-乙酸基-2-环己基乙醛(Ross等，J.Med.Chem.，22，412(1979)，6.0g)的甲醇(175ml)溶液在氮气氛下于15℃搅拌16小时。真空除去醇并加入水(100ml)和氯仿(100ml)，分离有机相并用盐水(100ml)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液真空浓缩得到黄色油液(10.8g)。
将粗产物进行柱色谱法(硅胶，7%甲醇的乙醚溶液)纯化得到所需产物(7.8g)，为一对非对映异构体。
(i)5-甲磺酰氧基-1-(2-环己基-2-乙酸基亚乙基氨基)-3-丙基六氢化环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮在0℃氮气氛下，向步骤(h)的化合物(7.8g)和吡啶(3.6g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入甲磺酰氯(5.2g)。搅拌20小时后，加入水(100ml)并分离有机层。后者用1NHCL(100ml)洗涤并再次分离，用无水硫酸镁干燥。过滤并将滤液真空浓缩得到10.0g含有两种非对映异构体的粗产物。
单一的非对映异构体，化合物A和化合物B，可通过柱色谱法(硅胶，3%甲醇的乙酸乙酯溶液)分离而得到。
极性小的异构体化合物A3.0g极性大的异构体化合物B3.1g
1H NMR(CDCl3，δ)化合物A7.15(1H，d，N＝CH)，5.05(1H，m，CHOMs)，4.9(1H，t，CHOAc)，4.20(1H，dd，CHN)，4.0(1H，dd，CHN)，2.70(3H，s，SO2CH3)，1.85(3H，s，COCH3)(j)5-(3-甲氧羰基丙硫基)-1-(2-环己基-2-羟基亚乙基氨基)-3-丙基六氢化环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮在氮气氛下，于15℃将硫代丁内酯(1.72g)加到甲醇的甲醇钠(以钠计，390mg)的无水甲醇(20ml)溶液中，并将所得溶液搅拌两小时。真空除去溶剂，并在氮气氛下将残余物溶于无水二甲亚砜(20ml)中。
将步骤(i)的化合物A(3.0g)的二甲亚砜(10ml)溶液一次加到上面的硫醇盐溶液中，并将所得混合物于15℃下搅拌16小时。用水(200ml)稀释溶液，粗产物用乙醚(200ml)萃取。用无水硫酸钠干噪后，将混合物过滤，滤液真空浓缩得到油状物。经柱色谱法(硅胶，5%甲醇的乙酸乙酯溶液)纯化后得到无色油状的所需产物(1.4g)。
1H NMR(CDCl3，δ)7.2(1H，d，N＝CH)，4.25(1H，dd，CHN)，4.1(1H，dd，CHN)，4.0(1H，m，CHOH)，3.55(3H，s，CO2CH3)，0.80(3H，t，CH3)实施例25-(3-羧基丙硫基)-1-(2-环己基-2-羟基亚乙基氨基)-3-丙基六氢化环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮将实施例1的化合物(1.4g)溶于甲醇∶水(2∶1，10ml)中，并向搅拌的溶液中加入氢氧化锂(0.267g)。将所得混合物保持在45℃下一小时，用2NHCl调节pH至5.0，加入水(50ml)，产物用氯仿(50ml)萃取。用无水硫酸钠干燥后，将混合物过滤，并将滤液真空浓缩得到所需产物(1.15g)。
1H NMR(CDCl3，δ)7.2(1H，d，N＝CH)，4.4(1H，dd，CHN)，4.2(1H，dd，CH)，4.1(1H，m，CHOH)，0.9(3H，t，CH3)实施例35-(3-羧基丙硫基)-1-(2-环己基-2-羟乙基氨基)-3-丙基六氢化环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮在15℃下，将实施例2的化合物(0.5g)溶于甲醇(5ml)和乙酸(5ml)的混合物中，并向搅拌的溶液中加入氰基硼氢化钠(0.15g)。一小时后，将溶液真空浓缩，加入水(20ml)和氯仿(20ml)，分离有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤并将滤液真空浓缩得到所需产物(0.49g)。
