专利名称：亚磺酰氨基甲酰胺类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的亚磺酰氨基甲酰胺类化合物(式Ⅰ)和它们的水合物或溶剂化物，以及它们的生理上适用的盐，
其中X为式X1或X2基团，
T为CH2或氧;
R1、R2、R11和R21各自独立地为氢或COO-低级烷基;
Y为氢，或者如果X为基团X2或如果X为基团X1(其中R1和R2中至少一个不是氢)，那么Y也可以是CH2COOH或SO2-A′;
A和A′为芳基、杂芳基、杂环基、烷基或环烷基;
Q为氢、低级烷基或低级烷基(OH、COOH或COO-低级烷基);
M为式M1基团，或者如果X为基团X2或如果X为基团X1，并且R1、R2和Q中至少一个不是H和/或如果A为烷基或环烷基，那么M也可以是式M2～M8中的一个基团;
-CH2CH(NH(CO)1-2R7)- (M3)-CH2CH(NHC(O)O-苄基)- (M4)＝CH(CH2)1-2R7(M5)＝CHCH2C(O)R8(M6)＝CHCH2NH(CO)1-2R7(M7)＝CHCH2NHC(O)O-苄基 (M8)R3为氢、低级烷基或低级链烯基、芳基、杂芳基、环烷基或(芳基、杂芳基或环烷基)-低级烷基;
R4为氢、低级烷基、芳基、环烷基或(芳基或环烷基)-低级烷基;
R5为氢、低级烷基或通过低级烯烃任意结合的基团R51;
R51为COOH、COO-低级烷基、低级链烷酰基、OH、低级链烷酰氧基、低级烷氧基、芳基-低级烷氧基、CONH2、CONHCH2CH2OH、CONHOH、CONHOCH3、CONHO-苄基、CONHSO2-低级烷基、CONHCH2CH2-芳基、CONH-环烷基、CONH-CH2-杂芳基、NH2、NHCOO-低级烷基、NHCOO-低级芳烷基、NHSO3H、(NHSO2或NHSO3)-低级烷基、NH-低级链烷酰基、NHCOCOOH、NHCOCOO-低级烷基、NH-环烷基、NH-(3，4-二氧-2-羟基-环丁-1-烯基)、NH-[2-低级-(烷氧基或-链烯氧基)-3，4-二氧环丁-1-烯基]、NHCH2-杂芳基、NHCOCO-(芳基或低级烷基)、NHCOCH2Cl、NHCOCH2O-芳基、NHCOCH2-芳基、NHCO-(芳基或杂芳基)、NHPO3(R9、R10)、杂芳基，或者为由氧或硫任意插入并由直至2个选自低级烷基、COOH、COO-低级烷基、CH2OH和CH2O-苄基的取代基任意取代的CON(CH2)4-9;
R9和R10为氢、低级烷基或苯基，条件是当Q、R1、R2、R3和R5同时为氢时，R4必须不是苯基;
N(R6)为苄氨基，或者为由氧或硫任意插入并由直至2个选自低级烷基、COOH、COO-低级烷基、CH2OH和CH2O-苄基的取代基任意取代的N(CH2)4-9;
R7和R8为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，或者R8为由直至2个选自氧、COO-低级烷基、(CH2)0-1OH、(CH2)0-1OCO-低级烷基、CONH2、CONH-低级烷基或CON(低级烷基)2的取代基任意取代的N(CH2)4-9。
此外，本发明还涉及制备以上化合物的方法、含有上述化合物的药用制剂以及所述化合物在药用制剂制备中的应用。
式Ⅰ化合物的生理上适用的盐的实例是与无机酸(如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸)或与有机酸(如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸)一起生成的生理上适用的盐。有游离羧基的式Ⅰ化合物也可以与碱一起生成生理上适用的盐。该类盐的实例有碱金属、碱土金属盐、铵盐和烷基铵盐，如Na、K、Ca或四甲基铵盐。式Ⅰ化合物也能够以两性离子形式存在。
式Ⅰ化合物可以成溶剂化物，尤其是水合物。水合作用可以在制备过程中出现，也可以由于最初无水的式Ⅰ化合物的吸湿性质逐渐地发生。
式Ⅰ化合物至少含有2个不对称碳原子，因此能够以非对映体的混合物存在，或者以光学上纯的化合物形式存在。
在本发明中，术语“低级的”意指含有1～6个，最好1～4个碳原子的基团。因此，低级烷基(单独的或合并的)意指含1～6个，最好1～4个碳原子的直链或支链的基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、2-丁基和戊基。作为烷基A低级烷基是较好的。链烯基的例子是烯丙基。
芳基意指任意地有1个或多个取代基(如卤素，例如氯，低级烷基或烷氧基，如CH3、叔丁基、OH、OCH3、苯基、CF3、OCF3、环戊基、CN、COOH、COOCH3、COOC2H5、CONH2或四唑基)的苯基和1-或2-萘基。
杂芳基意指由1个或2个环组成的并含有1个或多个N和/或O原子的五元至十元芳香族基团。芳杂环的实例有2-、3-或4-吡啶基及它们的N-氧化物、四唑基、噁二唑基、吡嗪基和喹啉基。它们可以由低级烷基(如CH3)或卤素(如氯)取代。
环烷基含有3～8个碳原子。其实例有环丙基、环戊基的环己基。
杂环意指五至十元非芳香性的、部分或完全饱和的基团，如四氢喹啉基，它含有1个或2个环，并且至少含有1个杂原子(如N原子)，它可由1个或多个取代基(如低级烷基，例如甲基)任意地取代。
由氧任意插入的4～9个亚甲基亚氨基N(CH2)4-9的实例是六氢氮杂
子基和吗啉代。
式Ⅰ化合物的实例是其中X是基团X1，这里胍基未被保护，Y为氢;
A为芳基、杂芳基或杂环基;
Q的定义同上;
M为基团M1，其中R3和R4的定义同上，条件是当Q、R3和R5同时为氢时，R4必须不是氢或苯基;
R5为氢、低级烷基或通过低级烯烃任意结合的基团R52;
R52为COOH、COO-低级烷基、低级链烷酰基、OH、低级链烷酰氧基、NH2、NHCOO-低级烷基、NHSO3H、(NHSO2或NHSO3)-低级烷基、NH-低级链烷酰基、NHCOCOOH、NHCOCOO-低级烷基或NHPO3(R9、R10)，或者如果Q不是氢，那么M也可以是基团M2，其中N(R6)为由COOH或COO-低级烷基任意环取代的N(CH2)4-9。
式Ⅰ化合物的其他实例是其中Y为氢，X为基团X1;
M为基团M1，并且如果X1中R1和R2至少有1个不是氢，和/或如果Q不是氢，和/或如果A为烷基或环烷基，那么M也可以是基团M2。
式Ⅰ化合物另外的实例是其中Y为氢，X为基团X2;
M为基团M1或M2;
又一些实例是其中Y为氢，X为基团X1;
M为基团M5或M6，条件是X1中R1和R2至少有1个不是氢和/或Q不是氢和/或A为烷基或环烷基;
另一些实例是其中Y为氢，X为基团X1;
M为基团M3或M7，条件是X1中R1和R2至少有一个不是氢和/或Q不是氢和/或A为烷基或环烷基;
又一些实例是其中Y和Q为氢，X为X1，M为基团M1，并且如果X1中R1和R2至少有一个不是氢，和/或如果A为烷基或环烷基，那么M也可以是基团M2。
较好的式Ⅰ化合物是其中Y为氢Q为低级烷基(OH、COOH或COO-低级烷基);
X为基团X1;
M为基团M1或M2;
另外的实例是其中X为基团X1，T为CH2;
R1和R2中一个为氢，并且另一个为氢或COO-(甲基、乙基、异丁基或叔丁基);
另外的实例是其中X为基团X1，T为氧;
R1和R2中一个为氢，并且另一个为氢或COO-C2H5;
另外的实例是其中X为基团X2，R11和R21为氢。
