取代的哌啶类化合物的立体选择性制备方法

专利名称：取代的哌啶类化合物的立体选择性制备方法
技术领域：
本发明涉及取代的哌啶衍生物的新的立体选择性制备方法。
可以由本发明方法制备的取代的哌啶类及有关化合物是P物质受体拮抗剂，因此，可用于治疗由于P物质过量而诱发的各种疾病。
P物质是属于肽类中速激肽家族的天然存在的十一肽;速激肽的命名源于它们对平滑肌组织的迅速刺激作用。更具体地讲，P物质是一种具有药理活性的神经肽，它产生于哺乳动作体内(最初从肠中分离得到)，并具有特征的氨基酸顺序，该顺序由D.F.Veber等人描述于美国专利4，680，283号中。
在本技术领域已充分证实了P物质及其他速激肽与许多疾病的病理生理学有着广泛的联系。例如，已证实P物质与疼痛或偏头痛的传导有关〔参见B.E.B.Sandberg et al.，Journal of Medicinal Chemistry，Vol.25，P.1009(1982)〕以及中枢神经系统的疾病(如焦虑和精神分裂症)、呼吸道疾病和炎症(如哮喘和类风湿性关节炎)、风湿病(如肌风湿病)及胃肠功能紊乱和胃肠道疾病(如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)等〔参见D.Regoliin“Trends in Cluster Headache，”，F.Sicuteri等编，Elsevier Scienfific Publishers，Amsterdam，1987，PP.85-95〕。
下述专利对采用本发明方法可以制得的取代的哌啶类及有关化合物中的几个化合物提出了专利保护PCT专利申请PCT/US90/00116(1990年1月4日提交)、美国专利申请07/717，943(1991年6月20日提交)和美国专利申请07/724，268(题目为“3-氨基哌啶衍生物和有关的含氮杂环类化合物”，1991年7月1日提交)，所有上述申请均与本申请一起转让。用于制备这类化合物的其他方法参见题为“取代的哌啶类化合物的制备方法”的、1991年11月27日提交的美国专利申请，该申请也与本申请一起转让。
本发明涉及下式(Ⅰ)化合物的制备方法

式中R1是选自二氢化茚基，苯基和萘基的芳基;选自噻吩基，呋喃基，吡啶基和喹啉基的杂芳基;以及具有3-7个碳原子的环烷基，其中所述碳原子之一任意地由氮、氧或硫将其替代;其中，每个所述芳基和杂芳基可任意地由1个或多个取代基取代，所述(C3-7)环烷基可任意地由1个或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯，氟，溴，碘，硝基，任意地由1-3个氟取代的(C1-10)烷基，任意地由1-3个氟取代的(C1-10)烷氧基，氨基，(C1-10)烷基-S-，(C1-10)烷基

，(C1-10)烷基-SO2-，苯基，苯氧基，(C1-10)烷基-SO2NH-，(C1-10)烷基-SO2NH-(C1-10)烷基，(C1-10)烷氨基-二(C1-10)烷基，氰基，羟基，具有3-7个碳原子的环烷氧基，(C1-6)烷氨基，(C1-6)二烷氨基，

和(C1-10)烷基

，其中所述氨基和(C1-6)烷氨基中的氮原子可任意地用适宜的保护基进行保护;R2是噻吩基，二苯甲基，萘基或苯基，这些基团可任意地由1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自氯，溴，氟，碘，具有3-7个碳原子的环烷氧基，任意地由1-3个氟取代的(C1-10)烷基和任意地由1-3个氟取代的(C1-10)烷氧基，该方法包括使下式(Ⅳ)化合物

(式中R2的定义如前)或者(a)与式

化合物反应，式中R1的定义如前，X是离去基团(例如，氯、溴、碘或咪唑)，然后用还原剂处理所得酰胺，或者(b)在还原剂存在下与式R1CHO化合物反应，式中R1的定义如前，或者(c)与式R1CH2X化合物反应，式中R1的定义如前，X是离去基团(例如，氯，溴，碘，甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)。
本文所采用的术语“卤素”意指氯、溴、氟或碘。
式Ⅰ化合物具有手性中心，因此，可以不同形式的对映异构体存在。如上所述，式Ⅰ包括这类化合物的所有光学异构体及其混合物。
本发明还涉及上述式Ⅰ化合物的制备方法，式Ⅰ中R1和R2的定义如前，该方法包括在干燥剂存在下或采用能够共沸除去生成水的装置使前述式Ⅳ化合物(式中R2的定义如前)与式R1CHO化合物(式中R1的定义如前)反应，产生下式亚胺

式中R1和R2的定义如前，然后使该亚胺与还原剂反应，形成前述式Ⅰ化合物，式中R1和R2的定义如前。
本发明还涉及前述式Ⅰ化合物(式中R1和R2定义如前)的制备方法，该方法包括使下式(Ⅱ)化合物还原，

式中R2的定义如前，得到式中R2的定义同前的前述式Ⅳ化合物，然后采用前文所述方法之一将由此形成的式Ⅳ化合物转化为式Ⅰ化合物。
本发明还涉及前述式Ⅰ化合物(式中R1和R2定义如前)的制备方法，该方法包括在含金属催化剂存在下使下式(Ⅲ)化合物与氢反应

形成前文所述的式中R2定义如前的式Ⅳ化合物，然后采用前文所述方法之一将由此形成的式Ⅳ化合物转化为式Ⅰ化合物。
下述反应式解释了本发明的方法和产物。除另有指明外，在反应式及下文讨论中，式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ，以及取代基R1，R2和X的定义如前文所述。

式Ⅳ化合物与式R1CHO化合物反应产生式Ⅰ化合物的反应，一般在下文例举的还原剂存在下进行。反应温度为约-60℃至约50℃。所述还原剂包括氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，硼氢化钠，氢和金属催化剂，锌和盐酸，或甲酸。适用于该反应的反应惰性溶剂包括低级醇(如甲醇、乙醇和异丙醇)，乙酸和四氢呋喃(THF)。优选地，溶剂是乙酸，反应温度为约25℃，以及还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。在该反应所得的物质中，CH2R1侧链选择性地加成在3-氨基基团，而式Ⅰ异构体是分离出的唯一产物。
作为一种替代方法，可以在干燥剂存在下或者采用共沸除去生成水的装置，使式Ⅳ化合物与式R1CHO化合物反应，得到下式亚胺

然后在约室温下，使该化合物与前述还原剂，优选与三乙酰氧基硼氢化钠反应。亚胺的制备通常在诸如苯、二甲苯或甲苯(优选甲苯)的反应惰性溶剂中，在约25℃至约110℃的反应温度下，优选在大约溶剂的回流温度下进行。适宜的干燥剂/溶剂体系包括四氯化钛/二氯甲烷，异丙醇钛/二氯甲烷和分子筛/THF。优选四氯化钛/二氯甲烷。
一般在反应惰性溶剂例如二氯甲烷或THF中，优选二氯甲烷，在约0℃至约60℃下，优选约25℃，进行式Ⅳ化合物与式R1CH2X化合物的反应。
式Ⅳ化合物与式

化合物的反应一般在惰性溶剂(如四氢呋喃或二氯甲烷)中，于约-20℃至约60℃下进行，优选在二氯甲烷中、于0℃左右进行。在诸如乙醚或THF的惰性溶剂中，用还原剂(例如，甲硼烷-二甲硫配合物，氢化铝锂或氢化二异丁基铝)处理，将所得酰胺还原。该反应温度范围是从大约0℃至大约溶剂的回流温度。优选在THF中，于约60℃，采用甲硼烷-二甲硫配合物进行还原。
一般采用下述方法之一将式Ⅱ吡啶还原形成相应的式Ⅳ哌啶，即，用钠/醇，氢化铝锂/二氯化铝，电解还原或者是在含金属催化剂存在下用氢还原。用金属钠进行还原时，一般采用煮沸的醇，优选以丁醇作为反应介质，反应温度为从大约20℃至大约溶剂的回流温度，优选约120℃。采用氢化铝锂/三氯化铝进行还原时，通常采用乙醚，THF或二甲氧基乙烷，优选乙醚作为反应介质，反应温度为从约25℃至约100℃，优选约室温。优选在室温下进行电解还原，但是，从约10℃至约60℃的反应温度也是适宜的。
在含金属催化剂存在下进行氢化是优选的还原方法。适宜的氢化催化剂包括钯、铂、镍、氧化铂和铑。用于氢化的优选催化剂是铂-炭。反应温度范围是约10℃至约50℃，优选约25℃。一般在约1.5至约4.0个大气压，优选在约3.0个大气压下，在适宜的惰性溶剂例如乙酸或低级醇，优选甲醇中，在近似于化学计算量的氯化氢存在下进行所述氢化反应。如果是在含金属催化剂存在下经氢化进行还原，所分离出的产物仅为顺式构型，该反应选择性地还原吡啶环，而不是2-苯基部分。
如上所述，由相应的式Ⅲ化合物制备式Ⅳ化合物，通过下述方法进行，即，在含金属催化剂(如铂或钯)存在下，用氢处理式Ⅲ化合物。一般在反应惰性溶剂(如乙酸或低级醇)中，在约0℃至约50℃下进行该反应。作为替代方法，可以用在约-30℃至约-78℃下在氨中溶解的金属(如锂或钠)，或者在钯存在下用甲酸盐或者在钯存在下用环己烷处理式Ⅲ化合物。优选在钯-炭存在下，在甲醇/乙醇于水中的混合物或者是在含盐酸的甲醇/乙醇混合物中，在约25℃下用氢处理式Ⅲ化合物。当在含金属催化剂存在下用氢处理式Ⅲ化合物时，分离出的唯一产物是所需要的式Ⅳ化合物。未发现由于哌啶环的另一苄基位置(即，1-位氮和2-位碳之间的键)断裂而衍生出的产物。
