专利名称：咪唑基链烯酸的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的咪唑基链烯酸，这种酸是血管紧张肽Ⅱ受体的拮抗物，可用于调节由血管紧张肽Ⅱ诱导或加重的高血压病，以及用于治疗充血性心力衰竭、肾衰竭和青光眼。本发明也涉及含有这些化合物的医药组合物以及利用这些化合物作为血管紧张肽Ⅱ的拮抗药、抗高血压药剂和治疗充血性心力衰竭、肾衰竭和青光眼药剂的方法。
通称为血管紧张肽的肽加压激素族能对人体高血压病病原学中蕴涵的血管加压作用产生影响。血管紧张肽原酶-血管紧张肽体系不适当的活性看来是主要高血压病、充血性心力衰竭及某些形式肾脏疾病的关键因素。血管紧张肽Ⅱ(AII)，一种已知的最有效的内源血管收缩剂，除直接作用于动脉和小动脉外，还能对由肾上腺皮质释放出醛甾酮发挥刺激作用。从而，血管紧张肽原酶-血管紧张肽体系借助于它参与控制肾钠的调节，在心血管血红素停滞方面起重要作用。
用转化酶抑制剂(如甲巯丙脯酸)来中止血管紧张肽原酶-血管紧张肽体系已被证明可用于临床上治疗高血压病和充血性心力衰竭(Abrams，W.B.，et al.，(1984)，Federation Proc.，43，1314)。对抑制血管紧张肽原酶-血管紧张肽体系最直接的方法是阻断受体上AII的作用。有力的证据表明，AII也促使肾血管收缩和钠潴留，这是一系列疾病的特征，如心力衰竭、肝硬变和妊娠综合症(Hollenberg，N.K.，(1984)，J.Cardiovas.Pharmacol.，6S176)。此外，最近的动物研究提出，抑制血管紧张肽原酶-血管紧张肽体系可能有利于阻止或减缓慢性肾衰竭的发展(Anderson S.，et al.，(1985)，J.Clin.Invest.，76，612)。还有，最近的专利申请(南非专利申请No.87/01653)要求保护AII血管紧张肽用作降低和控制哺乳动物，特别是青光眼的升高了的眼内压。
本发明的化合物能起抑制、阻断和拮抗激素AII的作用，并从而可用于调节和减缓血管紧张肽诱导的高血压病、充血性心力衰竭、肾衰竭和归因于AII作用的其他疾病。本发明的化合物给哺乳动物服用时，由于AII导致升高的血压被降低，并且其他基于AII引起的症状被降到最低程度并得到控制。本发明的化合物也可预期能显示出利尿活性。
由于认识到阻断和抑制AII的作用具有重要性，因而刺激了合成AII血管紧张肽的其他目的。以下的参考文献公开了一些咪唑的衍生物，这些衍生物被描述为，由于它们具有阻断AII的活性，因而可用作降压剂。
在美国专利4，340，598中，Furukawa等人公开了咪唑-5-基乙酸和咪唑-5-基丙酸。具体地说，该公开文献包括了1-苄基-2-正丁基-5-氯代咪唑-4-乙酸和1-苄基-2-苯基-5-氯代咪唑-4-丙酸。
在美国专利4，355，040中，Furukawa等人公开了取代的咪唑-5-乙酸衍生物。所公开的化合物是1-(2-氯代苄基)-2-正丁基-4-氯代咪唑-5-乙酸。
在EP253，310中，Carini等人公开了某些咪唑基丙烯酸。在该专利中所述的两种中间体是乙基3-〔1-(4-硝基苄基)-2-丁基-4-氯代咪唑-5-基〕丙烯酸酯和乙基3-〔2-丁基-4-氯代-1-(4-氨基苄基)咪唑-5-基〕丙烯酸酯。
还有，在PCT/EP86/00297中，Wareing公开了某些作为中间体的咪唑基丙烯酸酯化合物。在62页中，通式(CX)为乙基3-〔1(-4-氟苯基)-4-异丙基-2-苯基-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸酯。
可作为血管紧张肽Ⅱ受体阻断物的本发明的化合物为(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基萘-1-基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基〕甲基-2-丙烯酸和(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基萘-1-基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸乙酯，或其可药用的盐，以及(E)-3-[2-正丁基-1-｛(4-羧基苯基(penyl)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸甲磺酸酯。
本发明也涉及含有一种可药用的载体和有效量的上述名称化合物的医药组合物。
本发明还包括用于拮抗血管紧张肽Ⅱ受体的方法，该方法包括给所需对象服用有效量的上述名称的化合物。通过服用这些化合物来治疗高血压病、充血性心力衰竭、青光眼和肾衰竭的方法也包括在本发明中。
本发明的化合物可通过本文所述的步骤来制备并用实施例加以说明。试剂、咪唑上的保护基团和官能度以及分子的其他碎片必须与所建议的化学变化一致。合成的步骤必须与咪唑上的官能团和保护基团以及分子的其他部分相容。
原料2-正丁基咪唑是现有技术中已知的(J.Org.Chem.454038，1980)或由已知的方法合成。例如，通过将咪唑与原甲酸三乙酯或对甲苯磺酸反应，得到1-二乙氧基正酰胺咪唑并随后用正丁基锂处理，得到正酰胺的2-锂衍生物，并在合适的溶剂〔如四氢呋喃(THF)〕中用正丁基碘化物来烷基化，使咪唑转化成2-正丁基咪唑。
通过已知的操作步骤，例如通过与取代的萘基或苄基卤、甲磺酰酯或乙酸酯(如2-氯代苄基溴或4-羰基甲氧基苄基溴)在合适的溶剂〔如二甲基甲酰胺(DMF)〕中，在有合适的酸受体(如烷基化钠、碳酸钾或钠、或金属氢化物，较佳是氢化钠)存在时，于反应温度约25℃～约100℃，较佳约50℃下反应，使1-取代的萘基或苄基结合到2-正丁基咪唑分子上。通过在有乙酸钠的乙酸溶液存在下与甲醛反应，使所获的1-取代的萘基或苄基-2-正丁基咪唑在5位上羟甲基化，得到1-取代的萘基或苄基-2-正丁基-5-羟甲基咪唑中间体。