此外，A最好是萘基、甲基喹啉基、甲基四氢喹啉基、甲基、吡啶基或由叔丁基、CF3、苯基、环戊基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、OCF3、CN、CONH2或四唑基取代的苯基，并且Q最好是H、CH3、CH2COOH、CH2CH2OH或CH2COOC2H5。
如果M为基团M1，那么R3最好是H、CH3、丙基、异丙基、丁基、戊基、烯丙基、环丙基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环己基甲基、吡啶基甲基或由氯或甲氧基任意取代的苄基，并且R4为H、异丙基、2-丁基、、异丁基、苯基、苄基或环己基。
此外，在基团M1中，R5最好是基团(CH2)0-2-R50，并且R50为H、OH、C(CH3)2OH、COCH3、OCOCH3、COO(H、CH3或C2H5)、NHCOOCH3、NHCOCH3、四唑基、CONH2、甲基氧杂二唑基、OCH3、苄氧基、吗啉代羰基、CONHOCH3、CONHO-苄基、CONHSO2CH3、CONHCH2-吡啶基、CONH-环丙基、CONHCH2CH2C6H3(OH)2、CONHCH2CH2OH、NHCOCOOH、NHCOCOOCH3、NHCOCOOC2H5、NHSO3H、NHSO2CH3、NHCOO-苄基、NHCOCH2Cl、NHCOCH2OC6H5、NHCOCOC6H5、NHCOCOCH3、NHCO-吡啶基、NHCO-吡啶基-N-氧化物、NHCO-吡嗪基、NHCOCH2C6H3(OH)2、NHPO(OC6H5)2、NHPO(OC2H5)2、NH-(3，4-二氧-2-羟基环丁-1-烯基)或NH-(2-烯丙氧基-3，4-二氧环丁-1-烯基)。
如果M为基团M2，那么N(R6)最好是六亚甲基亚氨基。
式Ⅰ化合物较好的实例如下;
(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-羧甲基-N1-环戊基-2-(萘-2-磺酰氨基)丁二酰胺;-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]丙基氨基乙酸;
N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-N-(邻-氯苄基)甘氨酸;-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]丁基-氨基]乙基]草氨酸;
(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-丁基-2-(萘-2-磺酰氨基)-N1-(2-磺氨基-乙基)丁二酰胺;-2-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-丙酰-环丙基氨基]乙酸;
2-[(S)-2-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-1-[环丙基-(2-乙氧基羰基-乙基)氨基甲酰基]-乙基氨磺酰]苯甲酸;
3-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基氨基甲酰基]-2-(4-氰基-苯磺酰氨基)丙酰]环丙基-氨基]丙酸;
(S)-N4-[4-(氨基-亚氨基-甲基)-吗啉-2-基甲基]-N1-环丙基-N1-[2-(四唑-5-基)-乙基]-2-(萘-2-基磺酰基)丁二酰胺;-2-(萘-2-基磺酰基)-丙酰]环丙基-氨基]乙酸乙酯;-2-(萘-2-基磺酰基)-丙酰]环丙基-氨基]乙酸;
2-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]环丙基-氨基]-乙基氨基磺酸;
(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-(2-氯乙酰氨基-乙基)-N1-环丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基]丁二酰胺;
(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基]-N1-(2-苯氧基乙酰氨基-乙基)丁二酰胺;
(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基]-N1-[2-(2-氧-2-苯基乙酰氨基)-乙基]丁二酰胺;
(S)-N4-[[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基]-N1-[2-(2-氧丙酰氨基)-乙基]丁二酰胺;
(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-[2-(吡啶-3-基羰基氨基)-乙基]丁二酰胺;
(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]N1-环丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-[2-(1-氧烟酰氨基)-乙基]丁二酰胺。
特别好的本发明式Ⅰ化合物是N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-N-环丙基甘氨酸;
(S)-[[3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]环丙氨基]丙酸;-2-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)丙酰-环丙氨基]乙酸;
3-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基氨基甲酰基]-2-(4-氨基甲酰基-苯磺酰氨基)丙酰]环丙基氨基]丙酸;
(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-[2-吡嗪-2-基羰基氨基)-乙基]丁二酰胺;
(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基-甲基]-N1-环丙基-N1-[2-(3，4-二羟基-苯基)乙基氨基甲酰基甲基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丁二酰胺。
式Ⅰ化合物可以按以下已知的方式制备a)使式Ⅱ酸与式Ⅲ胺或其盐反应，在式Ⅱ中基团A、Y和M，以及式Ⅲ中基团Q上进行官能团的中介保护，
Q-NHCH2-X Ⅲ或者
b)使式Ⅳ胺与脒化剂反应，
其中X3为基团X31或X32，
c)如果需要，功能上改变式Ⅰ化合物中基团M或Q活性基团，d)如果需要，将式Ⅰ化合物转变为生理上适用的盐，或将式Ⅰ化合物的盐转变为游离酸或碱。
将式Ⅱ酸与式Ⅲ化合物的盐(如三氟乙酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、盐酸盐或氢碘酸盐)和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)鏻(BOP)于溶剂(如二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷)中，在碱(如4-乙基吗啉、三乙胺、乙基二异丙基胺或1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)存在下，于室温方便地进行反应。使需进行中介保护的式Ⅱ和式Ⅲ化合物的官能团(如COOH、NH2和OH)以低级烷基OCO基团、苄基OCO或叠氮化物基团或苄氧基的形式进行保护。用氢氧化钠于乙醇中使受保护的羧基如COOCH3或COOC2H5解离为COOH。使苄基OCONH-或N3基团转变为游离氨基可以于乙醇中通过催化(pd/c)氢化来完成。