用于上述反应的起始原料式

，R1CHO和R1CH2X化合物是市售品或者采用本领域技术人员熟知的一般转换法可以由市售原料制得。
在上述各反应中，其中某一哌啶衍生物转变为另一哌啶衍生物(即，Ⅲ→Ⅳ和Ⅳ→Ⅰ)，该哌啶环2-位和3-位碳原子的绝对立体化学保持不变。因此，对上述各反应而言，采用具有相同立体化学的适宜起始原料可以得到外消旋混合物或纯的对映体。
一般采用甲醇、乙醇或异丙醇，优选采用异丙醇作为反应惰性有机溶剂，用于拆分式Ⅰ化合物的外消旋混合物，制得该化合物的(+)-对映体。优选的拆分方法是将式Ⅰ化合物的外消旋混合物与(R)-(-)-扁桃酸在异丙醇中混合，搅拌该混合物，形成光学富集的扁桃酸盐沉淀。将该光学富集的沉淀在异丙醇中重结晶两次，然后通过下述方法将经过重结晶的沉淀转化为光学纯式Ⅰ化合物的游离碱，即使该沉淀在二氯甲烷与碱的水溶液之间分配，或者将该盐的醇溶液与碱性离子交换树脂一起搅拌。所述碱的水溶液是例如氢氧化钠，碳酸氢钠或碳酸氢钾，优选为氢氧化钠的水溶液。将该游离碱溶解在二氯甲烷中，然后再将其转化为相应的盐酸盐。可以在约0℃至约40℃、优选约25℃下，分离扁桃酸盐。
在前文讨论或解释的各反应中，除特别指出外，压力并不严格。一般可以接受的压力为约0.5至约5.0大气压，为方便起见，优选常压，即大约1个大气压。
式Ⅰ化合物及其可药用盐具有P物质受体拮抗剂的活性，因此，它们的价值在于治疗和预防各种各样的临床疾病，即通过降低P物质介导的神经传递来治疗或预防这些疾病。所述疾病包括炎症(如关节炎、牛皮癣、哮喘和肠炎)、焦虑、抑郁或胸腺机能障碍、结肠炎、精神病、疼痛、变应反应(如湿疹和鼻炎)、慢性阻塞性气管疾病、高敏性疾病(如毒葛)、血管痉挛性疾病(如咽痛、偏头痛和Reynaud氏病)、纤维化和胶原病(如硬皮病和嗜酸性片吸虫病)、反射交感性营养不良(如肩手综合症)、癖嗜病(如醇中毒)、与应激反应有关的躯体疾病，外周神经病、神经病、神经病理性疾病(如早老性痴呆、与爱滋病有关的痴呆、糖尿病性神经病和多发性硬化)、与免疫增强或抑制有关的疾病(如系统性红斑狼疮)、和风湿病(如肌风湿病)。因此，这些化合物极适宜作为P物质受体拮抗剂用于控制和/或治疗哺乳动物(包括人)的所有上述临床病症。
式Ⅰ化合物及其可药用盐可以通过口服、胃肠道外或局部途径给药。一般来说，这些化合物的最佳给药剂量范围是每天约5.0mg至高达约1500mg，但是，根据治疗对象的体重和状况以及所选择的具体给药途径应对给药剂量作出必要的改变。然而，最理想的剂量范围是每天每千克体重约0.07mg至约21mg。
下述实施例解释本发明的方法和化合物，但并不限制其范围。
如上所述，用于本发明反应中的起始原料或是市售品，或是采用本领域技术人员熟知的一般转换法由市售原料制得的。下文表1示出了用于实施例的式R1CHO醛的制备方法。表1标有“反应顺序”一栏中，通过1个或多个小写字母示出了用于制备这些醛的一般转换法。在表1后的关键词中解释了用于表示这些转换法的字母。
表1R1CHO的制备R1起始原料反应顺序＊2，5-二甲氧基苯基 - 市售4，5-二氟-2-甲 3，4-二氟 a氧基苯基 甲氧基苯2-氯-5-氟-苯基 - 市售2-乙氧基苯基 - 市售2-羟基苯基 - 市售3，5-二氟-2-甲 2，4-二氟 a氧基苯基 甲氧基苯2-氯-6-氟苯基 - 市售5-氯-2-甲氧基苯 4-氯甲氧基 a基 苯3-氟-2-甲氧基苯 3-氟-2- b基 羟基苯甲醛5-氯-3-氟-2- 4-氯-2- b，a甲氧基苯基 氟苯酚
3-氯-5-氟-2-甲氧基苯基 2-氯-4-氟苯甲醚 a3，5-二氯-2-甲氧基苯基 2，4-二氯苯甲醚 a4-甲氧基苯基 - 市售2-噻吩基 - 市售2-甲氧基萘基 - 市售3-噻吩基 - 市售2，5-二氟苯基 - 市售2，4-二甲氧基苯基 - 市售2，4-二氯-6-甲氧基苯基 3，5-二氯苯甲醚 a2，6-二氯-4-甲氧基苯基 3，5-二氯苯甲醚 a3，4-二氯-2-甲氧基苯基 2，3-二氯苯甲醚 a2，3-二甲氧基苯基 - 市售5-溴-2-甲氧基-3-甲基 2-甲基苯甲醚 c，a苯基二环戊氧基苯基 2-羟基苯甲醛 d2-环戊氧基-5-甲氧基苯基 2-羟基-5-甲氧 d基苯甲醛5-叔丁基-2-甲氧基苯 4-叔丁丁苯酚 e，a5-仲丁基-2-甲氧基苯基 4-仲丁基苯酚 e，a5-氟-2-甲氧基苯基 4-氟苯甲醚 a2-乙酰氨基苯基 2-氨基苯甲醛 f2-甲氧基苯基 - 市售5-异丙基-2-甲氧基苯基 4-异丙基苯甲醚 a5-正丙基-2-甲氧基苯基 4-正丙基苯酚 e，a
4，5-二甲基-2-甲氧基 3，4-二甲基苯酚 e，a苯基5-庚基-2-甲氧基苯基 4-庚基苯酚 e，a2-庚氧基-5-甲氧基苯基 4-庚氧基苯酚 e，a5-庚氧基-2-甲氧基苯基 4-庚氧基苯酚 e，a2-(2，2，2-三氟乙氧 2-氯苄腈 g，h基)苯基喹啉-8-基 8-甲基喹啉 i5-羟基-2-甲氧基苯基 4-甲氧基苯酚 a2-甲氧基-5-苯基苯基 4-苯基苯酚 e，a4-氨基-5-氯-2-甲氧 4-氨基-5-氯- j基苯基 2-甲氧基苯甲酸2-羟基-5-三氟甲氧基苯 2-甲氧基-5-三 k基 氟甲氧基苯甲醛5-叔丁基-2-羟基苯基 4-叔丁基苯酚 a3-三氟甲氧基苯基 - 市售5-氯-2-(2，2，2- 2，6-二氯苄腈 g，h三氟乙氧基)苯基5-甲酯基-2-甲氧基苯基 5-甲酯基-2-羟 e基苯甲醛5-叔丁基-2-三氟甲氧基 三氟甲氧基苯 l，m苯基5-正丁基-2-甲氧基苯基 4-正丁基苯酚 e，a2-乙氧基-5-三氟甲氧基 4-三氟甲氧基苯酚 n，a
苯基2-甲氧基-5-苯氧基苯基 4-苯氧基苯酚 e，a5-乙基-2-甲氧基苯基 4-乙基苯甲醚 a2-二氟甲氧基-5-三氟甲 2-羟基-5-三氟 p氧基苯基 甲氧基苯甲醛5-异丙基-2-(2，2， 4-异丙基碘苯 g，a2-三氟乙氧基)苯基2-异丙氧基-5-三氟甲氧 4-三氟甲氧基苯酚 q，a基苯基5-二甲氨基-2-甲氧基苯 5-氨基-2-羟基 e，r基 苯甲醛5-叔丁基-2-二氟甲氧基 4-叔丁基苯酚 a，p苯基2-甲氧基-5-(N-甲基 5-氨基-2-羟基 s磺酰氨基)苯基 苯甲酸5-甲巯基-2-甲氧基苯基 4-甲硫基苯酚 e，a2-甲氧基-5-甲氨基甲基 2-甲氧基-5- t苯基 (N-甲基甲酰氨基)苯甲醛2-甲氧基-5-甲磺基苯基 5-甲硫基-2-甲 u氧基苯甲醛2-甲氧基-5-甲磺酰基苯 5-甲硫基-2-甲 u基 氧基苯甲醛2，5-二(二氟甲氧基)苯 2，5-二羟基苯甲 p
基 醛2-二氟甲氧基-5-二甲氨 5-氨基-2-羟基 r，p基苯基 苯甲醛2-二氟甲氧基-5-异丙基 4-异丙基苯酚 a，p苯基2-二氟甲氧基-5-甲硫基 4-甲硫基苯酚 e，m，苯基 k，p2-二氟甲氧基-5-硝基苯 2-羟基-5-硝基 p基 苯甲醛5-二甲氨基-2-(2，2， 2-氯-5-硝基苄 g，r，2-三氟乙氧基)苯基 腈 h5-乙酰氨基-2-(2，2， 5-硝基-2-(2， v，f，2-三氟乙氧基)苯基 2，2-三氟乙氧基) h苄腈2-二氟甲氧基-5-乙基苯 4-乙基苯甲醚 a，k，基 p5-氯-2-二氟甲氧基苯基 5-氯-2-羟基苯 p甲醛2-三氟甲氧基苯基 - 市售2-甲氧基-5-三氟甲氧基 4-三氟甲氧基苯酚 e，a苯基＊用于由标准合成路线制备R1CHO的试剂a)Cl2CHOCH3，TiCl4b)硫酸二甲酯
c)Br2/HOAcd)溴代环戊烷e)碘甲烷f)乙酰氯g)NaOCH2CF3h)阮内镍，HCO2Hi)SeO2j)1)羰基二咪唑，2)N，O-二甲基羟胺，3)氢化二异丁基铝k)BBr3l)叔丁基氯/AlCl3m)Cl2CHOCH3/AlCl3n)碘乙烷p)ClF2OHq)异丙基溴r)H2，Pd/C，HCHOs)1)甲醇/HCl，2)甲磺酰氯，3)碘甲烷，4)氢化二异丁基铝，5)MnO2t)甲硼烷-二甲硫配合物u)单过氧邻苯二甲酸镁六水合物v)H2-Pd/BaSO4实施例1 (+)-(2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶在一反应瓶中装入9g10%钯-炭，180ml甲醇，275ml乙醇，6.5ml浓盐酸和9g(2S，3S)-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶的盐酸盐。在氢气氛(40磅/吋2)中将该混合物振荡过夜，在该体系中补加9g催化剂，然后将该混合物在氢气氛中振荡1天。用水(250ml)稀释该混合物，经硅藻土(商标为Celite)过滤，用水充分洗涤硅藻土。将滤液浓缩至约600-700ml体积，用浓NaOH水溶液将之碱化，用氯仿提取，干燥(Na2SO4)氯仿提取液，浓缩后得到4.4g无色油状标题化合物。
D(HCl 盐 )＝+62.8°(C＝0.46，甲醇(CH3OH)).