任选地，为了制备上述5-羟甲基咪唑中间体，也可通过将酰亚氨醚(如戊脒甲基醚)与二羟基丙酮在液氨中于加压下反应，以得到2-正丁基-5-羟甲基咪唑。将该中间体与乙酸酐反应，以得到1-乙酰-5-乙酰氧基甲基-2-正丁基咪唑。用2-氯苄基三氟甲烷磺酸酯或4-羰基甲氧基苄基三氟甲烷磺酸酯将双乙酸酯中间体N-烷基化，并将得到的1-取代的-2-正丁基-5-乙酰氧基甲基咪唑用碱的水溶液(如10%氢氧化钠溶液)处理，得到上述的5-羟甲基咪唑中间体。
通过用合适的试剂(如在四氢呋喃中的无水铬酸-硅胶或较佳的是用活化的二氧化锰)在合适的溶剂(如苯或甲苯，或者较佳的是二氯甲烷)中，于温度约25℃～约140℃，较佳约25℃下处理，使上述制得的中间体羟甲基氧化成醛。将咪唑-5-羧醛与合适的膦酸酯〔如三甲基-3-(2-噻吩基)-2-膦酰基丙酸酯〕反应。该膦酸酯的制备方法是，例如通过在有合适的碱(如氢化钠)存在下，在合适的溶剂(较佳是甘醇二甲醚)中，在反应温度为约25℃～110℃，较佳在55℃下用合适的卤化物、甲磺酰酯或乙酸酯将三烷基膦酰基乙酸酯烷基化，以得到合适的膦酸酯。咪唑-5-羧醛与膦酸酯的反应是在有合适的碱(如金属醇盐、氢化锂或较佳为氢化钠)存在下，在合适的溶剂(如乙醇、甲醇、乙醚、二噁烷、四氢呋喃，或较佳为甘醇二甲醚)中，于反应温度约10℃～约50℃，较佳为约25℃下进行，得到反式和顺式，例如(E)和(Z)，1-取代的-2-正丁基-5-CH＝C〔(2-噻吩基)甲基〕-(COO烷基)-咪唑的各种不同的混合物。这些异构体易于通过在合适的溶剂体系(较佳是己烷在乙酸乙酯中的混合物)中，经由硅胶色谱法分离。使用碱(如氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钠)，在合适的溶剂体系(例如醇或二甘醇二甲醚的水溶液)中使酯类水解成相应的酸化合物。
任选地，通过以下操作步骤制得1-取代的-2-正丁基咪唑-5-羧醛。在有碱(如碳酸钾)存在下，在合适的溶剂(如二甲基甲酰胺)中，在温度约20℃～50℃，较佳为约25℃下将原料2-正丁基咪唑-5-羧醛与N-烷基化保护反应剂，如氯甲基新戊酸酯(POM-Cl)反应，以在咪唑环的最低受阻氮原子上发生N-烷基化(例如POM-衍生物)。通过将上述制得的醛与卤代甲苯化合物(如甲基-4-溴苯甲酸甲酯或甲基4-溴甲基萘-1-羧酸酯)在温度约80℃～约125℃，较佳为约100℃下进行N-烷基化，将1-取代的萘基或苄基结合到咪唑分子上。通过碱水解，例如使用乙酸乙酯和碳酸钠水溶液的两相混合物除去咪唑环的3-氮上的保护基团，得到1-取代的正丁基咪唑-5-羧醛化合物。本发明的化合物可通过上述方法由这些5-羧醛化合物制得。
任选地，将2-正丁基咪唑原料与三甲基硅乙氧基甲基(SEM)氯化物反应，得到1-(三甲基硅)-乙氧基甲基-2-正丁基咪唑。反应是，例如在有氢化钠存在下，在溶剂(如二甲基甲酰胺)中进行。通过，例如在合适的溶剂中，较佳是乙醚中用丁基锂来锂化，随后用三丁基卤化锡，较佳是三正丁基氯化锡在约-10℃至约35℃，较佳为约25℃下，处理锂咪唑衍生物，制得5-三丁基锡衍生物。将1-SEM-2-正丁基-5-三丁基锡咪唑与一种在β-位上具有-离去基团(如卤化物或三氟甲烷磺酰氧基，例如BrCR4＝C〔(2-噻吩基)甲基〕(COO烷基))的α、β-不饱和酸酯，在有膦配位体〔如双(二苯膦基)丙烷，或三苯膦〕和钯(Ⅱ)的化合物，或较佳的是四个(三苯膦)钯(O)，有或没有碱(如三丁胺)，在温度约50℃～约150℃，较佳为约120℃下偶合。(E)和(Z)烯属异构体都通过这一操作步骤制得，并且这些异构酯易于用色谱法通过硅胶柱分离。来自(E)和(Z)异构体的1-SEM基团，用酸(例如氯化氢水溶液)在合适的醇溶剂(如甲醇或乙醇)中水解，而1-未取代的咪唑衍生物用二叔丁基碳酸酯将其转化成1-叔丁氧羰基(t-BOC)咪唑(Hoppe-Seyler′s Z.，Physiol.Chem.，(1976)，357，1651)。该t-BOC酯用例如，2-氯苄基三氟甲烷磺酸酯或4-甲氧羰基苄基三氟甲烷磺酸酯，在有合适的碱，较佳的是二异丙基乙胺存在下，在合适的溶剂中，较佳的是二氯甲烷，来进行烷基化并加以水解，得到1-取代的咪唑衍生物(酯)。用上述方法将(E)和(Z)异构体水解成(E)和(Z)酸。
本发明的化合物也可通过以下步骤制得。将如上所述制得的1-取代的2-正丁基咪唑-5-羧醛与丙二酸的一种取代的半酸、半酯衍生物〔如乙基2-羧基-3-(2-噻吩基)丙酸〕在有碱(如哌啶)存在下，在合适的溶剂(如甲苯)中，在温度为约80℃～约110℃，较佳为约100℃下反应。通过如上所述的碱水解将生成的1-取代的2-正丁基-5-CH＝C(R5)COO烷基咪唑水解成本发明的相应化合物。
任选地，本发明的化合物可按如下步骤制得。将上述制得的1-取代的-2-正丁基咪唑-5-羧醛用取代的乙基或甲基酯的锂衍生物来处理。这些锂衍生物的制备是在合适的溶剂中，较佳是四氢呋喃中由二异丙基氨基化锂与酸酯〔如ROOC-CH2-CH2-(2-噻吩基)〕，在约-78℃至约-10℃，较佳为约-78℃下反应。生成α-锂衍生物，然后用咪唑-羧醛处理。将咪唑酯的中间体β-羟基转化成甲磺酰酯或乙酯，然后将甲磺酰酯，或较佳的为乙酯，在合适的溶剂(如甲苯)中与1-2当量的1，8-重氮基-双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯，在约50℃～约110℃，较佳在约80℃下加热，得到3-(咪唑-5-基)-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸酯。(E)异构体是占主要量的烯属异构体。通过上述方法由酯制得酸。
本发明的化合物(其中咪唑环的1-位上的取代基被羧基取代)是由这些化合物形成，其中这一基团被CO2C1-C4烷基所取代，其制备步骤是，例如在NaOH或KOH的甲醇或乙醇的水溶液中进行碱水解，或在盐酸水溶液中进行酸水解。