在方法b)中，使化合物Ⅳ于溶剂(如DMF或甲醇)中，在碱(如三乙胺)存在下，与甲脒磺酸或硝酸3，5-二甲基-1-吡唑基甲脒鎓于不超过50℃温度下方便地进行反应。
下面叙述方法c)所述的官能团改变1.使酯基团(如乙氧基羰基)于例如乙醇或甲醇中，用碱(如NaOH水溶液)进行皂化作用，或者用碱(如LiOH水溶液)于THF中使酯基团(如乙酰氧基)进行皂化作用;
2.在例如乙醇和水中，于pd/c存在下，使烯烃中的双键进行氢化;
3.在例如乙醇中，于乙酸和pd/c存在下，使芳基氢化为相应的环烷基;
4.用例如三溴化硼，于二氯甲烷中，使醚(如苄基醚)解离为相应的醇;
5.在DBU的THF溶液存在下，用低级烷基卤(如甲基碘)使醇进行醚化;
6.例如在DMF中，于BOP和4-乙基吗啉存在下，通过与胺(如吗啉)反应，将羧酸转变为甲酰胺;
7.a)如果需要，于THF中，在0℃通过与3，4-双(2-丙烯氧基)-3-环丁烯-1，2-二酮反应，将胺转变为四价的酸衍生物;
7.b)例如用乙酸钯(Ⅱ)，于乙腈和水中，在亚磷酸三乙基酯和2-乙基己酸钠存在下，使a)得到四价的酸衍生物的2-丙烯基进行催化裂解。
式ⅡN-磺化的氨基酸可以按下法制备使相应的活性磺酸衍生物(如磺酰氯A-SO2Cl)与相应的中介受保护的氨基酸衍生物HN(Y)-M-COO-叔丁基，例如按EP-A-468231所述方法进行反应。用三氟乙酸于CH2Cl2中，或者用盐酸于乙酸乙酯中，可以使叔丁基酯解离为所需的酸。
此外，其中M为基团M1的式Ⅱ氨基酸可以按以下反应式(1)、(2)和(3)制备
(tBu＝叔丁氧基，Boc＝tBu-OCO)
反应式(1)可以在溶剂如甲苯中于升高的温度下进行。反应式(2)可以方便地按上述Ⅱ与Ⅲ反应同样的方式进行。Ⅵ→Ⅶ的反应可以按下法进行首先例如于乙腈或二噁烷中用对甲苯磺酸从式Ⅵ的N原子上解离出BOC基团，然后将得到的化合物与磺酰氯于二噁烷中反应。用三氟乙酸于二氯甲烷中，使式Ⅶ酯水解为式Ⅱ酸。
其中R5为四唑基的式Ⅶ酯可以通过其中R5代表氰基的相应的酯制得。氰基转变为四唑基可以在DMF中用氯化铵和叠氮化钠进行。
其中X为基团X1，R1、R2和Q为氢的起始原料式Ⅲ胍可以按EP-A-468231所述的方法制备，例如根据所需式Ⅲ胍T＝CH2或T＝O，可以用3-吡啶甲基胺或由2-氨甲基-4-苄基吗啉为原料进行制备。实例36B所述的方法可适用于制备具有旋光性的胍Ⅲ。于乙醇和盐酸中，可将N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺催化(pd/c)氢化为(RS)-N-哌啶-3-基甲基-苯甲酰胺。通过与D-扁桃酸于二氯甲烷中形成盐，在加入乙醚后，得(R)-N-哌啶-3-基甲基苯甲酰胺扁桃酸盐结晶。然后于DMF中，用三乙胺和甲脒磺酸进行脒化。于浓盐酸中加热得到的扁桃酸盐溶液，得到式Ⅲ(S)胍，其中X为基团X1，Q＝R1＝R2＝H。
按照例如下面的反应式(4)和实例67a)、b)所述，按照其中X＝X1，T＝CH2，Q、R1和R2＝H类似的方法，可以制得其中X＝X2，Q、R11和R21＝H的式Ⅲ6胍
其中R1和R2中之一，或R11和R21中之一不是氢的胍(Ⅲ)可以经例如下式Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、类型化合物，按反应式(5)及下文实例48a)、b)、c)的方法制得
因此，于己烷和水中使式Ⅷ胺与四丁基硫酸氢铵和1N氢氧化钠溶液反应，然后与氯甲酸苄酯反应。用盐酸的乙酸乙酯溶液使Boc基团从得到的式Ⅸ化合物中解离出来。于DMF中，用三乙胺和甲脒磺酸使上述产物转变为式Ⅹ化合物。为了保护式Ⅹ化合物中的脒基，使式Ⅹ化合物与例如氯甲酸乙酯于二氯甲烷中反应。通过Z基团的临氢催化解离，得到其中X为基团X1，R1和R2中之一为乙氧基羰基的哌啶衍生物(Ⅲ)。按类似的方式，可以制得相应的式Ⅲ吗啉衍生物(T＝O)。
为了用Boc基团保护式Ⅲ胍中的脒基团，可以将式Ⅹ类型的胍与焦碳酸二叔丁酯(代替氯甲酸乙酯)于二噁烷中反应。
Q
H的式Ⅲ胍可以例如按照以下反应式(6)和(7)，按下述实例9a)～d)所述的方法制备。
Q
H和T＝O的式Ⅲ胍可以按下法制得a)使2-氨基甲基-4-苄基吗啉(J.Med.Chem.33，1990，1406-1413)与焦碳酸二叔丁酯于二噁烷中反应，b)将经Boc保护得到的胺与NaH和溴化物Q-Br于DMF中反应，c)于乙醇中，在pd/c存在下进行氢化，从生成的产物中解离出苄基，d)按照以上化合物Ⅳ所述，将生成的吗啉衍生物进行脒基化，并解离出Boc基团。
起始原料式Ⅳ胺可以按照例如下述反应(8)进行制备，其中W为保护基(如Boc或Z)。
为了制备其中Q≠H的式Ⅳ化合物，将式Ⅻ伯胺(可以按EP-A-468231和下面实例12a)～g)所述，从3-羟基甲基哌啶制得)与碱(如Hünig碱)和溴化物Q-Br反应，得到式ⅩⅢ仲胺。然后使式Ⅱ酸与式ⅩⅢ胺进行偶合(按照以上所述Ⅱ与Ⅲ偶合的方法)。然后于二氯甲烷中用三氟乙酸，或于乙腈中用对甲苯磺酸，或者用氯化氢的乙酸乙酯溶液使Boc保护基解离。于乙醇中，在pd/c存在下，通过氢化使Z保护基解离。为了制备其中Q＝H的式Ⅳ化合物，将式Ⅱ酸与式Ⅻ胺(代替ⅩⅢ)进行偶合。
其中M为基团M1，R5为NHCOCOO-低级烷基的起始物质式Ⅳ胺的制备方法是经其中R5代表叠氮基的式Ⅳ化合物进行的。叠氮基转变为NHCOCOO-低级烷基可按下法进行通过催化氢化(pd/c为催化剂，于甲醇中)，然后在吡啶存在下于二氯甲烷中与一低级烷基草酰氯反应，将生成的氨基转变为NHCOCOO-低级烷基。如果在Hünig碱存在下于二氯甲烷中用吡嗪-羧酸代替-低级烷基草酰氯，那么得到其中M＝M1，R5＝NHCO-吡嗪基的式Ⅳ化合物。
此外，后面的实例给出了关于制备某些式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ化合物的详细资料。其中X为基团X1，并且R1、R2和Q中至少一个不是氢，或者其中X为基团X2的式Ⅲ化合物，以及其中M为基团M1的式Ⅳ化合物;或者如果X3为基团X32或如果X这基团X31，并且Q同时不是H和/或如果A为烷基或环烷基，那么M也可以是基团M2～M8的式Ⅳ化合物均是新的化合物，因此它们也是本发明的目的物。
式Ⅰ化合物、它们的溶剂化物以及它们的盐不仅可抑制引起血小板凝聚反应的凝血酶，而且还可以抑制引起血浆中纤维蛋白原凝聚的凝血酶。所述化合物不仅影响血小板所引起的血液凝聚，而且也影响血浆的血液凝聚。本发明化合物尤其可防止透明凝血酶的形成和血小板富集的凝血酶的形成，因此本发明化合物可用于控制或预防如血栓形成、中风、心肌梗塞、炎症和动脉硬化等疾病。此外，上述化合物对肿瘤细胞也有效，因此可以预防肿瘤细胞的转移。因此，本发明化合物也可以用作为抗肿瘤剂。