1H NMR(CDCl3，δ)4.1(2H，m，2xCHN)，3.2(1H，m，CHOH)，0.9(3H，t，CH3)实施例45-(3-甲氧羰基丙硫基)-1-(2-环己基-2-羟基亚乙基氨基)-3-乙基六氢化环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮该化合物可按照实施例1的一般方法制备，只是在步骤(d)中用乙胺代替正丙胺。除此化合物之外，还制备了分别对应于步骤(f)的化合物和化合物A的化合物，只是它们是3-乙基而不是3-丙基，并进行了NMR分析5-(3-甲氧羰基丙硫基)-1-(2-环己基-2-羟基亚乙基氨基)-3-乙基六氢化环戊二烯并[d]咪唑-2-(1H)-酮1H NMR(CDCl3，δ)7.4-7.2(2H，m，CH＝N和OH)，4.6-4.1(3H，m，NCHCHN和CHOH)，3.9-3.4(4H，m，CO2CH3和CH2N＊)，3.4-2.8(2H，m，CH2N＊和SCH)，2.8-2.1(6H，m，SCH2CH2CH2CO2)，2.1-1.0(18H，m，剩余的质子)1-亚苄基氨基-3-乙基-5-羟基六氢化环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮1H NMR(CDCl3，δ)7.8(1H，d，CH＝N)，7.7-7.3(5H，m，Ph)，4.5-4.4(2H，m，NCHCHN)，4.3-4.1(1H，m，CHOH)，3.8-3.5(1H，m，CH2N＊)，3.3-3.0(1H，m，CH2N＊)，2.3-1.9(4H，m，2xCH2)，1.7(1H，brs，OH)，4.2-1.1(3H，t，CH3)5-甲磺酰基-1-(2-环己基-2-乙酸基亚乙基氨基)-3-乙基六氢化环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮
1H NMR(CDCl3，δ)7.4(1H，d，CH＝N)，5.4-5.2(1H，m，CHOMs)，5.2-5.1(1H，t，CHOAc)，4.5-4.2(2H，m，NCHCHN)，3.8-3.5(1H，六重峰，CH2N＊)，3.3-3.0(1H，六重峰CH2N＊)，2.9(3H，s，OSO2CH3)，2.6-1.9(4H，m，2xCH2)，2.1(3H，s，CH3CO2)，1.8-1.5(11H，m，剩余的CH2′s)，1.2-1.1(3H，t，CH3CH2)实施例55-(3-羧基丙硫基)-1-(2-环己基-2-羟基亚乙基氨基)-3-乙基六氢化环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮按照实施例2的一般方法，由实施例4的化合物制备此化合物。
1H NMR(CDCl3，δ)7.2(1H，d，CH＝N)，5.3-4.4(2H，brs，CO2H和OH)，4.4-4.2(2H，m，NCHCHN)，4.2-4.1(1H，t，CHOH)，3.7-3.4(1H，m，CH2N＊)，3.3-3.0(2H，m，CH2N＊和SCH)，2.7-2.4(4H，m，CH2CO2和5CH2)，2.4-1.1(17H，m，剩余的CH2′S)由1.2-1.1(3H，t，CH3)重叠。
实施例65-(3-羧基丙硫基(-1-(2-环己基-2-羟乙基氨基)-3-乙基六氢化环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮1H NMR(CDCl3，δ)6.1-4.5(3H，brs，可置换的质子)，4.2-4.0(2H，m，NCHCHN)，3.6-2.9(6H，m，CH2N，CH2NH，OCH和SCH)，2.8-2.0(4H，m，CH2CO2和CH2S)，2.0-0.9(17H，m，剩余的CH2′S由1.2-1.1(3H，t，CH3)重叠。