通过现有技术中已知的方法用适当的有机酸或无机酸形成通式(Ⅰ)化合物的可药用的酸式加成盐。例如，将碱在含水可溶混溶剂(如乙醇)中与合适的无机酸或有机酸反应，同时通过除去溶剂以离析出盐，或当酸在其中是可溶的时，则在一种水不溶混的溶剂(如乙醚或氯仿)中与无机酸或有机酸反应，同时直接地分离出或通过除去溶剂离析出所需的盐。合适酸的代表性例子为马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、双羟萘酸(Pamoic)、琥珀酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、环己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。
通过已知方法由有机碱和无机碱(包括无毒的碱金属和碱土金属碱，例如钙、锂、钠和钾的氢氧化物;氢氧化铵;和无毒的有机碱，如三乙胺、丁胺、哌嗪、葡甲胺、胆碱、二乙醇胺和氨基丁三醇)制得的其中R8为H的通式(Ⅰ)化合物的可药用碱加成盐。
通过体外和体内的方法来评价通式(Ⅰ)化合物的血管紧张肽Ⅱ拮抗物活性。通过化合物与125Ⅰ-血管紧张肽Ⅱ竞争结合在血管紧张肽Ⅱ受体上的能力并通过它对分离的兔动脉中的血管紧张肽Ⅱ收缩反应的拮抗能力来测定体外拮抗物的活性。通过化合物抑制对试验大鼠中外源血管紧张肽Ⅱ的加压反应以及使患了与血管紧张肽酶有关的高血压病的大鼠血压降低的效率来测定体内活性。
结合放射性配体结合测定是上面详述方法的一种改进方法(Gunther et al，Circ.Res.47∶278，1980)。将得自大鼠动脉系膜的特定部分在Tris缓冲剂中用125Ⅰ-血管紧张肽Ⅱ的80pM，存在或不存在血管紧张肽Ⅱ的拮抗物，于25℃培育1小时。通过快速过滤终止培育，并用γ计数器测定收集在滤器上的结合125Ⅰ-血管紧张肽Ⅱ的受体。血管紧张肽Ⅱ拮抗物的能力以IC50表示，它是为排除50%总的特定结合的血管紧张肽Ⅱ所必需的拮抗物浓度。本发明化合物(E异构体)典型的IC50为约0.1nM～约30mM。
主动脉测定了在兔主动脉中化合物拮抗血管紧张肽Ⅱ诱导血管收缩的能力。由兔胸主动脉切取环节并将其悬浮在含有生理盐水溶液的器官液中。将该环节固定于金属基板上并使其与连接于记录仪上的力转移传感器(force displacement transducers)相连接。在没有拮抗物时或在用拮抗物培育30分钟后绘制对血管紧张肽Ⅱ的积累浓度响应曲线。利用平均有效浓度通过剂量比的方法来计算出拮抗物分解数(KB)。本发明化合物(E异构体)典型的KB为约0.1nM～约0.50nM。
对试验大鼠中血管紧张肽Ⅱ加压反应的抑制给大鼠安装埋藏的股动脉和静脉导管以及胃管(Gellai etal.，Kidney Int.15∶419，1979)。手术后2～3天将大鼠放置在抑制剂中并用压力传感器由动脉导管连续监控血压并记录在多路描记器上。在以0.1～300mg/kg的剂量按静脉内或口服方式服用化合物之前或之后的不同时间点，比较对静脉注射250mg/kg时平均动脉压力发生的变化。使用为了对血管紧张肽Ⅱ的控制反应得到50%抑制(IC50)所需的化合物剂量来评价化合物的能力。
抗高血压活性根据能够使由于结扎左肾动脉而患了与血管紧张肽原酶有关的高血压的试验大鼠的平均动脉压降低的能力，来测量这些化合物的抗高血压活性(Cangiano et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.208∶310，1979)。使结扎肾动脉的大鼠带有上述的埋入导管。在肾动脉结扎后的第7～8天，血浆血管紧张肽原酶的值最高，将试验大鼠放置在抑制剂中，并在按静脉内和口服方式服用这些化合物之前和之后连续记录动脉压力。以降低平均动脉压力30mmHg(IC30)所需的化合物剂量作为一种能力的评估量。
本发明采用的眼内压力降低效果可通过Watkins.et al.，J.Ocular Pharmacol.，1(2)∶161-168(1985)所公开的方法来测量。
将本发明的化合物掺合成方便的剂量形式，如针剂、或口服活性化合物、胶囊或片剂。采用固体或液体的药物载体。固体载体包括淀粉、乳糖、二水合硫酸钙、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。同样地，载体或稀释剂可以包括任何延长时间释放材料，如甘油硬脂酸单酯或甘油硬脂酸二酯，单独地或与石蜡混合使用。固体载体的量可广泛地变化，但较佳是约25mg～约1g/每剂量单位。当使用液体载体时，制剂将以糖浆、酏剂、乳剂、软明胶胶囊、无菌注射液体，如安瓿、或水质或非水质液体悬浮剂的形式。
对于局部眼科投药，适用的医药组合物包括溶液、悬浮液、软膏，和固态嵌入物。典型的可药用的载体为，例如水、水与水混溶溶剂(如低级烷醇或植物油)和水溶性可眼科用的无毒聚合物(例如纤维素衍生物，如甲基纤维素)的混合物。该医药制剂也可含有无毒的辅助物质，如乳化剂、防腐剂、增湿剂、和稠化剂，例如，聚乙二醇;抗菌组分，如季铵化合物;缓冲成分，如碱金属氯化物;抗氧化剂，如焦亚硫酸钠;以及其他常规成分，如脱水山梨醇月桂酸单酯。
此外，可以使用合适的眼科媒介物作为本发明目的的载体介质，包括常规的磷酸盐缓冲剂载体系统。
该医药组合物也可以是以固态插入物的形式。例如人们可以使用固体水溶性聚合物作为药物的载体。也可以使用那些由乙烯乙酸乙烯酯共聚物制得的固体水不溶性插入物。
该医药制剂可按照常规医药化学技术制得，包括混合、粒化，以及对片剂的形式，必要时可加压，或合适时采用混合、填充和溶解成分，得到所需的口服、肠胃外、或局部用药剂产品。
如上所述本发明以医药剂量单位的化合物的剂量是选自0.01～200mg/kg活性化合物，较佳是1～100mg/kg范围的有效而且是无毒的剂量。所选择的剂量是按每天1～6次以口服、直肠用、局部施用、注射、或者连续输注，以对需要拮抗血管紧张肽Ⅱ受体的病人给药。对人体给药的口服剂量单位较佳的是含有1～500mg活性化合物。对肠胃外给药最好是使用较低剂量。然而，当对病人安全和方便时，也可以按较高剂量口服。局部的制剂含有选自0.0001-0.1(W/V%)，较佳是选自0.0001-0.01的活性化合物。给人眼施药的局部剂量单元方式在50ng-0.05mg之间，较佳的为50ng～5mg之间的活性化合物。