为了得到具有尽可能高度特效的化合物，并且同时避免其副作用，用以上化合物进行了凝血酶和其他血清蛋白酶的特异性抑制作用试验。如最无特异性的血清蛋白酶一样，由于胰蛋白酶可以容易地由各种抑制剂抑制，因此在进行其他血清蛋白酶试验的同时，将抑制胰蛋白酶与抑制凝血酶的比例取作为化合物特性的总的测定结果(下表中的q)。尽管应用了不同的底物，为了直接地比较凝血酶和胰蛋白酶的抑制作用，测定与底物无关的抑制常数Ki和酶浓度作为抑制作用的测定结果。
特定的显色肽底物可用于测定上述蛋白酶催化活性的抑制作用。下面叙述用上述化合物测定的凝血酶和胰蛋白酶对酰胺解活性的抑制作用。
于室温下在微量滴定板上进行测定。为此，在微量滴定板的每个孔中将150μl缓冲液(50mM Tris，100mM NaCl，0.1%聚乙二醇;pH7.8)与50μl溶于DMSO中的抑制剂混合，并用缓冲液稀释，加入25μl人凝血酶(最终深度为0.5nM)。保温10分钟之后，通过加入显色底物S-2238(H-D-Phe-Pip-Arg-对硝基苯胺，由Kabivitrum提供;最终浓度为10或50μM)使反应开始，接着在活动的微量滴定板指示器上使底物水解5分钟，并用分光光度法监测，在抑制作用曲线图绘制之后，按照Biochem.J.55，1955，170-171所述的方法测定Ki值。胰蛋白酶的抑制作用按类似方法进行测定，但底物用S-2251(H-D-Val-Leu-Lys-对硝基苯胺)，最终浓度为200和750μM。
从下表中可以看出结果。
式Ⅰ化合物具有低的毒性。因此，经静脉给药，表中所列实例号的产物对小白鼠的LD50为125～500毫克/公斤。
如以上所述，提供含有式Ⅰ化合物、它们的溶剂化物或其盐的药物也是本发明的目的，制备所述药物的方法包括将1个或多个所述化合物、它们的溶剂化物或其盐，如果需要，以及其他治疗上有用的物质一起制成格林剂型。该药物可以为口服的糖衣丸剂、硬明胶胶囊剂、软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂，或者经栓剂形式经直肠给药，或者以喷雾剂应用。但是例如以注射溶液剂形式采用非经胃肠道给药途径也是可行的。
为了制备片剂、包衣片剂、糖衣丸剂和硬明胶胶囊剂，可以将有效物质与药学上惰性的无机或有机赋形剂进行混合。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可以用作为上述片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊剂的赋形剂。软明胶胶囊合适的赋形剂有例如植物油、蜡、动物油、半固体和液体多元醇，但是根据有效成分的性质，在软明胶胶囊的情况下不用赋形剂通常也是合适的，制备溶液剂和糖浆剂合适的赋形剂例如水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖，注射溶液剂合适的赋形剂有例如水、醇、多元醇、甘油和植物油，栓剂合适的赋形剂有天然油或硬化油、蜡、动物油、半液体或液体多元醇。药用制剂还可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。
为了控制或预防以上所述的疾病，有效物质的剂量可以在广泛的范围内变化，当然，有效物质的剂量应适合各个特定情况下个体的需要。一般来讲，在口服和非经胃肠道给药(例如静脉给药或皮下给药)的情况下，成人给药剂量约为每天0.1～20毫克/公斤，最好为0.5～4毫克/公斤，但是如果需要时，也可以超出上述剂量的上限，或者低于上述剂量。
实例1于0℃将0.85克(S)-N-环己基-N-[(乙氧基羰基)甲基]-3-(2-萘基亚磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯在21ml二氯甲烷中的溶液用2.4ml三氟乙酸处理，并于室温下搅拌。蒸发溶液后得到的泡沫状物溶于13ml DMF中，然后用0.98ml4-乙基吗啉、0.68克六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)鏻和0.43克(S)-1-脒基-3-(氨甲基)哌啶二盐酸盐处理，并于室温下搅拌。蒸发反应混合物，残余物经硅胶层析，用乙酸乙酯洗脱，随后用乙酸乙酯-丙酮-乙酸-水(16∶2∶1∶1)洗脱。分离得到0.85克N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-N-环己基甘氨酸乙酯二乙酸盐，Fab-MS629.3(M+H)+。
制备起始物质a)向2.89克N-Boc-L-天冬氨酸β-叔丁酯的50ml DMF溶液中加入3.78ml4-乙基吗啉、4.42克六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)鏻(BOP)和2.25克 N-环己基甘氨酸-乙酯(J.Heterocycl.Chem.23，1986，929-933)的8ml DMF溶液。反应混合物于室温搅拌，然后蒸发，残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机相干燥、蒸发，残余物经硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脱。分离得到4.5克(S)-3-(1-叔丁氧基甲酰胺基)-N-环己基-N-[(乙氧基羰基)甲基]丁酰胺叔丁酯，Fab-MS457(M+H)+。
b)在搅拌下将2.1克从a)得到的产物在22ml乙腈中的溶液用2.2克对甲苯磺酸-水合物处理。然后，蒸发溶液并干燥。2.4克残余物溶于45ml二噁烷中，并用1.56克β-萘基磺酰氯的15ml二噁烷溶液处理。向其中加入1.9克碳酸氢钠的19ml水溶液。搅拌后将反应混合物倒入冰中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，然后干燥和蒸发。残余物经硅胶层析，用己烷-乙酸乙酯4∶1洗脱。得到0.85克(S)-N-环己基-N-[(乙氧基羰基)甲基]-3-(2-萘基亚磺酰氨基)丁酰胺叔丁酯，Fab-MS547(M+H)+。
实例22.A)按实例1类似的方法制备以下化合物a)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-N-环丙基甘氨酸乙酯乙酸盐，MS(离子喷雾)587.3(M+H)+，b)[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]苄氨基]乙酸乙酯乙酸盐，MS(离子喷雾)637.3(M+H)+，c)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-N-环己基甘氨酸甲酯乙酸盐，MS(离子喷雾)629.4(M+H)+，d)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-N-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐，MS(离子喷雾)561.5(M+H)+，e)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-N-异丙基甘氨酸乙酯盐酸盐，MS(离子喷雾)589.0(M+H)+，f)(S)-[N-烯丙基-[3-[(S)-1-氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]氨基]乙酸乙酯盐酸盐，MS(离子喷雾)587.0(