实施例75-(3-羧基丙硫基)-1-(2-环己基-2-羟基亚乙基氨基)-3-甲基六氢化环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮此化合物是按照实施例1和2的一般方法制备的，其结构由1HNMR分析来确定1HNMR(COCl3，δ)7.2(1H，d，N＝CH)，2.85(3H，S，CH3)。
实施例85-(3-羧基丙硫基)-1-(2-环己基-2-羟乙基氨基)-3-甲基六氢化环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮此化合物是按照实施例3的一般方法由实施例7的化合物制备的。其结构由1HNMR分析来确定1HNMR(CDCl3，δ)2.8(3H，S，CH3)。
实施例95-(3-羧基丙硫基)-1-(2-环己基-2-羟基亚乙基氨基)-3-异丙基六氢化环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮此化合物是按照实施例1和2的一般方法制备的。其结构由1HNMR分析来确定1HNMR(CDCl3，δ)7.0(1H，m，N＝CH)，1.2(6H，m，Me2OHN)实施例105-(3-羧基丙硫基)-1-(2-环己基-2-羟乙基氨基)-3-异丙基六氢化环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮此化合物是按照实施例3的一般方法由实施例9的化合物制备的。其结构由1HNMR分析来确定1HNMR(CDCl3δ)4.1(2H，m，2XCHN)，3.95(1H，m，Me2CHN)，1.2(6H，dd，Me2CHN)。
实施例115-(3-羧基丙硫基)-1-(2-环己基-2-羟基亚乙基氨基)-3-环丙基六氢化环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮此化合物是按照实施例1和2的一般方法制备的。其结构由1HNM-R分析来确定1HNMR(CDCl3δ)7.3(1H，d.N＝CH)，4.3(1H，m，CHN)，4.1(2H，m，CHN和NCHCH2CH2)，3.2(1H，m，OCH)。
实施例125-(3-羧基丙硫基)-1-(2-环己基-2-羟乙基氨基)-3-环丙基六氢化环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮此化合物是按照实施例3的一般方法由实施例11的化合物制备的。其结构由1HNMR分析来确定1HNMR(CDCl3δ)4.0(3H，m，2XCHN和NCHCH2CH2)，0.8(4H，m，NCHCH2CH2)。
实施例135-(3-羧基丙硫基)-1-(2-环己基-2-羟基亚乙基氨基)六氢化环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮此化合物是按照实施例1和2的一般方法制备的。其结构由1HNMR分析来确定1HNMR(CDCl3，δ)7.1(1H，d，N＝CH)，4.4(1H，t，CHN)，4.2(1H，m，CHN)，4.1(1H，t，OCH)。
实施例145-(3-羧基丙硫基)-1-(2-环己基-2-羟乙基氨基)六氢化环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮此化合物是按照实施例3的一般方法由实施例13的化合物制备的。其结构由1HNMR分析来确定1HNMR(CDCl3，δ)4.2(2H，m，2XCHN)，3.2(1H，m，OCH)。
药物制剂实施例在下列制剂中，“活性成份”为本发明的任何化合物(如上所定义，例如，合成实施例1至14的任何化合物)实施例A片剂每片活性成份 5.0mg乳糖 82.0mg淀粉 10.0mg聚乙烯吡咯烷酮 2.0mg硬脂酸镁 1.0mg将活性成份、乳糖和淀粉一起混合。用聚乙烯吡咯烷酮的纯净水溶剂使粉末粒化。将颗粒干燥，加入硬脂酸镁，并压制成片(每片100mg)实施例B软膏活性成份 1.0mg白软石蜡 至100.0g将活性成份分散于少量的赋形剂中，逐渐将它们加到大量的赋形剂中，从而制得平滑、均匀的产品。然后将其装到软金属管中。