1H NMR(CDCl3)δ1.68(m，4H)，2.72(m，1H)，2.94(宽 s，1H)，3.16(m，1H)，3.80(d，1H，J＝3)，7.24(m，5H).
HRMS 计算值 C11H16N2176.1310.实测值 176.1309.
计算值C11H16N2·2HCl·1/3H2OC，51.78;H，7.36;N，10.98.
实测值 C，51.46;H，7.27;N，10.77.
实施例2 (+)-(2S，3S)-3-(2，5-二甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶在氮气氛中，在一园底烧瓶中放入600mg(3.4mmol)(+)-(2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶，8ml乙酸和622mg(3.7mmol)2，5-二甲氧基苯甲醛，并将该混合物搅拌30分钟。在该体导中加入1.58g(7.5mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，并将该混合物在室温下搅拌过夜。浓缩该混合物，用1M氢氧化钠水溶液碱化，用二氯甲烷提取。用水洗涤二氯甲烷提取液，用1M盐酸水溶液提取。用1M氢氧化钠水溶液将盐酸提取液碱化，用二氯甲烷提取。干燥(Na2SO4)二氯甲烷提取液，浓缩，得到528mg无色油状物。将该油状物溶解在二氯甲烷中，在该溶液中加入氯化氢饱和过的乙醚。过滤收集生成的白色固体，在异丙醇中于60℃搅拌2小时。过滤，得到414mg标题化合物的盐酸盐。再用二氯甲烷提取最初的碱化层，干燥(Na2SO4)，浓缩，又得到一部分产物(400mg)。〔α〕D(盐酸盐)＝+60.5°(c＝0.58，CH3OH).
1H NMR(CDCl3)δ1.38(m，1H)，1.58(m，1H)1.88(m，1H)，2.13(m，1H)，2.78(m，2H)，3.25(m，1H)，3.36(d，1H，J＝18)，3.44(s，3H)，3.62(d，1H，J＝18)，3.72(s，3H)，3.88(d，1H，J＝3)，6.62(m，3H)，7.24(m，5H).
Mass sp4质谱 m/z 326(分子离子峰)计算值 C20H26N2O2·2HCl·0.25H2OC，59.48;H，7.11;N，6.93.实测值 C，59.33;H，6.91;N，7.23.
实施例3 顺式-3-氨基-2-苯基哌啶在一反应瓶中装入2.65g(15.6mmol)3-氨基-2-苯基哌啶，10.6g5%钯-炭，106ml 1.5M的HCl-甲醇溶液。在约40磅/吋2的氢气压下将该混合物振荡2.5小时。在该体系中加入水，将该混合物通过硅藻土垫过滤，用约700ml水洗涤该垫。用固体NaOH将该滤液碱化，用二氯甲烷提取2次。合并有机提取液，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，用旋转蒸发器浓缩，得到2.4g标题化合物(黄色油状物)。
计算值 C11H16N2O·0.25H2OC，73.08;H，9.20;N，15.89.实测值 C，72.80;H，9.46;N，15.84.
采用适宜的醛，按照类似于实施例2的方法，由(+)-(2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶或相应的外消旋体制得了实施例4-23以及25-81的标题化合物。
实施例4 顺式-3-(4，5-二氟-2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.30(m，1H)，1.62(m，2H)，1.96(m，1H)，2.68(m，2H)，3.18(m，2H)，3.32(s，3H)，3.44(d，1H，J＝14)，3.82(d，1H，J＝3)，6.38(dd，1H，J＝6，12)，6.66(dd，1H，J＝8，10)，7.16(m，5H).
HRMS 计算值 C19H22N2F2O332.1697.实测值 332.1698.
计算值 C19H22N2OF2·2HCl·0.85H2OC，54.25;H，6.15;N，6.66.
实测值 C，54.26;H，5.84;N，6.94.
实施例5 顺式-3-(2-氯-4-氟苄氨基)-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.44(m，1H)，2.06(m，1H)，2.78(m，2H)，3.24(m，1H)，3.40(d，1H，J＝12)，3.58(d，1H，J＝12)，3.88(d，1H，J＝3)，6.75(m，1H)，6.92(m，2H)，7.26(m，5H).
HRMS 计算值 C18H20N352ClF318.1294.实测值 318.1280.
实施例6 顺式-3-(2-乙氧基苄氨基)-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.10(t，3H，J＝5)，1.40(m，1H)，1.62(m，1H)，1.90(m，1H)，2.14(m，1H)，2.80(m，2H)，3.27(m，1H)，3.38(d，1H，J＝15)，3.69(m，3H)，3.86(d，1H，J＝2)，6.64(d，1H，J＝8)，6.78(t，1H，J＝6)，6.94(d，1H，J＝6)，7.12(t，1H，J＝8)，7.24(m，5H).
HRMS 计算值 C20H26N2O310.2041.实测值 310.2045.
实施例7 顺式-3-(2-羟基苄氨基)-2-苯基哌啶
1H NMR(CDCl3)δ1.62(m，3H)，2.10(m，1H)，2.79(m，1H)，2.92(m，1H)，3.20(m，1H)，3.48(s，2H)，3.82(d，1H，J＝2)，6.72(m，3H)，7.08(m，1H)，7.36(m，5H).
HRMS 计算值 C18H22N2O282.1732.实测值 282.1724.
计算值 C18H22N2O·2HCl·2H2OC，55.26，H，7.20;N，7.16.
实测值 C，55.13;H，7.12;N，6.84.
实施例8 顺式-3-(3，5-二氟-2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.45(m，1H)，1.64(m，1H)，1.86(m，1H)，2.08(m，1H)，2.80(m，2H)，3.24(m，1H)，3.44(d，1H，J＝15)，3.54(d，1H，J＝15)，3.68(s，3H)，3.90(d，1H，J＝3)，6.57(dd，1H，J＝8，9)，6.69(dd，1H，J＝9，12)，7.28(m，5H).
HRMS 计算值 C19H22N2OF2332.1698.实测值 332.1700.
计算值 C19H22N2OF2·2HClC，56.30;H，5.97;N，6.92.实测值 C，56.17;H，5.84;N，6.59.
实施例9 顺式-3-(2-氯-6-氟-苄氨基)-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.66(m，1H)，1.90(m，1H)，2.15(m，1H)，2.78(m，2H)，3.26(m，1H)，3.68(d，2H，J＝18)，3.72(d，1H，J＝18)，6.82(m，1H)，7.04(m，2H)，7.22(m，5H).
HRMS 计算值 C18H20N2ClF·2HCl·2/3H2OC，53，56;H，5.83;N，6.95.实测值 C，53.63;H，5.53;N，6.83.
实施例10 (2S，3S)-3-(5-氯-2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶
Mp 275-277℃(HCl 盐 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，1.90(m，1H)，2.08(m，1H)，2.79(m，2H)，3.26(m，1H)，3.36(d，1H，J＝15)，3.45(s，3H)，3.60(d，1H，J＝15)，3.88(d，1H，J＝3)，6.56(d，1H，J＝8)，6.92(d，1H，J＝3)，7.06(dd，1H，J＝3，8)，7.28(m，5H).
质谱 m/z 330(分子离子峰)实施例11 顺式-3-(5-氯-2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.37(m，1H)，1.56(m，1H)，1.86(m，1H)，2.06(m，1H)，2.76(m，2H)，3.23(m，1H)，3.32(d，1H，J＝15)，3.42(s，3H)，3.58(d，1H，J＝15)，3.85(d，1H，J＝3)，6.54(d，1H，J＝8)，6.90(d，1H，J＝3)，7.04(dd，1H，J＝3，8)，7.24(m，5H).
实施例12 顺式-3-(2，5-二甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶M.p.250-252℃(HCl 盐 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.28-1.40(m，1H)，1.48-1.92(m，2H)，2.02-2.14(m，1H)，2.66-2.80(m，2H)，3.14-3.24(m，1H)，3.32(d，1H，J＝18)，3.38(s，3H)，3.56(d，1H，J＝18)，3.66(s，3H)，3.83(d，1H，J＝3)，6.48-6.62(m，3H)，7.10-7.26(m，5H).
HRMS 计算值 C20H26N2O2326.1995.实测值 326.1959.
分析计算值 C20H26N2O2·2HCl·0.3H2OC，59.34;H，7.12;N，6.92.实测值 C，59.33;H，6.96;N，6.76.
实施例13 顺式-3-(5-氟-2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶M.p.270-272℃(HCl 盐 ).
HRMS 计算值 C19H23FN2O314.1791.实测值 314.1766.
分析计算值 C19H23FN2O·2HCl·0.5H2OC，57.58;H，6.61;N，7.07.实测值 C，57.35;H，6.36;N，7.03.
1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.42(m，1H)，1.48-2.12(m，3H)，2.64-2.82(m，2H)，3.12-3.26(m，1H)，3.32(d，1H，J＝12)，3.42(s，3H)，3.56(d，1H，J＝12)，3.84(d，1H，J＝3)，6.53(dd，1H，J＝5，10)，6.64(dd，1H，J＝3，8)，6.70-6.80(m，1H)，7.12-7.40(m，5H).
实施例14 顺式-2-苯基-3-〔2-(丙-2-氧基)苄氨基〕哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.00(m，6H)，1.30(m，1H)，1.70(m，2H)，2.10(m，1H)，2.72(m，2H)，3.18(m，1H)，3.30(m，1H)，3.50(m，1H)，3.80(br s，1H)，4.06(m，1H)，6.66(m，2H)，6.90(m，1H)，7.05(m，1H)，7.20(m，5H).
HRMS 计算值 C21H28N2O324.2197.实测值 324.2180.