M+H)+，g)N-[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]丁氨基]乙酸乙酯盐酸盐，MS(离子喷雾)603.2(M+H)+，h)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-N-(环丙基甲基)甘氨酸乙酯盐酸盐，MS(离子喷雾)601.2(M+H)+，i)(S)-N4-[(S)-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-乙氧基羰基甲基-N1-环戊基-2-(萘-2-磺酰氨基)丁二酰胺盐酸盐，MS(离子喷雾)615.2(M+H)+，j)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-L-亮氨酸乙酯盐酸盐，MS(离子喷雾)603.0(M+H)+，k)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-N-环丙基-β-丙氨酸乙酯盐酸盐，MS(离子喷雾)601.3(M+H)+，l)(S)-3-[烯丙基-[3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]氨基]丙酸乙酯盐酸盐，MS(离子喷雾)601.2(M+H)+，m)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-丁基-N1-(2-乙氧基羰基乙基)-2-(萘-2-磺酰氨基)-丁二酰胺盐酸盐，MS(离子喷雾)617.5(M+H)+，
n)(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N-戊基-丙酰氨基乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)，MS(离子喷雾)617.1(M+H)+。
2.B)制备起始物质2.B)a)向15.4ml环丙胺的100ml甲苯溶液中加入14.0ml3-溴丙酸乙酯，反应混合物于90℃加热3小时。随后滤出析出的盐并将滤液蒸馏。得到9.5克N-环丙基-β-丙氨酸乙酯，Fab-MS157(M+H)+。
2.B)b)按2.B)a)类似的方法，分别地应用烯丙胺和丁胺代替环丙胺，制备以下化合物1)N-烯丙基-β-丙氨酸乙酯，Fab-MS157(M+)，2)3-丁氨基丙酸乙酯，Fab-MS173(M+)。
2.B)c)按实例1a)类似的方法，但用N-取代的甘氨酸酯代替N-环己基甘氨酸乙酯，制备以下三酯2.B)c)1)(S)-2-(2-叔丁氧基甲酰胺基)-N-环丙基-N-[(乙氧基羰基)甲基]丁酰胺叔丁酯，Fab-MS415(M+H)+，2.B)c)2)(S)-N-苄基-3-丁氧基羰基氨基-N-乙氧基羰基甲基-丁酰胺酸叔丁酯，MS(离子喷雾)465.2(M+H)+，2.B)c)3)(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-N-环己基甲基-N-甲氧基羰基甲基-丁酰胺酸叔丁酯，MS(离子喷雾)457.3(M+H)+。
2.B)d)按实例1.b)类似的方法，制备以下化合物2.B)d)1)(S)-N-环丙基-N-乙氧基羰基甲基-3-(萘-2-磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，Fab-MS505(M+H)+，2.B)d)2)(S)-N-苄基-N-乙氧基羰基甲基-3-(萘-2-基磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(离子喷雾)555.2(M+H)+，2.B)d)3)(S)-N-环己基甲基-N-甲氧基羰基甲基-3-(萘-2-基磺酰基氨基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(离子喷雾)547.2(M+H)+，2.B)e)将10.6ml4-乙基吗啉、4.6克N-(二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐、244毫克4-二甲氨基吡啶和3.1克肌氨酸乙酯盐酸盐连续地加到5.78克N-Boc-L-天冬氨酸-β-叔丁酯的100ml二氯甲烷溶液中。搅拌后将反应混合物倒入用冰冷却的5%硫酸氢钾-10%硫酸钾溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，然后干燥、蒸发，残余物经硅胶层析，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脱。得到6.8克(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-N-乙氧基羰基甲基-N-甲基丁酰胺酸叔丁酯，MS(离子喷雾)389.4(M+H)+。
2.B)f)按2.B)e)类似的方法，但用N-取代的甘氨酸酯代替肌氨酸乙酯，制备以下三酯2.B)f)1)(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-N-乙氧基羰基甲基-N-异丙基-丁酰胺酸叔丁酯，MS(离子喷雾)417.1(M+H)+，
2.B)f)2)(S)-N-烯丙基-N-[(乙氧基羰基)甲基]-3-(1-叔丁氧基甲酰胺基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(离子喷雾)415.2(M+H)+，2.B)f)3)N-[N，3-双(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酰]-N-丁基甘氨酸乙酯，MS(离子喷雾)431.2(M+H)+，2.B)f)4)N-[N，3-双(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酰]-N-(环丙基甲基)甘氨酸乙酯，MS(离子喷雾)428.2M+，2.B)f)5)(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-N-环戊基-N-乙氧基羰基甲基-丁酰胺酸叔丁酯，MS(离子喷雾)443.3(M+H)+，2.B)f)6)(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-N4-环丁基-N4-乙氧基羰基甲基-丁酰胺酸叔丁酯，MS(离子喷雾)429.2(M+H)+，2.B)f)7)(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-N-叔丁基-N-乙氧基羰基甲基-丁酰胺酸叔丁酯，MS(离子喷雾)431.2(M+H)+，2.B)f)8)(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-N-乙氧基羰基甲基-N-戊基-丁酰胺酸叔丁酯，MS(离子喷雾)445.3(M+H)+。
2.B)g)按2.B)e)类似的方法，但用L-亮氨酸乙酯代替肌氨酸乙酯，制备N-[N，3-双(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酰]-L-亮氨酸乙酯，Fab-MS431.2(M+H)+。