当按照本发明的方法来服用本发明的化合物时，不会产生任何不能接受的毒理学作用。
本发明有关拮抗哺乳动物(包括人类)中的血管紧张肽Ⅱ受体的方法包括给需要这种拮抗作用的对象施用有效量的本发明的化合物。本发明的产生抗高血压活性的方法和治疗充血性心力衰竭、青光眼和肾衰竭的方法包括给需要的对象服用有效量的本发明化合物以产生所述活性。
本发明化合物的预期的等同物是那些化合物，即其他性质与本发明的化合物相应而取代基加在这些化合物的任何未取代的位置上，条件是这些化合物具有本发明化合物的医药用途。
以下实施例说明了本发明的化合物及医药组合物的制备方法。这些实施例不是为了限制按照如上所述和如下要求保护的本发明的范围。
实施例1(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸(ⅰ)2-正丁基-1-(2-氯-苯基)甲基-1H-咪唑通过Curtis和Brown(J.Org.Chem.，(1980)，45，20)的方法将咪唑转化成1-二乙氧基原酰胺衍生物。将咪唑(12.8g，0.19mol)和118.4g(0.8mol)三乙基原甲酸酯在有1g对甲苯磺酸存在下反应，得到20.6(61%)bp.65-70℃(0.1mm)的1-二乙氧基原酰胺咪唑。将这一产物(24.0g，0.14mol)溶解在无水四氢呋喃(250ml)中，冷却至-40℃并于-40℃至-35℃下添加正丁基锂(0.14mol，56.4ml，2.5M己烷溶液)。15分钟后于-40℃下添加正丁基碘(31.1g，0.169mol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在醚和0.3N盐酸之间进行分配，并用稀盐酸反复萃取有机层。用碳酸氢钠溶液中和合并的水萃取液，然后用二氯甲烷萃取，用硫酸镁脱水并浓缩。在Kugelrohr设备上快速蒸馏，得到14.8g(85%)2-正丁基咪唑。
将2-正丁基咪唑(9.7g，0.078mol)溶于甲醇(50ml)中并向该溶液逐滴添加甲氧基钠〔来自在甲醇(250ml)中的氢化钠(2.31g，0.0934mol)〕。一小时后，将该溶液蒸发至干，并将钠盐溶于无水二甲基甲酰胺(150ml)中并添加2-氯苄基溴(16.3g，0.079mol)。将该混合物在50℃下于氩气中加热17小时，注入冰水并将产物萃取入乙酸乙酯中。将萃取液洗涤、干燥并浓缩，得到18.5g粗产品，将该产品用2∶1乙酸乙酯/己烷通过硅胶色谱分离，得到11.9g(61%)油状2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑。用4∶1乙酸乙酯/己烷在硅胶上进行薄层色谱分离，所获的Rf值为0.59。
(ⅱ)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-5-羟甲基-1H-咪唑方法1将2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑(95.5g，0.384mol)、37%甲醛(500ml)、乙酸钠(80g)和乙酸(60ml)在氩气中加热回流40小时。在真空中将反应混合物浓缩，并将残留物与500ml的20%氢氧化钠溶液一起搅拌4小时，用水稀释并用二氯甲烷萃取。洗涤、干燥并浓缩萃取液。用乙酸乙酯为10%的甲醇/乙酸乙酯溶液梯度洗脱，通过600g硅胶将粗产物(117g)进行快速色谱分离，得到8.3g原料、24.5g原料和产物的混合物，以及44g(41%)2-正丁基-1-(2-氯苯基)-甲基-5-羟甲基-1H-咪唑;mp86-88℃(由乙酸乙酯中)。进一步的洗提获得了双(4，5-羟甲基)衍生物;mp.138～140℃(由乙酸乙酯)。
方法2将戊脒盐甲基醚盐酸盐(250g，1.66mol)和二羟基丙酮(150g，0.83mol)的混合物溶解于液氨中并使其在压力容器中于室温下静置过夜，然后在65℃和375psi压力下加热4小时。使氨蒸发，将残留物溶解于甲烷(3L)中。将得到的浆料与添加的乙腈(1L)一起回流。乘热由固体氯化铵中倾泻出溶液。重复这一步骤，用活性炭处理合并的乙腈萃取液，热过滤并在真空下浓缩滤液，得到深色油状物2-正丁基-5-羟甲基咪唑(253g，1.63mol，98%)。
在-15℃下用乙酸酐(400ml)处理所获的粗醇(253g)，随后在搅拌下加温至室温，接着继续搅拌19小时。在减压下蒸发乙酸酐，将残留物溶于二氯甲烷中，用5%碳酸氢钠溶液和水洗涤有机相。用硫酸钠将萃取液脱水并浓缩，得到323g(83%)1-乙酰-乙酸基甲基-2-正丁基咪唑。
通过以下步骤将这一双乙酸酯N-烷基化。向溶于二氯甲烷(200ml)的三氟甲烷磺酸酐(120ml，0.71mol)在-78℃下于氩气氛中在20分钟一段时间内添加二异丙基乙胺(128ml，0.73mol)和2-氯苄基醇(104g，0.72mol)的二氯甲烷(350ml)溶液。在-78℃下再搅拌20分钟后，随后在20分钟内用溶于二氯甲烷(300ml)的1-乙酰-4-乙酸基甲基-2-正丁基咪唑(146g，0.61mol)处理这一溶液。然后在室温下将该混合物搅拌18小时并将溶剂蒸发，残留的2-正丁基-5-乙酸基甲基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑不经提纯即进行乙酸酯基团的水解。
用10%氢氧化钠溶液(700ml)处理粗2-正丁基-5-乙酸基甲基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑(250g)的甲醇(200ml)溶液，并在蒸汽浴上将该混合物加热4小时。冷却后添加二氯甲烷，分离有机相，用水洗涤，然后脱水并浓缩。残留物溶于醚中，冷却，并加入晶种，得到粗产物。将其置于乙酸乙酯中重结晶，得到176g2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-5-羟甲基-1H-咪唑，mp.86-88℃。这一物质在所有方面与由方法1制得的产物相同。