计算值 C21H28N2O·2HCl·1.66H2OC，59.02;H，7.85;N，6.55.
实测值C，59.07;H，7.77;N，6.69.
实施例15 顺式-3-(3-氟-2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶
1H NMR(CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，1.86(m，1H)，2.08(m，1H)，2.80(m，2H)，3.23(m，1H)，3.36(m，1H)，3.58(m，4H)，3.88(m，1H)，6.80(m，3H)，7.26(m，5H).
HRMS 计算值 C19H23FN2O314.1794.实测值 314.1768.
计算值 C19H23FN2O·2HCl·1.5H2OC，55.08;H，6.80;N，6.76.
实测值 C，54.89;H，6.48;N，6.79.
实施例16 顺式-3-(5-氯-3-氟-2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.42(m，1H)，1.54(m，1H)，1.80(m，1H)，2.06(m，1H)，2.78(m，2H)，3.20(m，1H)，3.42(d，1H，J＝15)，3.58(d，1H，J＝15)，3.64(s，3H)，3.86(m，1H)，6.66(d，1H，J＝9)，6.91(d，1H，J＝9)，7.26(m，5H).
HRMS 计算值 C19H22FN2OCl348.1401.实测值 348.1406.
实施例17 顺式-3-(3-氯-5-氟-2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.44(m，1H)，1.58(m，1H)，1.80(m，1H)，2.06(m，1H)，2.80(m，2H)，3.22(m，1H)，3.42(d，1H，J＝18)，3.54(d，1H，J＝18)，3.66(s，3H)，3.88(d，1H，J＝2)，6.55(d，1H，J＝6)，6.92(d，1H，J＝9)，7.26(m，5H).
HRMS 计算值 C19H22ClFN2O348.1401.实测值 348.1411.
计算值 C19H22ClFN2O·2HCl·0.25H2OC，53.53;H，5.79;N，6.57.实测值 C，53.58;H，5.60;N，6.41.
实施例18 顺式-3-(3，5-二氯-2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶
1H NMR(CDCl3)δ1.44(m，1H)，1.56(m，1H)，1.82(m，1H)，2.08(m，1H)，2.80(m，2H)，3.20(m，1H)，3.50(m，2H)，3.64(s，3H)，3.88(m，1H)，6.68(s，1H)，7.26(m，6H).
HRMS 计算值 C19H22Cl2N2O364.1105.实测值 364.1105.
计算值 C19H22Cl2N2O·2HClC，52.07;H，5.52;N，6.39.
实测值 C，51.69;H，5.50;N，6.32.
实施例19 顺式-3-(4-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶M.p.264-266℃(HCl 盐 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.28-1.40(m，1H)，1.44-1.88(m，2H)，1.92-2.02(m，1H)，2.64-2.84(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.19(d，1H，J＝12)，3.39(d，1H，J＝12)，3.70(s，3H)，3.81(d，1H，J＝3)，6.65(d，2H，J＝8)，6.83(d，2H，J＝6)，7.12-7.28(m，5H).
HRMS 计算值 C19H24N2O296.1885.实测值 296.1871.
计算值 C19H24N2O·2HCl·0.6H2OC，60.03;H，7.21;N，7.37.
实测值 60.08;H，7.11;N，7.45.
实施例20 顺式-3-(噻吩-2-基甲氨基)-2-苯基哌啶M.p.250-252℃(HCl 盐 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.40(m，1H)，1.46-1.52(m，1H)，1.68-1.86(m，1H)，1.92-2.00(m，1H)，2.64-2.78(m，1H)，2.84-2.92(m，1H)，3.12-3.22(m，1H)，3.44(d，1H，J＝12)，3.54(d，1H，J＝12)，3.81(d，1H，J＝3)，6.53(d，1H，J＝4)，6.72-6.80(m，1H)，7.02(d，1H，J＝6)，7.12-7.30(m，5H).
HRMS 计算值 C16H20N2S272.1373.实测值 272.1327.
计算值 C16H20N2S·2HCl·1.1H2OC，52.62;H，6.67;N，7.67.
实测值 C，52.64;H，6.38;N，7.65.
实施例21 顺式-3-(2-甲氧基萘-1-基甲氨基)-2-苯基哌啶M.p.222-225℃(HCl 盐 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.36-1.48(m，1H)，1.52-2.04(m，2H)，2.18-2.32(m，1H)，2.68-2.82(m，1H)，2.90(d，1H，J＝3)，3.18-3.28(m，1H)，3.64(s，3H)，3.80(d，1H，J＝12)，3.86(d，1H，J＝4)，4.07(d，1H，J＝12)，7.02-7.32(m，8H)，7.57(d，1H，J＝8)，7.60-7.70(m，2H).
HRMS 计算值 C23H26N2O346.2041.实测值 346.2043.
实施例22 顺式-3-(噻吩-3-基甲氨基)-2-苯基哌啶M.p.264-267℃(HCl 盐 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.40(m，1H)，1.46-1.64(m，1H)，1.70-1.88(m，1H)，1.92-2.02(m，1H)，2.68-2.78(m，1H)，2.80-2.88(m，1H)，3.14-3.22(m，1H)，3.31(d，1H，J＝12)，3.48(d，1H，J＝12)，3.84(d，1H，J＝3)，6.65(d，1H，J＝6)，6.72(d，1H，J＝3)，7.04-7.10(m，1H)，7.14-7.28(m，5H).
HRMS 计算值 C16H20N2S272.1342.实测值 272.1364.
计算值 C16H20N2S·2HCl·0.6H2OC，53.96;H，6.57;N，7.87.
实测值 C，53.97;H，6.25;N，7.77.
实施例23 顺式-3-(2，5-二氟苄氨基)-2-苯基哌啶
M.p.274-276℃(HCL 盐 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.28-1.40(m，1H)，1.44-1.62(m，1H)，1.66-1.84(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，2.64-2.76(m，2H)，2.10-3.20(m，1H)，3.32(d，1H，J＝12)，3.44(d，1H，J＝12)，3.81(d，1H，J＝3)，6.50-6.58(m，1H)，6.62-6.78(m，2H)，7.10-7.26(m，5H).
HRMS 计算值 C18H20F2N2302.1590.实测值 302.1560.
计算值 C18H20F2N2·2HCl·0.2H2OC，57.06;H，5.96;N，7.39.
实测值 C，56.94;H，5.94;N，7.37.
实施例24 (2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶在一反应瓶中放入31g10%钯-炭，50ml水，300ml甲醇，450ml乙醇，20ml浓盐酸水溶液和15g(0.04mole)(2S，3S)-3-(2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶盐酸盐。在氢气压(40磅/吋2)下，将该混合物振荡1天，并经硅藻土垫过滤。依次用2N盐酸水溶液，水，乙醇和水洗涤滤垫，用旋转蒸发器浓缩。在残留物中加入水，用4N氢氧化钠水溶液将混合物碱化。用二氯甲烷将该混合物提取4次，用硫酸镁(MgSO4)干燥提取液，浓缩，得到2.23g标题化合物。将水溶液部分浓缩至干，并用氯仿研制，将氯仿溶液浓缩，又得到4.15g标题化合物。用该方法得到的产物其光谱性质与实施例1产物的光谱性质相同。
实施例25 顺式-3-(2，4-二甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶
1H NMR(CDCl3)δ1.38(m，1H)，1.65(m，1H)，1.9(m，2H)，2.15(m，1H)，2.8(m，2H)，3.25(m，1H)，3.35(d，1H，J＝15)，3.4(s，3H)，3.6(d，1H，J＝15)，3.78(s，3H)，3.85(d，1H，J＝3)，6.25(d，1H，J＝3)，6.35(dd，1H，J＝10，3)，6.85(d，1H，J＝10)，7.30(m，5H).
质谱 m/z 326(分子离子峰)分析计算值 C20H26N2O2·2HClC，60.14;H，7.07，N，7.02 实测值 C，59.66;H，7.11;N，6.83.
实施例26 顺式-3-(2，4-二氯-6-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶M.p.256-258℃(HCl 盐 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.4(m，1H)，1.62(m，3H)，1.94(m，1H)，2.2(m，1H)，2.68(m，1H)，2.76(m，1H)，3.2(m，1H)，3.38(s，3H)，3.4(d，1H，J＝10)，3.64(d，1H，J＝10)，3.84(m，1H)，6.48(d，1H，J＝3)，6.84(d，1H，J＝3)，7.2(m，5H).
质谱 m/z 364(分子离子峰)分析计算值 C19H22Cl2N2O·2HClC，52.07;H，5.52;N，6.39.实测值 C，51.81;H，5.65;N，6.17.
实施例27 顺式-3-(2，6-二氯-4-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶M.p.230-240℃(HCl 盐 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.4(m，1H)，1.6(m，3H)，1.92(m，1H)，2.16(m，1H)，2.76(m，2H)，3.2(m，1H)，3.58(d，1H，J＝12)，3.70(s，3H)，3.74(d，1H，J＝12)，3.86(d，1H，J＝3)，6.66(m，2H)，7.2(m，5H).
质谱 m/z 364(分子离子峰)分析计算值 C19H22Cl2NO2·2HClC，52.07;H，5.52;N，6.39.实测值 C，52.18;H，5.46;N，6.24.
实施例28 顺式-3-(3，4-二氯-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶M.p.246-248℃(HCl 盐 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.4(m，1H)，1.65(s，2H)，1.9(m，1H)，2.05(m，2H)，2.8(m，2H)，3.25(m，1H)，3.45(d，1H，J＝15)，3.6(d，1H，J＝15)，3.9(m，4H)，6.65(d，1H，J＝10)，6.90(d，1H，J＝10)，7.3(m，5H).
HRMS 计算值 C19H22Cl2N2O·2HClC，52.07;H，5.52;N，6.39.实测值 C，51.58;H，5.46;N，6.26.
实施例29 顺式-3-(2，3-二甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶M.p.238-240℃(HCl 盐 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.44(m，1H)，1.6(m，1H)，2.00(m，2H)，2.8(dt，2H，J＝12，3)，2.92(m，1H)，3.26(m，1H)，3.42(d，1H，J＝10)，3.52(s，3H)，3.53(d，1H，J＝10)，3.78(s，3H)，3.84(m，1H)，3.90(d，1H，J＝3)，6.52(d，1H，J＝10)，6.72(d，1H，J＝10)，6.84(d，1H，J＝10)，7.82(m，5H).