2.B)h)按2.B.)e)类似的方法，但用实例2.B)a)和b)制得的酯，制备以下三酯2.B)h)1)(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-N-环丙基-N-(2-乙氧基羰基-乙基)-丁酰胺酸叔丁酯，MS429(M+H)+，2.B)h)2)(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-N-烯丙基-N-(2-乙氧基羰基-乙基)-丁酰胺酸叔丁酯，MS429(M+H)+，2.B)h)3)(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-N-丁基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-丁酰胺酸叔丁酯，MS(离子喷雾)445.6(M+H)+。
2.B)i)将6.7克(S)-3-叔丁氧基-羰基氨基-N-乙氧基羰基甲基-N-甲基丁酰胺酸叔丁酯在80ml二噁烷中的溶液用8.2克对甲苯磺酸-水合物处理。搅拌后加入43.1ml 1N氢氧化钠溶液、4.34克碳酸氢钠和7.8克2-萘基磺酰氯的37ml二噁烷溶液。搅拌后，将反应混合物倒入冰冷的5%硫酸氢钾-10%硫酸钾溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用稀的氯化钠溶液洗涤，然后干燥和蒸发。经硅胶层析，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脱，分离出2.0克(S)-N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-甲基-3-(2-萘基亚磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(离子喷雾)479.9(M+H)+。
2.B)j)按2.B)i)类似的方法，但用实例2.B)f)、g)和h)的三酯代替实例2.B)e)的三酯，制备以下二酯2.B)j)1)N-[3-(叔丁氧基羰基)-N-(2-萘基磺酰基)-L-丙氨酰]-N-异丙基甘氨酸乙酯，Fab-MS433(M-叔丁氧基)，2.B)j)2)N-烯丙基-N-[3-(叔丁氧基羰基)-N-2-(2-萘基磺酰基)-L-丙氨酰]甘氨酸乙酯，MS(离子喷雾)505.0(M+H)+，2.B)j)3)(S)-N-丁基-N-乙氧基羰基甲基-3-(萘-2-磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(离子喷雾)54.3(M+H)+，2.B)j)4)N-(环丙基甲基)-N-[4-(叔丁氧基羰基)-N-(2-萘基磺酰基-L-丙氨酸]甘氨酸乙酯，Fab-MS445(M-叔丁氧基)，2.B)j)5)(S)-N-环戊基-N-乙氧基羰基甲基-3-(萘-2-磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(离子喷雾)533.0(M+H)+，2.B)j)6)(S)-N-环丁基-N-乙氧基羰基甲基-3-(萘-2-磺酰基氨基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(离子喷雾)519.1(M+H)+，2.B)j)7)(S)-N-叔丁基-N-乙氧基羰基甲基-3-(萘-2-磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(离子喷雾)521.1(M+H)+，2.B)J)8)(S)-2-[(S)-3-叔丁氧基羰基-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰氨基]-4-甲基戊酸乙酯，MS(离子喷雾)521.0(M+H)+，2.B)j)9)N-[3-(叔丁氧基羰基)-N-(2-萘基磺酰基)-L-丙氨酰]-N-环丙基-β-丙氨酸乙酯，MS(离子喷雾)517.1(M-H)-，2.B)j10)N-烯丙基-N-[O-叔丁基-N-(萘-2-基-磺酰基)-L-天冬氨酰基]-β-丙氨酸乙酯，MS(离子喷雾)519.4(M+H)+，2.B)j)11)(S)-N-丁基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-3-(萘-2-基磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，Fab-MS479(M-异丁酯)，2.B)j)12)(S)-N-乙氧基羰基甲基-3-(萘-2-基磺酰氨基)-N-戊基丁酰胺酸叔丁酯，Fab-MS479(M-异丁酯)。
实例3将0.85克N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-N-环己基甘氨酸乙酯二乙酸盐(实例1)的6ml乙醇溶液用6.0ml 1N氢氧化钠溶液处理。搅拌后，加入6.0ml 1N盐酸，蒸发溶液，残余物经RP-18柱层析，用乙腈-水洗脱，得到0.25克N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-N-环己基甘氨酸，MS(离子喷雾)601.3(M+H)+。
实例4按实例3类似的方法，但用实例2.A)的酯为起始物质，制备以下的酸a)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-N-环丙基甘氨酸，MS(离子喷雾)559.0(M+H)+，b)[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]-苄氨基]-乙酸，MS(离子喷雾)609.1(M+H)+，c)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-N-环己基甘氨酸，MS(离子喷雾)615.4(M+H)+，d)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-N-甲基甘氨酸，MS(离子喷雾)532.9(M+H)+，e)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-N-异丙基甘氨酸，MS(离子喷雾)561.2(M+H)+，f)[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基-氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]-烯丙基氨基]乙酸，MS(离子喷雾)557.2(M-H)-，g)[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基-氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]丁氨基]乙酸，MS(离子喷雾)575.3(M+H)+，h)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-N-(环丙基甲基)甘氨酸，MS(离子喷雾)573.3(M+H)+，i)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-羧甲基-N1-环戊基-2-(萘-2-磺酰氨基)丁二酰胺，MS(离子喷雾