(ⅲ)2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-羧醛将2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-5-羟甲基-1H-咪唑(5.4g，0.0194mol)的甲苯(25ml)溶液加入活性二氧化锰(27g)的二氯甲烷(325ml)悬浮液中。将该悬浮液在室温下搅拌17小时。过滤掉固体并浓缩滤液，用6∶4己烷/乙酸乙酯通过硅胶快速色谱分离，得到4.16g(78%)油状2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-羧醛。NMR和IR与其结构相符。
(ⅳ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸方法A(a)三甲基3-(2-噻吩基)-2-膦酰基丙酸酯将三苯膦(6.81g，0.026mol)加入2-噻吩甲醇(2.28g，0.02mol)的四氯化碳(25ml)溶液中，然后将该溶液回流3小时。用己烷(60ml)稀释冷却后的反应混合物，急冷并过滤。将经浓缩的滤液(4.6g)用7∶3己烷/乙酸乙酯通过硅胶柱进行快速色谱分离，得到油状的2-氯甲基噻吩(1.52g，57%)。
用三甲基膦酰基乙酸酯(1.87g，10.3mmol)的甘醇二甲醚(5ml)溶液，在氩气氛中逐滴处理氢化钠(0.271g，11.3mmol)在无水甘醇二甲醚(40ml)的悬浮液。将得到的混合物在室温下搅拌1.5小时。然后添加2-氯甲基-噻吩(1.5g，11.3mmol)，并将混合物在65℃下搅拌18小时。将该反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配，用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁脱水并浓缩成1.9克油状物。将该油状物通过4∶1乙酸乙酯/己烷硅胶色谱分离，得到800mg(28%)三甲基3-(2-噻吩基)-2-膦酰基丙酸酯。
(b)甲基(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸酯将三甲基3-(2-噻吩基)-2-膦酰基丙酸酯的甘醇二甲醚(3ml)溶液在氩气氛中逐滴加到氢化钠(69mg，2.87mmol)的甘醇二甲醚(5ml)悬浮液中。当气体发生已减退时，将该混合物加热至50℃维持15分钟。添加2-正丁基-1-(2-氯苯基)-甲基-1H-咪唑-5-羧醛(0.53g，1.92mmol)甘醇二甲醚(3ml)溶液，并将该混合物在60～65℃搅拌5小时。将冷却后的反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配，用水洗涤有机层，脱水、浓缩并通过硅胶快速色谱分离，得到336mg(41%)油状的甲基(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸酯，其NMR与烯烃的反式或E式完全相符。
(c)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸用10%氢氧化钠溶液(4ml)处理甲基(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸酯(336mg，0.783mmol)的乙醇(10ml)溶液，将该溶液在25℃下搅拌3小时。将PH调至5并沉淀出固体。用水稀释该混合物，冷却并过滤，得到309mg固体。将其置乙酸乙酯中结晶，得到195mg(60%)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸;mp.177-179℃。
方法B(a)甲基3-(2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-3-羟基-2-(2-噻吩基)甲基丙酸酯将正丁基锂(7.3ml，0.0183mol的2.5M甲苯溶液)在氩气氛中加入保持在-78℃下的二异丙胺(1.96g，0.0194mol)的无水四氢呋喃(40ml)溶液中，将该混合物搅拌10分钟。而后，添加甲基3-(2-噻吩基)丙酸酯(2.83g，0.0166mol)的四氢呋喃(2ml)溶液，将该混合物在-78℃下搅拌30分钟。添加2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-羧醛(3g，0.0111mol)的四氢呋喃(4ml)溶液，将所获的混合物在-78℃下搅拌30分钟。将反应混合物在饱和氯化铵溶液和醚之间进行分配，用盐水洗涤有机萃取液，用无水硫酸镁脱水并浓缩成6.67g粗产物。将该产物用4∶1乙酸乙酯/己烷通过硅胶快速色谱分离，得到4.03g(81%)甲基-3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)-甲基-1H-咪唑-5-基〕-3-羟基-2-(2-噻吩基)甲基-丙酸酯。
(b)甲基3-乙酸基-3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基丙酸酯用4-二甲基氨基吡啶(0.386g，3.16mmol)处理甲基3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-3-羟基-2-(2-噻吩基)-甲基丙酸酯(4.03g，9.02mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液。然后，逐滴添加乙酐(8.5ml，9.02mmol)到搅拌着的该混合物中。将该混合物搅拌18小时，添加水(35ml)，再将该混合物搅拌1小时，然后用醚和饱和碳酸氢钠溶液稀释。用盐水洗涤醚层，用无水硫酸镁脱水并蒸发，得到标题的油状3-乙酸基衍生物(4.37g，99%)。