HRMS 计算值 C20H26N2O2326.2058.实测值 326.1991.
分析计算值 C20H26N2O2·2HCl·1/2 H2OC，58.82;H，7.16;N，6.86.Found C，58.63;H，7.26;N，6.81.
实施例30 顺式-3-(5-溴-2-甲氧基-3-甲基苄基)氨基-2-苯基哌啶
M.p.236-238℃(HCl 盐).
1H NMR(CDCl3)δ1.44(m，1H)，1.64(m，1H)，1.90(m，1H)，2.16(s，3H)，2.80(m，2H)，3.26(m，1H)，3.36(d，1H，J＝12)，3.43(s，1H)，3.52(d，1H，J＝12)3.90(m，1H)，6.92(s，1H)，7.10(s，1H)，7.34(m，5H).
HRMS 计算值 C20H25BrN2O388.1144.实测值 388.1153.
实施例31 (2S，3S)-3-(2，4-二甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.4(m，1H)，1.58(m，1H)，1.94(m，2H)，2.1(m，1H)，2.8(m，2H)，3.28(m，1H)，3.34(d，1H，J＝15)，3.38(s，3H)，3.64(d，1H，J＝15))，3.76(s，3H)，3.88(d，1H，J＝3)，6.24(d，1H，J＝3)，6.30(dd，1H，J＝10，3)，6.86(d，1H，J＝10)，7.26(m，5H).
HRMS 计算值 C20H26N2O2326.1988实测值 326.1986.
分析计算值 C20H26N2O2·2HCl·1/4H2OC，59.48;H，7.11;N，6.94.实测值 C，59.40;H，6.96;N，6.95.
实施例32 (2S，3S)-3-(2-环戊氧基苄基)氨基)-2-苯基哌啶M.p.230-232℃(HCl 盐 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.75(m，13H)，2.14(m，1H)，2.80(dt，2H，J＝12，3)，2.90(m，1H)，3.28(m，1H)，3.36(d，1H，J＝15)，3.60(d，1H，J＝15)，3.88( 宽 s，1H)，4.58(m，1H)，6.74(m，2H)，6.84(d，1H，J＝10)，7.12(m，1H)，7.30(m，5H).
HRMS 计算值 C23H40N2O350.2351.实测值 350.2332.
分析计算值 C23H30N2O·2HCl·2H2OC;60.12;H，7.33;N，6.10.实测值 C，59.10;H，7.19;N，6.09.
实施例33 (2S，3S)-3-(2-环戊氧基-5-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶M.p.217-219℃(HCl 盐 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.66(m，13H)，2.14(m，1H)，2.82(dt，2H，J＝12，3)，2.92(m，1H)，3.14(m，2H)，3.54(d，1H，J＝15)，3.72(s，3H)，3.90(d，1H，J＝15)，4.50(m，1H)，6.64(m，3H)，7.30(m，5H).
HRMS 计算值 C24H32N2O2380.2456.实测值 380.2457.
分析计算值 C24H32N2O2·2HCl·H2OC，60.14;H，7.70;N，5.94.实测值C，61.05;H，7.67;N，5.92.
实施例34 (2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶M.p.262-264℃(HCl 盐 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.22(s，9H)，1.38(m，2H)，1.90(m，1H)，2.14(m，1H)，2.80(m，2H)，3.26(m，1H)，3.36(d，1H，J＝15)，3.44(s，3H)，3.62(d，1H，J＝15)，3.86(d，1H，J＝3)，6.60(d，1H，J＝10)，7.00(d，1H，J＝3)，7.12(m，1H)，7.26(m，5H).
HRMS 计算值 C23H32N2O352.2507.实测值 352.2512.
分析计算值 C23H32N2O·2HCl·0.5H2OC，63.58;H，8.12;N，6.45.实测值C，63.75;H，8.00;N，6.42.
实施例35 (2S，3S)-3-(5-仲丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶
M.p.260-263℃(HCl 盐).
1H NMR(CDCl3)δ0.8(2t，3H，J＝6)，1.16(2d，3H，J＝7)，1.5(m，4H)，1.9(m，1H)，2.12(m，1H)，2.46(m，1H)，2.8(m，3H)，3.28(m，1H)，3.42(d，1H，J＝15)，3.44(s，3H)，3.66(d，1H，J＝15)，3.90(d，1H，J＝3)，6.60(d，1H，J＝10)，6.78(broad s，1H)，6.92(d，1H，J＝10)，7.3(m，5H).
HRMS 计算值 C23H32N2O352.2507.实测值 352.2525.
分析计算值 C23H32N2O·2HCl·H2OC，62.29;H，8.18;N，6.32.实测值C，62.95;H，7.62;N，6.61.
实施例36 (2S，3S)-3-(5-氟-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶M.p.＞270℃(HCl 盐 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.38(m，1H)，1.56(m，1H)，1.90(m，1H)，2.06(m，1H)，2.66(m，2H)，3.26(m，1H)，3.30(d，1H，J＝15)，3.38(s，3H)，3.56(d，1H，J＝15)，3.86(d，1H，J＝3)，6.52(m，1H)，6.64(dd，1H，J＝10，3)，6.70(dt，1H，J＝10，3)，7.24(m，5H).
分析计算值 C19H23FN2O·5HCl·0.75H2OC，57.57;H，6.61;N，7.06.实测值 C，57.83，H，6.31;N，7.06.
实施例37 (2S，3S)-3-(4，5-二氟-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.36(m，1H)，1.55(m，1H)，1.84(m，1H)，2.02(m，1H)，2.72(m，2H)，3.20(m，1H)，3.26(d，1H，J＝14)，3.42(s，3H)，3.52(d，1H，J＝14)，3.84(d，1H，J＝3)，6.42(dd，1H，J＝6，12)，6.70(dd，1H，J＝8，10)，7.20(m，5H).
分析计算值 C19H22F2N2O·2HCl·0.55H2OC，54.96;H，6.09;N，6.75.实测值 C，54.65，H，5.69;N，6.74.
实施例38 (2S，3S)-3-(2-乙酰氨基苄基)氨基-2-苯基哌啶M.p.187-195℃(HCl 盐 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.52(m，1H)，1.61(s，3H)，1.70(m，1H)，2.10(m，2H)，2.80(m，2H)，3.18(m，1H)，3.32(d，1H，J＝16)，3.54(d，1H，J＝16)，3.89(d，1H，J＝3)，6.88(m，2H)7.26(m，7H).
HRMS 计算值 C20H25N3O323.1997.实测值 323.1972.
实施例39 (2S，3S)-3-(2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.36(m，1H)，1.54(m，1H)，2.0(m，2H)，2.78(m，2H)，3.23(m，1H)，3.36(d，1H，J＝14)，3.41(s，3H)，3.63(d，1H，J＝14)，3.83( 宽 s，1H)，6.61(d，1H，J＝8)，6.74(t，1H，J＝7)，6.91(d，1H，J＝7)，7.08(t，1H，J＝8)，7.12(m，5H).
实施例40 (2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-甲硫基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐M.P.257-259℃(分解)1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.32(m，1H)，1.50(m，1H)，1.82(m，1H)，2.04(m，1H)，2.30(s，3H)，2.72(m，2H)，3.18(m，1H)，3.26(d，1H，J＝15)，3.36(s，3H)，3.54(d，1H，J＝15)，3.80(d，1H，J＝3)，6.52(d，1H，J＝10)，6.90(d，1H，J＝3)，7.04(dd，1H，J＝3，10)，7.2(m，5H).
HRMS 计算值 C20H26N2OS342.1760.实测值 342.1770.
分析计算值 C20H26N2OS·2HCl·0.25H2OC，57.20;H，6.84;N，6.67.实测值 C，57.35;H，6，76;N，6.61.
实施例41 (2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-甲磺酰氧基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐M.P.209℃(分解)1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.56(m，1H)，1.90(m，1H)，2.10(m，1H)，2.59，2.62(2S，3H)，2.76(m，2H)，3.22(m，1H)，3.42(m，1H)，3.49，3.52(2S，3H)，3.66(m，1H)，3.86(d，1H，J＝3)，6.76(m，1H)，7.24(m，6H)，7.46(m，1H).
HRMS 计算值 C20H27N2O2S(M+1)359.1787.实测值 359.1763.
实施例42 (2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-甲磺酰基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐M.P.＞260℃1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.58(m，1H)，1.88(m，1H)，2.10(m，1H)，2.78(m，2H)，2.96(s，3H)，3.24(m，1H)，3.38(d，1H，J＝15)，3.54(s，3H)，3.66(d，1H，J＝15)，3.90(d，1H，J＝3)，6.74(d，1H，J＝10)，7.26(m，5H)，7.58(d，1H，J＝3)，7.72(d，1H，J＝10).
HRMS 计算值 C20H26N2O3S374.1658.实测值 374.1622.
实施例43 (2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-苯氧基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐
M.P.＞250℃.
1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.34(m，1H)，1.74(m，2H)，2.06(m，1H)，2.76(m，2H)，3.22(m，1H)，3.32(d，1H，J＝15)，3.44(s，3H)，3.60(d，1H，J＝15)，3.85(d，1H，J＝3)，6.60(d，1H，J＝9)，6.67(d，1H，J＝3)，6.78(dd，1H，J＝6，9)，6.86(d，2H)，7.00(t，1H，J＝6)，7.22(m，7H).
HRMS 计算值 C25H28N2O2388.2151.实测值 382.2137.
实施例44 (2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-N-甲基甲磺酰氨基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.42(m，1H)，1.74(m，2H)，2.12(m，1H)，2.78(m，5H)，3.20(s，3H)，3.24(m，1H)，3.36(d，1H，J＝15)，3.52(s，3H)，3.64(d，1H，J＝15)，3.89(d，1H，J＝3)，6.64(d，1H，J＝9)，6.98(d，1H，J＝3)，7.14(dd，1H，J＝3，9)，7.26(m，5H).
HRMS 计算值 C21H29N3O3S403.1992.实测值 403.1923.
分析计算值 C21H29N3O3S·2HCl·1/3H2OC，52.28;H，6.61;N，8.71.实测值 C，52.09;H，6.63;N，8.68.