)587.2(M+H)+，j)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-L-亮氨酸，MS(离子喷雾)575.1(M+H)+，k)(S)-[[3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基-氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰环丙基氨基]丙酸，MS(离子喷雾)573.2(M+H)+，l)(S)-3-[烯丙基-[3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]氨基]丙酸，MS(离子喷雾)573.3(M+H)+，m)3-[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-N-丁基-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰氨基]丙酸，MS(离子喷雾)589.4(M+H)+，n)[(S)-[3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基-氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-戊基-氨基乙酸，MS(离子喷雾)589.5(M+H)+。
实例5将50毫克[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]烯丙基氨基]乙酸(实例4.f)在4ml乙醇和1ml水中的溶液用10毫克钯/炭处理，并在常压下氢化。4小时后滤出催化剂，蒸发滤液，得到50毫克[(S)-3-[(S)-2-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]丙基-氨基乙酸，MS(离子喷雾)561.3(M+H)+。
实例6按实例5类似的方法，用(S)-3-[烯丙基-[3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基-氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]氨基]丙酸(实例4.1)制备3-[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]丙氨基]丙酸，MS(离子喷雾)575.2(M+H)+。
实例7A)按实例1类似的方法，一方面用实例2.B)i)和j)的二酯，另一方面用处消旋-2-氨甲基-4-吗啉甲脒三氟乙酸盐代替(S)-1-脒基-3-(氨甲基)哌啶二盐酸盐，制备以下的酯a)3-[N-[(S)-3-[(R，S)-4-(氨基-亚氨基-甲基)吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]环丙氨基]丙酸乙酯三氟乙酸盐(1∶1)MS(离子喷雾)603.4(M+H)+，b)3-[N-烯丙基-[(S)-3-(R，S)-4-(氨基-亚氨基-甲基)-吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰]氨基]丙酸乙酯三氟乙酸盐(1∶1)，MS(离子喷雾)603.5(M+H)+。
B)按以下方法制备上述三氟乙酸盐起始物质
a)将23.3克外消旋-2-(氨甲基)-4-苄基吗啉的250ml二噁烷溶液用27.1克焦碳酸二叔丁酯的250ml二噁烷溶液处理。搅拌后蒸发溶剂，残余物经硅胶层析，用二氯甲烷-乙酸乙酯3∶1洗脱。产物用二氯甲烷-己烷重结晶。制得25.6克外消旋-[(4-苄基-2-吗啉基)甲基]氨基甲酸叔丁酯，b)由a)制得的产物在50ml乙酸乙酯和50ml乙酸中的溶液用2.6克钯/炭处理，并在常压下氢化5小时。过滤和蒸发后，残余物溶于230ml DMF中，用46ml三乙胺和10.8克甲脒磺酸处理。搅拌后蒸发反应混合物，残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。干燥有机相和蒸发后得到外消旋-[(4-脒基-2-吗啉基)甲基]氨基甲酸叔丁酯半亚硫酸盐。
c)将6.5克由b)制得的产物悬浮在50ml二氯甲烷中，于0℃用20ml TFA处理。然后，将反应混合物与二氯乙烷的甲苯一起共沸蒸馏。分离得到外消旋-2-(氨甲基)-4-吗啉甲脒三氟乙酸盐。
实例8按实例3类似的方法，用实例7的酯制备以下的酸a)3-[(S)-3-[(R，S)-4-氨基-亚氨基-甲基吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)-N-环丙基-丙酰氨基]丙酸，MS(离子喷雾)575.5(M+H)+，b)3-[N-烯丙基-[(S)-3-[(R，S)-4-(氨基-亚氨基-甲基)吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]-氨基丙酸，MS(离子喷雾)575.4(M+H)+。
实例9于2℃将1.4克N-[3-(叔丁氧基羰基)-N-(2-萘基磺酰基)-L-丙氨酰]-N-环丙基-β-丙氨酸乙酯(实例2B)i)9)在23ml二氯甲烷中的溶液用4.1ml三氟乙酸处理。于室温搅拌5小时后，蒸发溶液，残余物溶于23ml DMF中，用1.7ml4-乙基吗啉，1.2克BOP和0.8克外消旋-3-[[(2-羟乙基)氨基]甲基]1-哌啶甲脒二盐酸盐处理。搅拌后蒸发反应溶液，残余物经RP-18柱层析，用水-乙腈洗脱。得到0.7克3-[(S)-3-[(R，S)-N-(1-氨基-亚氨基-甲基-哌啶-3-基甲基)-2-羟基-乙基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)-N-环丙基-丙酰氨基]-丙酸乙酯盐酸盐(1)，MS(离子喷雾)645.5(M+H)+。
制备上述哌啶甲脒起始物质a)将31.6克焦碳酸二叔丁酯的100ml二噁烷溶液加到20克N-(2-羟乙基)-3-吡啶甲基胺的250ml二噁烷溶液中。搅拌后蒸发反应混合物，残余物经硅胶层析，用乙酸乙酯洗脱。得到29.8克(2-羟乙基)(3-吡啶甲基)氨基甲酸叔丁酯，EI-MS253(M+H)+。
b)将由a)制得的产物溶于150ml乙醇中，用3g钌(于氧化铝上)处理，于60℃和100巴压力下氢化24小时。过滤后定量地得到外消旋(2-羟乙基)-(3-哌啶甲基)氨基甲酸叔丁酯，EI-MS259(M+H)+。
c)由b)制得的产物在500ml DMF中的溶液用51ml三乙胺和12.1克甲脒磺酸处理。搅拌后滤出析出的物质，溶于乙醇-水1∶1中，过滤，滤液与乙醇一起共沸蒸馏。将残余物悬浮于乙醚中，并抽滤出。得到24.1克外消旋-[(1-脒基-3-哌啶基)甲基]-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯半亚硫酸盐，Fab-MS301(M+H)+。
d)将10.0克由c)制得的产物溶于90ml二氯甲烷和10ml甲醇中，于0℃用100ml4摩尔盐酸的乙酸乙酯溶液处理。搅拌后蒸发反应混合物，定量地得到外消旋-3-[[(2-羟乙基)氨基]甲基]-1-哌啶甲脒盐酸盐，Fab-MS201(M+H)+。