实施例C局部使用的乳膏活性成份 1.0gPolawax GP200 20.0g无水羊毛脂 2.0g白蜂蜡 2.5g羟基苯甲酸甲酯 0.1g蒸馏水 至100.0g将Polawax、蜂蜡和羊毛脂一起在60℃下加热，加入羟基苯甲酸甲酯溶液，用高速搅拌使其均匀，使温度降至50℃，加入活性成份并使之分散，然后慢速搅拌冷却。
实施例D局部作用的洗液活性成份 1.0g脱水山梨糖醇单月桂酸酯 0.6g聚山梨糖醇20 0.6g十八醇十六醇混合物(Cetostearyl Alcohol) 1.2g甘油 6.0g羟基苯甲酸甲酯 0.2g净化水B.P 至100ml在75℃下，将羟基苯甲酸甲酯和甘油溶于70ml水中，将脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚山梨糖醇20和十八醇十六醇混合物一起在75℃下熔化，并加到水溶液中。将所得乳液拌均，继续搅拌使其冷却，将活性成份以悬浮液的形式加到剩余的水中。将上面所有的物质进行搅拌直至均匀。
实施例E滴眼剂活性成份 0.5g羟基苯甲酸甲酯 0.01g羟基苯甲酸丙酯 0.04g净化水B.P 至100ml在75℃下，将羟基苯甲酸甲酯和丙酯溶于70ml净化水中并将所得的溶液冷却。然后加入活性成份并用净化水配制溶液至100ml。通过0.22μm孔径的膜滤器过滤使溶液灭菌，并且无菌地装到合适的无菌容器中。
实施例F注射液活性成份 10.0mg注射用水B.P 至1.0ml将活性成份溶于一半的注射用水中，然后配制至总体积，通过过滤灭菌。在无菌条件下，将所得溶液分装到针剂瓶中。
实施例G吸入用的粉剂胶囊活性成份(0.5-7.0μm粉末) 4mg乳糖(30-90μm粉末) 46.0mg将这些粉末混合直至均匀，然后装到合适大小的硬明胶胶囊中(每一胶囊50mg)。
实施例H吸入用的气雾剂活性成份(0.5-7.0μm粉末) 200mg脱水山梨糖醇三油酸酯 100mg糖精钠(0.5-7.0μm粉末) 5mg甲醇 2mg三氯代氟甲烷 4.2g二氯代二氟甲烷 至10.0ml将脱水山梨糖醇三油酸酯和甲醇溶于三氯代氟甲烷中。再将糖精钠和活性成份分散于此混合物中，然后将其转移到合适的气雾剂罐中并通过阀门系统注射二氯代氟甲烷。在每100μl剂量中，该组合物提供了2mg活性成份。
抑制血小板聚集的生物试验平均的体内活性(%最大可能的应答)和一系列10-取代的二环类似物的功效是在人的洗涤过的血小板中(抑制由5×10-5MADP诱导的聚集)和在兔颈静脉中(松弛由1×10-6M组胺诱导的紧张)获得的。括号内的数字表示重复的数目。
计算的平均 相对于合成实施14化合物 体内活性(%) 化合物的功效的实施例号血小板 颈静脉 血小板 颈静脉(由ADP (由组胺 (计算的)5×10-5M) 1×10-6M)8 79(4) 52(6) 0.25 0.277 65(4) 31(5) 0.12 0.166 78(6) 41(6) 0.24 0.215 51(5) 16(3) 0.07 0.093 27(5) 9(2) 0.02 0.052 7 0 0.005 -减少眼内压的生物试验(IOP)(ⅰ)兔使用体重约3kg正常血压的雄性兔。合成实施例14的化合物的滴眼剂(200μg/ml和1mg/ml是以在甘油和吐温80的混合物中的溶液形式制备的，将其局部地施用(0.05ml)于一侧的眼中，另一侧的眼未进行处理。IOP是用Pneumatic眼压计(Alcon)在用药后t0和1，2，4，6及8小时测得的。由△IOP(处理过的眼的IOP-未处理的眼的IOP)得到数据，并用Dunnett方法进行统计分析。
该化合物以两种浓度施用6小时(200μg/ml)和8小时(1mg/ml)大大地减少了IOP。未处理眼的IOP没有变化。
(ⅱ)猫使用体重约4kg正常血压的雄性猫。合成实施例14的化合物的滴眼剂(40μg/ml，200μg/ml和1mg/ml)是以在甘油和吐温80的混合物中的溶液形式制备的，将其局部地施用(0.05ml)于双眼。使用上述方法测定IOP，用Dunnett方法统计分析数据。