实施例45 (2S，3S)-3-(2，2，2-三氟乙氧基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐M.P.＞275℃。
1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.44(m，1H)，1.62(m，1H)，1.90(m，1H)，2.10(m，1H)，2.82(m，2H)，3.26(m，1H)，3.38(d，1H，J＝15)，3.66(d，1H，J＝15)，3.92(d，1H，J＝3)，4.06(m，2H)，6.66(d，1H，J＝10)，6.94(m，2H)，7.16(m，1H)，7.30(m，5H).
HRMS 计算值 C20H24F3N2O(M+1)365.1835.实测值 385.1908.
分析计算值 C20H23F3N2O·2HCl·1/3H2OC，54.19;H，5.84;N，6.32.实测值 C，54.22;H，5.57;N，6.42.
实施例46 (2S，3S)-3-(5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐M.P.267-269℃.
1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，1.82(m，1H)，2.02(m，1H)，2.76(m，2H)，3.20(m，1H)，3.28(d，1H，J＝15)，3.52(d，1H，J＝15)，3.84(d，1H，J＝3)，4.00(m，2H)，6.54(d，1H，J＝10)，6.92(d，1H，J＝3)，7.04(m，1H)，7.24(m，5H).
HRMS 计算值 C20H22ClF3N2O398.1368.实测值 398.1352.
分析计算值 C20H22ClF3N2O·2HClC，50.91;H，5.13;N，5.94.实测值 C，50.89;H，4.84;N，5.93.
实施例47 (2S，3S)-3-(3-三氟甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐M.P.＞275℃.
1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.4(m，1H)，1.54(m，1H)，1.80(m，1H)，1.96(m，1H)，2.74(m，2H)，3.18(m，1H)，3.30(d，1H，J＝15)，3.46(d，1H，J＝15)，3.82(d，1H，J＝3)，6.80(s，1H)，6.84(d，1H，J＝10)，6.92(m，1H)，7.12(m，1H)，7.24(m，5H).
HRMS 计算值 C19H21F3N2O350.1601.实测值 350.1609.
分析计算 C19H21F3N2O·2HClC，53.91;H，5.48;N，6.62.实测值 53.84;H，5.07;N，6.59.
实施例48 (2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-三氟甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐
M.P.262-264℃.
1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.20(s，9H)，1.40(m，1H)，1.52(m，1H)，1.84(m，1H)，2.06(m，1H)，2.80(m，2H)，3.22(m，1H)，3.38(d，1H，J＝15)，3.58(d，1H，J＝15)，3.86(d，1H，J＝3)，6.98(m，1H)，7.12(m，2H)，7.26(m，5H).
HRMS 计算值 C23H29F3N2O406.2225.实测值 406.2271.
分析计算值 C23H29F3N2O·2HCl·1/3H2OC，56.92;H，6.56;N，5.77.实测值 C，56.99;H，6.41;N，6.03.
实施例49 (2S，3S)-3-(5-异丙基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐M.P.＞280℃.
1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.12(m，6H)，1.4(m，1H)，1.62(m，1H)，1.82(m，1H)，2.08(m，1H)，2.76(m，3H)，3.22(m，1H)，3.30(d，1H，J＝15)，3.38(d，1H，J＝15)，3.82(d，1H，J＝3)，4.02(m，2H)，6.56(d，1H，J＝10)，6.78(d，1H，J＝3)，6.94(m，1H)，7.24(m，5H).
HRMS 计算值 C23H30F3N2O(M+1)407.2303.实测值 407.2287.
分析计算值 C23H29F3N2O·2HCl·1/2H2OC，56，55，H，6.60;N，5.70.实测值 C，56.17H，6.39;N，5.77.
实施例50 (2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-甲氨基甲基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐
M.P.242℃(分解)1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.36(m，1H)，1.58(m，1H)，1.90(m，1H)，2.10(m，1H)，2.38(s，3H)，2.80(m，2H)，3.22(m，1H)，3.42(m，4H)，3.56(s，2H)，3.64(d，1H，J＝15)，3.86(d，1H，J＝3)，6.60(d，1H，J＝10)，6.86(d，1H，J＝3)，7.02(m，1H)，7.26(m，5H).
HRMS 计算值 C21H30N3O(M+1)340.2382.实测值 340.2400.
实施例51 (2S，3S)-3-(5-二甲氨基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐M.P.250-252℃.
1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，1.86(m，1H)，2.10(m，1H)，2.82(m，8H)，3.22(m，1H)，3.34(d，1H，J＝15)，3.58(d，1H，J＝15)，3.88(d，1H，J＝3)，4.00(m，2H)，6.42(d，1H，J＝3)，6.50(m，1H)，6.64(d，1H，J＝10)，7.30(m，5H).
HRMS 计算值 C22H28F3N3O407.2178.实测值 407.2179.
实施例52 (2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-甲硫基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐M.P.254-256℃.
1H NMR(游离碱CDCl3)δ1.45(m，1H)，1.60(m，1H)，1.80(m，1H)，2.10(m，1H)，2.40(s，3H)，2.80(m，2H)，3.20(m，1H)，3.30(d，1H，J＝15)，3.55(d，1H，J＝15)，3.90(d，1H，J＝3)，6.10(t，1H，J＝85)，6.95(m，3H)，7.25(m，5H).
HRMS 计算值 C20H25Cl2F2N2OS(M+1)379.1650.实测值 379.1668.
分析计算值 C20H24N2OF2Cl2·2HCl·1/4H2OC，52.69;H，5.86;N，6.14.实测值 C，52.36;H，5.86;N，6.14.
实施例53 (2S，3S)-3-(5-仲丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶M.P.260-263℃(HCl 盐 ).
1H NMR(游离碱;CDCl3)δ0.8(2t，3H，J＝6)，1.16(2d，3H，J＝7)，1.5(m，4H)，1.9(m，1H)，2.12(m，1H)，2.46(m，1H)，2.8(m，3H)，3.28(m，1H)，3.42(d，1H，J＝15)，3.44(s，3H)，3.66(d，1H，J＝15)，3.90(d，1H，J＝3)，6.60(d，1H，J＝10)，6.78(broad s，1H)，6.92(d，1H，J＝10)，7.3(m，5H).
HRMS 计算值 C23H32N2O352.2507.实测值 352.2525.
实施例54 (2S，3S)-3-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶盐酸盐M.P.200-203℃(分解)1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.35(m，1H)，1.56(m，1H)，1.86(m，1H)，2.05(m，1H)，2.75(m，2H)，3.22(m，2H)，3.36(s，3H)，3.48(d，1H，J＝12)，3.84(d，1H，J＝2)，6.08(s，1H)，6.78(s，1H)，7.24(m，5H).
HRMS 计算值 C19H24ClN3O345.1604.实测值 345.1589.
实施例55 (2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-苯基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐M.P.238-239℃(分解)1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.38(m，1H)，1.60(m，1H)，1.88(m，1H)，2.12(m，1H)，2.80(m，2H)，3.23(m，1H)，3.45(m，4H)，3.70(d，1H，J＝12)，3.86(d，1H，J＝3)，6.70(d，1H，J＝6)，7.34(m，12H).
HRMS 计算值 C25H28N2O372.2197.实测值 372.2172.
实施例56 (2S，3S)-2-苯基-3-(喹啉-8-基)甲基哌啶盐酸盐M.P.252-253℃(分解)1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.38(m，1H)，1.58(m，1H)，1.94(m，1H)，2.17(m，1H)，2.78(m，2H)，3.24(m，1H)，3.83(d，1H，J＝3)，3.96(d，1H，J＝15)，4.28(d，1H，J＝15)，7.14(m，6H)，7.32(m，2H)，7.58(t，1H，J＝4)，7.98(d，1H，J＝6)，8.46(m，1H).
HRMS 计算值 C21H23N3317.1887.实测值 317.1883.
实施例57 (2S，3S)-3-(5-庚氧基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶盐酸盐M.P.230℃(分解)1H NMR(游离碱;CDCl3)δ0.90(m，2H)，1.38(m，10H)，1.76(m，4H)，2.12(m，1H)，2.80(m，2H)，3.26(m，1H)，3.38(d，1H，J＝16)，3.42(s，3H)，3.62(d，1H，J＝15)，3.82(t，2H，J＝6)，3.88(d，1H，J＝3)，6.62(m，3H)，7.28(m，5H).
HRMS 计算值 C26H38N2O2410.2928.实测值 410.2953.
实施例58(2S，3S)-3-(2-庚氧基-5-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶盐酸盐M.P.212-213℃(分解)1H NMR(游离碱;CDCl3)δ0.90(m，3H)，1.60(m，13H)，2.12(m，1H)，2.80(m，2H)，3.26(m，1H)，3.36(d，1H，J＝15)，3.62(m，6H)，3.86(d，1H，J＝3)，6.60(m，3H)，7.23(m，5H).
HRMS 计算值 C26H38N2O2410.2928.实测值 410.2912.
实施例59 (2S，3S)-3-(5-庚基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶盐酸盐M.P.242-243℃(分解)1H NMR(free;CDCl3)δ0.88(m，3H)，1.60(m，13H)，2.14(m，1H)，2.44(t，2H，J＝6)，2.78(m，2H)，3.26(m，1H)，3.40(m，4H)，3.64(d，1H，J＝15)，3.86(d，1H，J＝2)，6.58(d，1H，J＝6)，6.75(d，1H，J＝2)，6.92(d，1H，J＝6)，7.26(m，5H).
HRMS 计算值 C26H38N2O394.2977.实测值 394.3009.
实施例60 (2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-正丙基苄基)氨基-2-苯基哌啶盐酸盐M.P.245-247℃(分解)1H NMR(游离碱 CDCl3)δ0.9(t，3H，J＝10)，1.4(m，1H，1.54(m，2H)，1.92(m，1H)，2.14(m，1H)，2.44(t，2H，J＝6)，2.80(m，2H)，3.26(s，1H)，3.40(d，1H，J＝15)，3.44(s，3H)，3.66(d，1H，J＝15)，3.90(s，1H)，6.56(d，1H，J＝10)，6.76(s，1H)，6.92(d，1H，J＝10)，7.26(m，5H).
HRMS 计算值 C22H30N2O338.2351.实测值 338.2339.