(c)甲基(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)-甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸酯用1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯(DBU)(3.2ml，21.4mmol)处理甲基3-乙酸基-3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)-甲基丙酸酯(4.36g，8.92mmol)与无水甲苯(80ml)的混合物，并将所获的溶液于80℃下在氩气氛中加热3小时。蒸发掉溶剂，用醚研制残留物并添加活性炭。过滤后，将滤液浓缩成6.29g油状物，并用65∶35己烷/乙酸乙酯进行硅胶色谱分离，得到2.89g(76%)甲基(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)-甲基-2-丙烯酸酯，其NMR和TLC(50%乙酸乙酯与己烷混合物，在硅胶上)与按方法A制得的产物相同。
(d)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸按方法A(ⅲ)将这种酯2.88g，6.71mmol)进行碱水解，得到2.59g(93%)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸;mp.175-177℃，它与得自方法A的产物相同。
实施例2(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸(ⅰ)通过实施例1〔方法2(ⅱ)，和方法B(ⅲ)和(ⅳ)〕的步骤，使用4-甲酯基苄基醇代替2-氯苄基醇，制得标题化合物;mp.250-253℃。
(ⅱ)制备甲磺酸单酯将标题化合物3600g加入装在20加仑玻璃衬反应器中的2-丙醇(54L)中。将搅拌后的悬浮液冷却至约8℃。快速地将甲磺酸(2448g)加入激烈搅拌着的悬浮液中，原料很快溶解，并在两分钟内得到清澈溶液。观察到稍微放热，温升至约11℃。在另外三分钟内，有一种细小，白色的固体开始由溶液中沉淀出来。将悬浮液在3℃下搅拌5.5小时并通过离心过滤来收集固体。在用10L2-丙醇洗涤后，将产物在真空中于45℃下干燥至恒重4.21kg(产率92%，未经分析校正)。
将该粗产物(4.20kg)以固体形式加入装在10加仑玻璃衬反应器内的12.6L搅拌着的冰醋酸中。将该浆料加热至80℃，得到均匀的溶液。通过一个带内衬的过滤器趁热将该溶液过滤，用4.2L补充的乙酸洗涤反应器和过滤器的内衬。在另一个10加仑的玻璃衬反应器中将合并的乙酸溶液搅拌，同时缓慢冷却至25℃。在约45℃时开始出现固体的沉淀。在2.5小时后用42L乙酸乙酯稀释该悬浮液，以两个相等部分先后加入，在两次添加操作之间有一小时的间隔。将该悬浮液再搅拌18小时以使沉淀完全。通过离心过滤收集固体产物并用10L乙酸乙酯洗涤。在真空中于40℃下干燥至恒重，回收到3.80kg产物，mp.251-252℃(90.4%，未经分析校正)。
实施例3(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-吡啶基)甲基-2-丙烯酸(ⅰ)甲基3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-3-羟基-2-(4-吡啶基)甲基丙酸酯在氩气氛中向保持在-78℃下的二异丙胺(3.58ml，25.6mmol)的无水四氢呋喃(50ml)溶液添加正丁基锂(10.2ml，25.6mmol的2.5M甲苯溶液)，将该混合物搅拌10分钟。然后，将甲基3-(4-吡啶基)丙酸酯(4.22g，25.6mmol)(它的制备是通过在有氢化钠的乙二醇二甲醚溶液存在下使4-吡啶基羧醛与三甲基磷酰基乙酸酯反应，随后在乙酸乙酯溶液(98%)中于3个大气压的氢气中用10%的钯/碳使双键催化氢化，得到饱和酯)加入四氢呋喃(40ml)中并将该混合物于-78℃下搅拌30分钟。添加2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-羧醛(5.9g，21.3mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液并于-78℃下继续搅拌30分钟。将该反应混合物在饱和氯化铵溶液和醚之间进行分配，用盐水洗涤有机萃取液，用硫酸镁脱水，然后浓缩并用5%甲醇的乙酸乙酯溶液，通过硅胶快速色谱分离，得到3.32g(30%)甲基3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)-甲基-1H-咪唑-5-基〕-3-羟基-2-(4-吡啶基)甲基丙酸酯。用5%甲醇的乙酸乙酯溶液在硅胶上的TLC显示出Rf为0.79的均匀产物。
(ⅱ)甲基3-乙酸基-3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-吡啶基)丙酸酯将甲基3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-3-羟基-2-(4-吡啶基)甲基丙酸酯(3.32g，7.5mmol)、二氯甲烷(50ml)、4-二甲氨基吡啶(150mg，1.3mmol)、乙酸酐(7.1ml，75mmol)形成的溶液在室温下搅拌18小时。添加水(5ml)，将该混合物搅拌2小时，然后用二氯甲烷和5%碳酸氢钠溶液稀释。用5%碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机相，然后脱水并浓缩，得到4g粗的标题化合物。用5%甲醇乙酸乙酯的硅胶TLC显示出它基本是Rf为0.86的一种单质物质。没有检出原料。该物质不用进一步提纯。