该化合物以所有的三种浓度施用2小时(40μg/ml)，5小时(200μg/ml)和7小时(1mg/ml)大大地减少了IOP。
毒性将合成实施例5的化合物通过缓慢的集合药团的静脉注射给药于Wistar鼠，每天一次共计14天，剂量为0.1，1.0和10mg/kg/天。在给药阶段取出一系列血样。在尸体剖检时，所有动物都经过全面的肉眼可见的检查，并从病理组织学来评价组织的综合选择性。
在血样中未观测到毒理学意义上的作用，在尸体解剖时也未观察到任何肉眼可见的异常或毒理学意义上对器官重量的作用。在对组织的病理组织学检查中未发现任何毒理学意义上的作用的迹象。
权利要求
1.制备式(Ⅰ)化合物的方法
其中X是硫原子或氧原子或基团-NR1-或-CR1R2-，它们以α-或β-构型存在，其中R1和R2是氢或直链或支链的C1-5烷基；X1是C1-5直链或支链的亚烷基，C3-5直链或支链的亚链烯基或取代或未取代的C6或C10芳基，芳基上的任意取代基是一个或多个C1-4烷基，C1-4烷氧基，硝基，卤素和三卤代甲基；X2是氰基，羧基，甲酰氨基，羟甲基，C2-5烷氧羰基或5-四唑基；Z1选自基团-NH-CH2-R3和-N=CH-R3，其中R3选自基团-CO-Y和-CH(Y1)Y，Y选自C3-8烷基，C3-8链烯基，苯基-C1-4烷基和苯基(其中此两种情况下的苯基可任意地被一个或多个基团取代，该基团独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、卤素和三卤代甲基)，4至8个碳原子的环烷基以及含有至少一个氧、硫或氮杂原子的5和6元杂环基，Y1选自羟基、氢、C1-4烷氧基和C1-5烷酰氧基；Z2是氢、C1-12烷基(直链或支链)，C2-12链烯基或炔基，C6或C10芳基，或C6或C10芳基-C1-12烷基(其中芳基可任意地被一个或多个基团取代，该基团独立地选自苯基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、卤素和三卤代甲基)，或3至5个碳原子的环烷基；该方法包括在碱存在下将式(Ⅱ)化合物或其宫能等价物X2-X1-X-H (Ⅱ)其中X、X1和X2如上所定义，与式(Ⅲ)化合物反应
其中Z1和Z2如上所定义，A是以α-或β-构型存在的合适的离去基团；以及任意地将如此获得的式(Ⅰ)化合物转化为其它的式(Ⅰ)化合物或两者的盐、酯或其它生理功能衍生物。
2.根据权利要求1的方法，制备式(Ⅰ)化合物或其盐、酯或其它生理功能衍生物，其中X是硫原子、氧原子或亚甲基，它们以β-构型存在;X1是C3-C4直链烷基链;X2是羧基或其相应的C1-C4烷基酯或盐;Z1选自基团-NH-CH2-R，其中R是式-CH(Y1)Y基团，其中的Y1是羟基以及Y是苯基、3至8个碳原子的烷基或4至8个碳原子的环烷基;Z2选自氢，C1-C6直链和支链的烷基以及C3-C6环烷基。
3.根据权利要求2的方法，制备5-(3-羧基丙硫基)-1-(2-环己基-2-羟基乙基氨基)六氢化环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮，或其盐、酯或其它生理功能衍生物。
4.根据权利要求2的方法，制备5-(3-羧基丙硫基)-1-(2-环己基-2-羟基亚乙基氨基)六氢化环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮，或其盐、酯或其它生理功能衍生物。
5.一种制备药物的方法，它包括将如权利要求1或2中所定义的或权利要求3或4中所指定的式(Ⅰ)化合物与药物上可接受的载体混合。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物及其盐、酯和其它生理功能衍生物
文档编号C07D235/02GK1057458SQ9110436
公开日1992年1月1日 申请日期1991年5月23日 优先权日1990年5月24日
发明者希瑟·贾尔斯, 阿伦·D·罗伯特逊, 迈克尔·C·凯利, 保罗·莱夫 申请人:惠尔康基金会集团公司