分析计算值 C22H30N2O·2HCl·0.25H2OC，63.57，H，7.81;N，6.74.实测值 C，63.59;H，7.66;N，6.73.
实施例61 (2S，3S)-3-(4，5-二甲基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶盐酸盐
M.P.269-270℃.
1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，1.96(m，2H)，2.14(s，3H)，2.18(s，3H)，2.80(m，2H)，3.30(m，1H)，3.40(d，1H，J＝15)，3.42(s，3H)，3.62(d，1H，J＝15)，3.90(d，1H，J＝3)，6.48(s，1H)，6.70(s，1H)，7.28(m，5H).
HRMS 计算值 C21H28N2O324.2195.实测值 324.2210.
分析计算值 C21H28N2O·2HCl·0.25H2OC，62.80;H，7.60;N，6.99.实测值 C，62.64;H，7.31;N，6.86.
实施例62 (2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-羟基苄基)氨基-2-苯基哌啶盐酸盐M.P.267-269℃(分解)1H NMR(游离碱CDCl3)δ1.3(s，9H)，1.6(m，3H)，2.18(m，1H)，2.82(m，1H)，2.98(m，1H)，3.22(m，1H)，3.44(d，1H，J＝15)，3.56(d，1H，J＝15)，3.92(m，1H)，6.70(m，2H)，7.14(m，1H)，7.40(m，5H).
HRMS 计算值 C22H30N2O338.2351.实测值 338.2384.
实施例63 (2S，3S)-3-(5-甲酯基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶盐酸盐M.P.238-240℃.
1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.4(m，1H)，1.6(m，1H)，1.88(m，1H)，2.1(m，1H)，2.75(m，2H)，3.2(m，1H)，3.35(d，1H，J＝15)，3.45(s，3H)，3.7(d，1H，J＝15)，3.85(m，4H)，6.65(d，1H，J＝10)，7.2(m，5H)，7.70(d，1H，J＝3)，7.85(m，1H).
HRMS 计算值 C21H26N2O3354.1937.实测值 354.1932.
实施例64 (2S，3S)-3-(5-正丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶盐酸盐M.P.252-253℃.
1H NMR(游离碱;CDCl3)δ0.88(t，3H，J＝10)，1.38(m，3H)，1.56(m，3H)，1.96(m，2H)，2.18(m，1H)，2.50(t，2H，J＝10)，2.86(m，2H)，3.30(m，1H)，3.44(d，1H，J＝15)，3.48(s，3H)，3.68(d，1H，J＝15)，3.82(d，1H，J＝3)，6.62(d，1H，J＝10)，6.80(s，1H)，6.86(d，1H，J＝10)，7.3(m，5H).
HRMS 计算值 C23H32N2O352.2507.实测值 352.2509.
分析计算值 C23H32N2O·2HCl·1/3H2OC，64.03;H，8.09;N，6.50.实测值 C，64.39;H，7.90;N，6.59.
实施例65 (2S，3S)-3-(5-异丙基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶盐酸盐M.P.252-254℃.
1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.14(d，6H，J＝6)，1.36(m，1H)，1.58(m，1H)，1.88(m，1H)，2.1(m，1H)，2.76(m，3H)，3.24(m，1H)，3.36(d，1H，J＝15)，3.42(s，3H)，3.60(d，1H，J＝15)，3.86(d，1H，J＝3)，6.56(d，1H，J＝10)，6.80(d，1H，J＝3)，6.84(m，1H)，7.24(m，5H).
HRMS 计算值 C22H30N2O338.2351.实测值 338.2377.
分析计算值 C22H30N2O·2HCl·1/4H2OC，63.52;H，7.88;N，6.74.实测值 C，63.33;H，7.64;N，6.75.
实施例66 (2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-N，N-二甲氨基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐
M.P.243-245℃(分解)1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.44(m，1H)，1.72(m，2H)，2.10(m，1H)，2.84(m，8H)，3.21(m，1H)，3.28(d，1H，J＝15)，3.55(d，1H，J＝15)，3.88(d，1H，J＝3)，6.08(t，1H，J＝72)，6.36(d，1H，J＝3)，6.46(dd，1H，J＝3，9)，6.86(d，1H，J＝9)，7.28(m，5H).
HRMS 计算值 C21H27F2N3O375.2122.实测值 375.2138.
分析计算值 C21H27F2N3O·3HCl·1/2H2OC，51.07;H，6.44;N，8.51.实测值 C，50.71;H，6.08;N，8.28.
实施例67 (2S，3S)-3-〔2，5-二(二氟甲氧基)苄基)氨基〕-2-苯基哌啶盐酸盐M.P.238-239℃.
1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.64(m，3H)，2.04(m，1H)，2.76(m，2H)，3.18(m，1H)，3.28(d，1H，J＝12)，3.52(d，1H，J＝12)，3.84(d，1H，J＝3)，6.12(t，1H，J＝75)，6.40(t，1H，J＝75)，6.75(m，2H)，6.94(d，1H，J＝9)，7.24(m，5H).
HRMS 计算值 C20H22F4N2O2398.1 Found398.1591.
实施例68 (2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-二氟甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐M.P.263-264℃(分解)1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.24(s，9H)，1.42(m，1H)，1.62(m，1H)，1.80(m，1H)，2.10(m，1H)，2.80(m，2H)，3.24(m，2H)，3.58(d，1H，J＝12)，3.87(brs，1H)，6.18(t，1H，J＝72)，6.86(d，1H，J＝6)，7.00(brs，1H)，7.12(m，1H)，7.24(m，5H).
HRMS 计算值 C23H30F2N2O388.2321.实测值 388.2336.
实施例69 (2S，3S)-3-(5-二甲基氨基-2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐M.P.＞275℃.
1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.34(m，1H)，1.70(m，2H)，2.10(m，1H)，2.76(m，8H)，3.20(m，1H)，3.34(m，4H)，3.56(d，1H，J＝12)，3.82(d，1H，J＝2)，6.50(m，3H)，7.22(m，5H).
HRMS 计算值 C21H29N3O339.2306.实测值 339.2274.
分析计算值 C21H29N3O·3HCl·H2OC，54.02;H，7.34;N，9.00.实测值 C，53.84;H，7.55;N，8.92.
实施例70 (2S，3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐M.P.245-246℃(分解)1H NMR(游离碱 CDCl3)δ1.08(d，3H，J＝6)，1.12(d，3H，J＝6)，1.40(m，1H)，1.64(m，1H)，1.87(m，1H)，2.08(m，1H)，2.78(m，2H)，3.02(m，1H)，3.34(d，1H，J＝15)，3.51(d，1H，J＝15)，3.85(d，1H，J＝2)，4.28(m，1H)，6.01(d，1H，J＝9)，6.82(m，1H)，6.91(m，1H)，7.24(m，5H).
HRMS 计算值 C22H27F3N2O2408.2024.实测值 408.2019.
分析计算值 C22H27F3N2O2·2HClC，54.89;H，6.07，N，5.82.实测值 C，54.50;H，6.24;N，5.78.
实施例71 (2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐
M.P.257-259℃(分解)1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.44(m，1H)，1.58(m，1H)，1.78(m，1H)，2.03(m，1H)，2.78(m，2H)，3.20(m，1H)，3.32(d，1H，J＝15)，3.54(d，1H，J＝15)，3.87(d，1H，J＝2)，6.15(t，1H，J＝72)，6.94(m，3H)，7.26(m，5H).
HRMS 计算值 C20H21F5N2O2416.1523.实测值 416.1501.
分析计算值 C20H21F5N2O2·2HCl·1/3H2OC，48.50;H，4.81;N，5.65.实测值 C，48.45;H，4.57;N，5.66.
实施例72 (2S，3S)-3-(2-乙氧基-5-三氟甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐M.P.＞275℃(分解)1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.13(t，3H，J＝6)，1.38(m，1H)，1.70(m，2H)，2.06(m，1H)，2.74(m，2H)，3.22(m，1H)，3.30(d，1H，J＝15)，3.68(m，3H)，3.84(br s，1H)，6.55(d，1H，J＝9)，6.79(br s，1H)，6.90(m，1H)，7.2(m，5H).
HRMS 计算值 C21H25F3N2O2394.1868.实测值 394.1875.
分析计算值 C21H25F3N2O2·2HClC，53.97;H，5.82;N，6.00.实测值 C，53.85;H，5.79;N，5.95.
实施例73 (2S，3S)-3-(5-乙基-2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.16(t，3H，J＝9)，1.36(m，1H)，1.57(m，1H)，1.88(m，1H)，2.12(m，1H)，2.48(q，2H)，2.76(m，2H)，3.24(m，1H)，3.38(m，4H)，3.60(d，1H，J＝12)，3.86(d，1H，J＝3)，6.57(d，1H，J＝6)，6.74(d，1H，J＝3)，6.92(dd，1H，J＝3，6)，7.24(m，5H).
HRMS 计算值 C21H28N2O324.2202.实测值 324.2202.
实施例74 (2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-硝基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.50(m，1H)，1.66(m，1H)，1.98(m，2H)，2.82(m，2H)，3.28(m，1H)，3.42(d，1H，J＝15)，3.64(d，1H，J＝15)，3.95(d，1H，J＝2)，6.30(t，1H，J＝72)，7.08(d，1H，J＝8)，7.30(m，5H)，8.04(m，2H).
FAB HRMS 计算值 C19H21F2N3O3(M+1)378.1629.实测值 378.1597.
实施例75 (2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-异丙基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐M.P.245-247℃(分解)1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.19(2d，6H，J＝7)，1.50(m，1H)，1.75(m，2H)，2.12(m，1H)，2.83(m，3H)，3.25(m，1H)，3.35(d，1H，J＝14)，3.60(d，1H，J＝14)，3.90(d，1H，J＝3)，6.20(t，1H，J＝75)，6.90(m，2H)，7.00(m，1H)，7.30(m，5H).
HRMS 计算值 C22H28F2N2O374.2170.实测值 374.2207.
分析计算值 C22H28F2N2O·2HCl·1/3H2OC，58.28;H，6.67;N，6.18.实测值 C，58.17;H，6.52;N，6.17.