(ⅲ)甲基(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)-甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-吡啶基)甲基-2-丙烯酸酯将甲基3-乙酸基-3-〔2-正丁基-1-(2-氯苯基)甲基-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-吡啶基)丙烯酸酯(7.5mmol)、甲苯(50ml)和1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕-十一碳-7-烯(DBU)(3.4ml，22.5mmol)的混合物在氩气氛中于90℃下加热18小时。用乙醚稀释冷却后的混合物，并用盐水洗涤、脱水并浓缩成3.1g(97%)标题化合物。NMR显示，反式或E异构体是主要产物。
(ⅳ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-吡啶基)-甲基-2-丙烯酸用10%氢氧化钠溶液处理甲基(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-吡啶基)-甲基-2-丙烯酸酯(3.1g，7.3mmol)的乙醇(16ml)溶液并将该混合物在25℃下搅拌18小时。将该溶液在真空中浓缩，添加水，将pH值调至6.5并将生成的固体滤出，用水洗涤并在甲醇/醚中结晶，得到0.48g(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(2-氯苯基)-甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(4-吡啶基)甲基-2-丙烯酸;mp.178-182℃(d)。
实施例4(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基萘-1-基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸(ⅰ)2-正丁基-5-羟甲基-4-碘代咪唑将N-碘代琥珀酰亚胺(148.75g，0.661mol)加入到搅拌着的2-正丁基-4-羟甲基咪唑(100.78g，0.652mol)的500ml无水乙醇溶液中。20分钟后，将该溶液加热至40-45℃维持45分钟，用2.5升水稀释，并急冷。通过过滤收集结晶产物，用水洗涤，并干燥，得到174.5g(95%)晶体;mp.166-166.5℃。
(ⅱ)2-正丁基-4-碘代咪唑-5-羧醛使用收集器将174.1g(0.62mol)2-正丁基-5-羟甲基-4-碘代咪唑和360g(4.14mol)二氧化锰在3升二氯甲烷中的混合物在搅拌下回流24小时以除去水。将热的反应混合物通过硅藻土Celite
过滤，然后用4.5升沸腾的二氯甲烷洗涤。将合并的滤液浓缩至干，将残留物按两次溶于150ml甲醇中并将所获溶液浓缩至干。将残留物溶于130ml甲醇中并急冷。在出现结晶后，缓慢添加700ml水。将该混合物急冷，通过过滤收集固体，并用水洗涤，得到145.2g(84%)产物;mp.104-105℃。
(ⅲ)甲基-4-〔(2-正丁基-5-甲酰-4-碘代-1H-咪唑-1-基)甲基〕萘-1-羧酸酯将29.53g(0.214mol)粉末碳酸钾、60.00g(0.214mol)2-正丁基-4-碘代咪唑-5-羧醛和65.68g(0.235mol)甲基4-溴甲基萘-1-羧酸酯(E.A.Dixon，A.Fischer，and F.P.Robinson，Can.J.Chem.59，2629(1981))在600ml二甲基甲酰胺中的悬浮液在氩气氛中于70℃下搅拌5小时。补充添加6.56g(0.0235mol)该溴甲基酯并将悬浮液于70℃下再搅拌15小时。将该反应混合物倒入水中并通过过滤收集生成的固体，用水洗涤，并用250ml沸腾的甲醇研制数次，得到86.8g(85%)固体物;mp.177.5～179℃。
(ⅳ)甲基4-〔(2-正丁基-5-甲酰-1H-咪唑-1-基)甲基〕萘-1-羧酸酯将40.0g(83.9mmol)甲基4-〔(2-正丁基-5-甲酰-4-碘代-1H-咪唑-1-基)甲基〕-萘-1-羧酸酯、9.07g(92.4mmol)乙酸钾和6.0g10%的钯/碳在1.2升乙酸乙酯中的悬浮液进行氢化处理2小时。通过过滤除去固体物然后再添加8.0g10%的钯/碳和9.01g(92.4mmol)乙酸钾。在将该反应混合物再氢化2小时后，通过过滤除去固体并将溶液浓缩至约1/3体积。用碳酸钠水溶液洗涤乙酸乙酯溶液，用硫酸镁脱水，并在真空中浓缩，得到油状物，该油状物产生结晶。将其置二氯甲烷-己烷中重结晶，得到25.77g(87.6%)无色晶体;mp.95.5-97℃。
(ⅴ)甲基(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-甲酯基-萘-1-基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸酯按照实施例3的步骤由25.0g甲基4-〔(2-丁基-5-甲酰-1H-咪唑-1-基)甲基〕萘-1-羧酸酯制备标题化合物，得到22.12g(56%)盐酸盐产物，mp.217-218℃。
(ⅵ)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基萘-1-基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基丙烯酸将含有14.46g(26.14mmol)甲基(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-甲酯基萘-1-基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸酯、8.38g(2.09mmol)氢氧化钾在165ml乙醇和85ml水中的混合物的浆液在室温下搅拌18小时。在真空中浓缩和用水稀释，得到400ml清澈溶液。用盐酸调节pH至4.03，得到晶体物质，将该晶体置甲醇中重结晶，得到9.89g(80%)部分水合物形式的无色晶体;mp.218-219℃。