实施例76 (2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-羟基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐M.P.239-240℃(分解)1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.42(m，1H)，1.64(m，1H)，1.90(m，1H)，2.16(m，1H)，2.82(m，2H)，3.26(m，1H)，3.36(d，1H，J＝15)，3.42(s，3H)，3.58(d，1H，J＝15)，3.92(d，1H，J＝2)，6.37(d，1H，J＝2)，6.52(m，2H)，7.26(m，5H).
HRMS 计算值 C19H24N2O2312.1836.实测值 312.1865.
实施例77 (2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶盐酸盐M.P.＞250℃.
1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.36(s，1H)，1.54(m，1H)，1.86(m，1H)，2.06(m，1H)，2.76(m，2H)，3.22(m，1H)，3.32(d，1H，J＝15)，3.48(s，3H)，3.58(d，1H，J＝15)，3.85(d，1H，J＝3)，6.57(d，1H，J＝9)，6.80(d，1H，J＝3)，6.92(dd，1H，J＝3，9)，7.22(m，5H).
HRMS 计算值 C20H23F3N2O2380.1711.实测值 380.1704.
分析计算值 C20H23F3N2O2·2HCl·0.2H2OC 52.57，H 5.60，N 6.13.实测值 C 52.58，H 5.40，N 5.97.
实施例78 (2S，3S)-3-(2-羟基-5-三氟甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.60(m，3H)，2.04(m，1H)，2.76(m，1H)，2.88(m，1H)，3.18(m，1H)，3.42(s，2H)，3.90(m，1H)，6.52(m，1H)，6.64(d，1H，J＝9)，6.89(m，1H)，7.30(m，5H).
HRMS 计算值 C19H21F3N2O2366.1545.实测值 366.1562.
分析计算值 C19H21F3N2O2·2HCl·1/3H2OC，51.25;H，4.90;N，6.29.实测值 C，51.30;H，4.75;N，6.22.
实施例79 (2S，3S)-3-〔5-乙酰氨基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苄氨基〕-2-苯基哌啶盐酸盐M.P.＞270℃.
1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.46(m，1H)，1.82(m，1H)，2.08(m，1H)，2.12(s，3H)，2.76(m，2H)，3.20(m，1H)，3.48(d，1H，J＝15)，3.58(d，1H，J＝15)，3.82(m，1H)，4.08(m，2H)，6.44(m，1H)，6.58(d，1H，J＝10)，6.78(m，1H)，7.26(m，5H)，7.58(m，1H).
实施例80 (2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-乙基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐M.P.254-255℃.
1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.12(t，3H，J＝10)，1.36(m，1H)，1.44(m，1H)，1.82(m，1H)，2.10(m，1H)，2.48(q，2H，J＝10)，2.8(m，1H)，3.10(m，1H)，3.34(d，1H，J＝15)，3.58(d，1H，J＝15)，3.9(d，1H，J＝3)，6.12(t，1H，J＝85)，6.78(s，1H)，6.90(m，2H)，7.28(m，5H).
分析计算值 C21H26F2N2O·2HClC，58.19;H，6.51;N，6.47.实测值 C，57.90;H，6.52;N，6.64.
实施例81 (2S，3S)-3-(5-氯-2-二氟甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐M.P.272-274℃.
1H NMR(游离碱;CDCl3)δ1.48(m，1H)，1.64(m，1H)，1.84(m，1H)，2.08(m，1H)，2.84(m，2H)，3.24(m，1H)，3.34(d，1H，J＝15)，3.56(d，1H，J＝15)，3.90(d，1H，J＝3)，6.12(t，1H，J＝70)，6.90(d，1H，J＝10)，7.02(m，1H)，7.12(m，1H)，7.3(m，5H).
分析计算值 C19H21ClF2N2O·2HCl·1/3H2OC，51.20;H，5.33;N，6.29.实测值 C，51.03，H，5.32.N，6.30.
实施例82 (2S，3S)-苯基-3-(2-三氟甲氧基苄基)氨基哌啶盐酸盐M.p.231-233℃.
1H NMR(游离碱，CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，1.84(m，1H)，2.05(m，1H)，2.78(m，2H)，3.22(m，1H)，3.42(d，1H，J＝15)，3.56(d，1H，J＝15)，3.86(d，1H，J＝3)，7.08(m，4H)，7.24(m，5H).质谱 m/z 350(分子离子峰)分析计算值 C19H21F3N2O·2HCl·0.25H2OC 53.34，H 5.54，N 6.54.实测值 C 53.19，H 5.40，N 6.54.
权利要求
1.制备下式(Ⅰ)化合物的方法
式中R1是选自二氢化茚基，苯基和萘基的芳基；选自噻吩基，呋喃基，吡啶基和喹啉基的杂芳基；以及具有3-7个碳原子的环烷基，其中所述碳原子之一可任意地由氮、氧或硫将其替换；其中，每个所述芳基和杂芳基可任意地由1个或多个取代基取代，所述(C3-7)环烷基可任意地由1个或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯，氟，溴，碘，硝基，任意地由1-3个氟取代的(C1-10)烷基，任意地由1-3个氟取代的(C1-10)烷氧基，氨基，(C1-10)烷基-S-，(C1-10)烷基
，(C1-10)烷基-SO2-，苯基，苯氧基，(C1-10)烷基-SO2NH-，(C1-10)烷基-SO2NH-(C1-10)烷基，(C1-10)烷氨基-二(C1-10)烷基，氰基，羟基，具有3-7个碳原子的环烷氧基，(C1-6)烷氨基，(C1-6)二烷氨基，
和(C1-10)烷基
，其中所述氨基和(C1-6)烷氨基中的氮原子可任意地用适宜的保护基进行保护；R2是噻吩基，二苯甲基，萘基或苯基。这些基团可任意地由1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自氯，溴，氟，碘，具有3-7个碳原子的环烷氧基，任意地由1-3个氟取代的(C1-10)烷基和任意地由1-3个氟取代的(C1-10)烷氧基，该方法包括使下式(Ⅳ)化合物
(式中R2的定义如前)或者(a)与式
化合物反应，式中R1的定义如前，X是离去基团，然后用还原剂处理所得酰胺，或者(b)在还原剂存在下与式R1CHO化合物反应，式中R1的定义如前，或者(c)与式R1CH2X化合物反应，式中R1的定义如前，X是离去基团。
2.制备下式(Ⅰ)化合物的方法
式中R1是选自二氢化茚基，苯基和萘基的芳基;选自噻吩基，呋喃基，吡啶基和喹啉基的杂芳基;以及具有3-7个碳原子的环烷基，其中所述碳原子之一可任意地由氮、氧或硫将其替换;其中，每个所述芳基和杂芳基可任意地由1个或多个取代基取代，所述(C3-7)环烷基可任意地由1个或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯，氟，溴，碘，硝基，任意地由1-3个氟取代的(C1-10)烷基，任意地由1-3个氟取代的(C1-10)烷氧基，氨基，(C1-10)烷基-S-，(C1-10)烷基
，(C1-10)烷基-SO2-，苯基，苯氧基，(C1-10)烷基-SO2NH-，(C1-10)烷基-SO2NH-(C1-10)烷基，(C1-10)烷氨基-二(C1-10)烷基，氰基，羟基，具有3-7个碳原子的环烷氧基，(C1-6)烷氨基，(C1-6)二烷氨基，
和(C1-10)烷基
，其中所述氨基和(C1-6)烷氨基中的氮原子可任意地用适宜的保护基进行保护;R2是噻吩基，二苯甲基，萘基或苯基，这些基团由1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自氯，溴，氟，碘，具有3-7个碳原子的环烷氧基，任意地由1-3个氟取代的(C1-10)烷基和任意地由1-3个氟取代的(C1-10)烷氧基，该方法包括在干燥剂存在下或采用共沸除去生成水的装置，使下式(Ⅳ)化合物与式R1CHO化合物(式中R1的定义如前)反应，
式中R2的定义如前文所述，生成下式亚胺
式中R1和R2的定义如前，并使该亚胺与还原剂反应。
3.按照权利要求1的方法，其中，将下式(Ⅱ)化合物还原，得到所说的式Ⅳ化合物
式中R2的定义如前文式Ⅳ化合物中对R2的限定。
4.按照权利要求2的方法，其中，将下式(Ⅱ)化合物还原，得到所说的式Ⅳ化合物，
式中R2的定义如前文式Ⅳ化合物中对R2的限定。
5.按照权利要求1的方法，其中，在含金属催化剂存在下，使下式(Ⅲ)化合物与氢反应，得到所说的式Ⅳ化合物
式中R2的定义如前述式Ⅳ化合物中对它的限定。
6.按照权利要求2的方法，其中，在含金属催化剂存在下，用氢处理下式(Ⅲ)化合物，得到所说的式Ⅳ化合物
式中R2的定义如前述式Ⅳ化合物中对它的限定。
7.按照权利要求1的方法，其中，由该方法形成的所说式Ⅰ化合物是下述化合物，式中，R1和R2相同或不同，R1和R2各自是任意地由1个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自氯，氟，任意地由1-3个氟取代的(C1-6)烷基，和任意地由1-3个氟取代的(C1-6)烷氧基。
8.按照权利要求1的方法，其中，由该方法形成的所说式Ⅰ化合物是式中R1是2-甲氧基苯基，R2是苯基的化合物。
9.按照权利要求2的方法，其中，由该方法形式的所述式Ⅰ化合物是下述化合物，式中，R1和R2相同或不同，并且，R1和R2各自是任意地由1个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自氯，氟，任意地由1-3个氟取代的(C1-6)烷基和任意地由1-3个氟取代的(C1-6)烷氧基。
10.按照权利要求2的方法，其中，由该方法形成的所说式Ⅰ化合物是式中R1是2-甲氧基苯基，R2是苯基的化合物。
11.按照权利要求1的方法，其中，使下式(Ⅲ)化合物与在氨中的锂或钠反应，或者在钯存在下与甲酸盐反应，或者在钯存在下与环己烷反应，得到式Ⅳ化合物，
式中R2的定义如前文式Ⅳ中对它的限定。
全文摘要
公开了用于立体选择性制备下式(IV)和(I)所示的取代的哌啶衍生物的新方法，式中R
文档编号C07DGK1065264SQ92102009
公开日1992年10月14日 申请日期1992年3月25日 优先权日1991年3月26日
发明者T·J·罗森 申请人:美国辉瑞有限公司