实施例5(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基萘-1-基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-〔(2-噻吩基)甲基〕-2-丙烯酸乙酯用2.0g(50mmol)氢氧化钠的30ml水溶液处理5.0g(14.27mol)甲基4-〔(2-丁基-5-甲酰-1H-咪唑-1-基)甲基〕萘-1-羧酸酯的60ml乙醇溶液。在25℃下搅拌18小时后，将反应混合物在真空中浓缩，用50ml水稀释，用12N盐酸将pH调节至3.15。过滤经急冷的混合物，得到4.71g白色晶体;mp.183-184℃。将其置乙酸乙酯中重结晶，得到不同的晶体形式;mp.134-135℃。
向27.2g(0.119mol)乙基2-羧基-3-(2-噻吩基)丙酸酯的250ml苯溶液添加4.71g(14mmol)上述的醛-酸、3.58g(42mmol)哌啶和10ml吡啶，并使用捕集器将该溶液回流18小时以除去水。然后在真空下除去挥发物，添加甲苯，并再次除去挥发物。用2.5%碳酸氢钠溶液和己烷处理残留物，使其分离出一种油状物。添加乙酸乙酯，得到两液相。将水相过滤，用12N盐酸将其pH值调至3.86并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁将该乙酸乙酯溶液脱水并在真空中浓缩，得到凝胶，将该凝胶溶于乙醚中，然后用醚的HCl酸化。用醚研制所获的胶，得到5.32g细小的白色晶体;mp.180-181.5℃，于176℃软化(盐酸盐)。
实施例6通过筛选、混合并将药物充填入硬质的明胶胶囊中，制得供口给药的活性通式(Ⅰ)化合物的口服药剂形式，其成分比例如下所示。
成分 含量(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基-苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸甲磺酸酯 100mg硬脂酸镁 10mg乳糖 100mg实施例7将蔗糖二水合硫酸钙和口服用活性通式(Ⅰ)的化合物混合，并用10%明胶溶液粒化。将湿的颗粒过筛、干燥，与淀粉、滑石和硬脂酸一起混合，过筛并加压成片剂。
成分 含量(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基-萘-1-基)-甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸 75mg二水合硫酸钙 100mg蔗糖 15mg淀粉 8mg滑石 4mg硬脂酸 2mg实施例8将(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基萘-1-基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸，乙酯50mg分散在25ml生理盐水中，制备注射用制剂。
实施例9将以下所示比例的成分在无菌条件下混合，制得用于给药的通式(Ⅰ)化合物的局部眼科溶液。
成分 含量(mg/ml)(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸甲磺酸酯 1.0磷酸氢二钠 10.4磷酸氢二钠 2.4氯代丁醇 5.0羟基丙醇甲基纤维素 5.0无菌水 q.s.ad 1.0ml1.0N氢氧化钠 q.s.ad pH7.4应该理解，本发明不限于以上所说明的实施例，同时保留对所说明的实施例和在权利要求的范围内作出的各种变化方案的权利。
权利要求
1.一种化合物，该化合物是(E)-3-[2-正丁基-1-{(4-羧基萘-1-基)甲基}-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸或其可药用的盐。
2.一种化合物，该化合物是(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基萘-1-基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸、乙酯或其可药用的盐。
3.一种化合物，该化合物是(E)-3-〔2-正丁基-1-｛(4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基〕-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸甲磺酸酯。
4.一种含有一种药物载体和权利要求1化合物的医药组合物。
5.一种含有一种药物载体和权利要求2化合物的医药组合物。
6.一种含有一种药物载体和权利要求3化合物的医药组合物。
7.一种治疗高血压病的方法，该方法包括给需要的对象服用有效量的权利要求1的化合物。
8.一种治疗高血压病的方法，该方法包括给需要的对象服用有效量的权利要求2的化合物。
9.一种治疗高血压病的方法，该方法包括给需要的对象服用有效量的权利要求3的化合物。
10.一种治疗充血性心力衰竭的方法，该方法包括给需要的对象服用有效量的权利要求1的化合物。
11.一种治疗充血性心力衰竭的方法，该方法包括给需要的对象服用有效量的权利要求2的化合物。
12.一种治疗充血性心力衰竭的方法，该方法包括给需要的对象服用有效量的权利要求3的化合物。
13.一种治疗肾衰竭的方法，该方法包括给需要的对象服用有效量的权利要求1的化合物。
14.一种治疗肾衰竭的方法，该方法包括给需要的对象服用有效量的权利要求2的化合物。
15.一种治疗肾衰竭的方法，该方法包括给需要的对象服用有效量的权利要求3的化合物。
全文摘要
咪唑基链烯酸血管紧张肽II受体拮抗物，可用于调节高血压病和治疗充血性心力衰竭、肾衰竭和青光眼，含有这些拮抗物的医药组合物，以及利用这些化合物以产生哺乳动物中血管紧张肽II受体拮抗物的方法。
文档编号C07D409/14GK1070645SQ9211088
公开日1993年4月7日 申请日期1992年8月14日 优先权日1991年8月14日
发明者R·M·基南, J·魏因斯托克 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司