实例10按实例3类似的方法，用实例9的酯制得(S)-N4-[(R，S)-氨基-亚氨基-甲基-哌啶-3-基甲基]-N1-(2-羧乙基)-N1-环丙基-N4-(2-羟乙基)-2-(萘-2-基磺酰氨基)丁二酰胺，MS(离子喷雾)617.5(M+H)+。
实例11于0℃将0.45克(S)-六氢-β-(2-萘基亚磺酰氨基)-γ-氧-1H-氮杂
-1-丁酸叔丁酯的3ml二氯甲烷溶液用1.5ml三氟乙酸处理。搅拌后溶液与甲苯一起共沸蒸发并干燥。残余物溶于8ml DMF中，用0.38ml4-乙基吗啉、0.49克BOP和0.3克外消旋-3-[[(2-羟乙基)氨基]甲基]-1-哌啶甲脒二盐酸盐(实例9d)处理。搅拌后蒸发反应混合物，并经硅胶层析，用乙酸乙酯-丙酮-乙酸-水(6∶2∶1∶1)洗脱。将含产物的部分蒸发，残余物与甲醇-水(9∶1)一起经Dowex(乙酸盐形式)过滤。得到0.4克(S)-N-[[(R，S)-1-脒基-3-哌啶基]-甲基]-N-(2-羟乙基)六氢-β-2-萘基亚磺酰氨基-1H-1-氮杂
丁酰胺二乙酸盐，MS(离子喷雾)587.2(M+H)+。
制备上述起始物质a)将1.37ml氯亚甲基亚胺、2.3克N-(二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐和122毫克二甲氨基吡啶加到2.89克N-Boc-L-天冬氨酸β-叔丁酯的50ml二氯甲烷溶液中。搅拌后，反应混合物倒入冰冷的5%硫酸氢钾-10%硫酸钾溶液中，并用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤，然后干燥和蒸发。残余物经硅胶层析，用己烷-乙酸乙酯洗脱。得到2.9克(S)-β-(1-叔丁氧基甲酰胺基)六氢-γ-氧-1H-氮杂
-1-丁酸叔丁酯，Fab-MS371.2(M+H)+。
b)将1.02克由a)制得的产物在10ml二噁烷中的溶液用1.31克对甲苯磺酸-水合物处理。搅拌后，在冰冷却下连续加入6.9ml 1N氢氧化钠溶液、0.93克2-萘基磺酰氯的5ml二噁烷溶液和0.7克碳酸氢钠。搅拌后，将反应混合物倒入冰冷的5%硫酸氢钾-10%硫酸钾溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，然后干燥和蒸发。经硅胶层析后，用己烷乙酸乙酯(2∶1)洗脱，分离出0.55克(S)-六氢-β-(2-萘基亚磺酰氨基)-γ-氧-1H-氮杂
-1-丁酸叔丁酯，MS(离子喷雾)483.1(M+H)+。
实例12将1.3克对甲苯磺酸-水合物加到1.9克(S)-3-[N物(如磺酰氯A-SO2Cl)与相应的中介受保护的氨基酸衍生物HN(Y)-M-COO-叔丁基，例如按EP-A-468231所述方法进行反应。用三氟乙酸于CH2Cl2中，或者用盐酸于乙酸乙酯中，可以使叔丁基酯解离为所需的酸。
此外，其中M为基团M1的式Ⅱ氨基酸可以按以下反应式(1)、(2)和(3)制备
(tBu＝叔丁氧基，Boc＝tBu-OCO)
反应式(1)可以在溶剂如甲苯中于升高的温度下进行。反应式(2)可以方便地按上述Ⅱ与Ⅲ反应同样的方式进行。Ⅵ→Ⅶ的反应可以按下法进行首先例如于乙腈或二噁烷中用对甲苯磺酸从式Ⅵ的N原子上解离出BOC基团，然后将得到的化合物与磺酰氯于二噁烷中反应。用三氟乙酸于二氯甲烷中，使式Ⅶ酯水解为式Ⅱ酸。
其中R5为四唑基的式Ⅶ酯可以通过其中R5代表氰基的相应的蛋白脂肪酶(Lipase P-30，Amano)(从荧光假单胞菌得到)的10ml 0.1M氯化钠溶液使反应开始。在搅拌下加入2.0N氢氧化钠溶液使pH保持7.0。14小时后通过加入500ml二氯甲烷使反应终止，反应混合物用二氯甲烷萃取，将有机相干燥和蒸发。残余物经硅胶层析，用己烷-乙酸乙酯洗脱，得到36.6克(S)-3-羟甲基-1-哌啶羧酸叔丁酯，m.p.89～90℃，[α]25365＝+53.5°(C＝1.0，EtOH)。
d)将65.7克由c)制得的酯置于1.15L 0.1M氯化钠溶液和45ml0.1M磷酸钠缓冲液(pH7.0)中进行乳化，并用0.50克Lipase P-30的5ml0.1M氯化钠溶液处理。在搅拌下加入2.0N氢氧化钠溶液使pH保持7.0。40小时后通过加入400ml二氯甲烷使反应终止，反应混合物用二氯甲烷萃取，将有机相干燥和蒸发。残余物经硅胶层析，用己烷-乙酸乙酯洗脱，得到49.5克(R)-3-(丁酰氧基甲基)-1-哌啶羧酸叔丁酯。将该酯溶于250ml乙醇中，用88ml2N氢氧化钠溶液处理，搅拌过夜，并蒸发。残余物溶于200ml二氯甲烷中，用水洗涤，水相用二氯甲烷萃取，将有机相干燥并浓缩。残余物经硅胶层析，用己烷-乙酸乙酯洗脱，得到33.7克(R)-3-羟甲基-1-哌啶羧酸叔丁酯，[α]25365＝-60.7(C＝1.0，EtOH)。
e)将5.0克由d)制得的产物在100ml吡啶中的溶液用5.4克对氯磺酰氯处理。搅拌反应混合物，然后蒸发，溶于200ml乙酸乙酯中，用水和10%CuSO4水溶液洗涤。将有机相干燥和蒸发。残余物经硅胶过滤，并用己烷-乙酸乙酯(8∶2)洗脱。得到6.5克(R)-3-(对氯苯磺酰氧基甲基)-1-哌啶羧酸叔丁酯。
f)将由e)制得的产物在50ml DMF中的溶液用3.25克叠氮化钠处理。反应混合物于50℃搅拌15小时并蒸发。残余物溶于水和乙醚中，并用水洗涤。将乙醚相干燥和蒸发。得到4.0克(R)-3-叠氮基甲基-1-哌啶羧酸叔丁酯。
g)1)将由f)制得的产物在100ml乙醇中的溶液于1巴氢气压力和0.6克氧化铂存在下进行氢化。然后反应混合物经硅胶过滤，用甲醇洗脱。得到3.4克(S)-3-氨甲基-1-哌啶羧酸叔丁酯，[α]25D＝17.7°(C＝0.6，EtOH)。
g)2)按e)、f)和g)l)类似的方法，用(S)-3-羟甲基-1-哌啶羧酸叔丁酯制备(R)-3-氨甲基-1-哌啶羧酸叔丁酯，[α]25D＝+23.0°(C＝0.4，EtOH)。
h)在氩气下将4.0克由g)制得的产物在300ml二氯甲烷中的溶液用9.6ml Hunig碱和2.08ml溴乙酸乙酯处理。搅拌后蒸发溶液，残余物悬浮于乙酸乙酯中，过滤，滤液用水萃取。将有机相干燥，蒸发，残余物经硅胶层析，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱。得到2.3克N-[[(S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-哌啶基]甲基]甘氨酸乙酯，EI-MS243(M-叔丁基)。
i)于0℃将1.65克(S)-六氢-β-(2-萘基亚磺酰氨基)-γ-氧-1H-氮杂
-1-丁酸叔丁酯(实例11b)在50ml二氯甲烷中的溶液用5.5ml三氟乙酸处理。搅拌后蒸发混合物。残余物溶于31ml DMF中，用2.3ml4-乙基吗啉、1.60克BOP和1.3克由h)制得的产物在2ml DMF中的溶液进行处理。搅拌后蒸发反应混合物，残余物溶于乙酸乙酯中，并物(如磺酰氯A-SO2Cl)与相应的中介受保护的氨基酸衍生物HN(Y)-M-COO-叔丁基，例如按EP-A-468231所述方法进行反应。用三氟乙酸于CH2Cl2中，或者用盐酸于乙酸乙酯中，可以使叔丁基酯解离为所需的酸。
此外，其中M为基团M1的式Ⅱ氨基酸可以按以下反应式(1)、(2)和(3)制备
(tBu＝叔丁氧基，Boc＝tBu-OCO)
反应式(1)可以在溶剂如甲苯中于升高的温度下进行。反应式(2)可以方便地按上述Ⅱ与Ⅲ反应同样的方式进行。Ⅵ→Ⅶ的反应可以按下法进行首先例如于乙腈或二噁烷中用对甲苯磺酸从式Ⅵ的N原子上解离出BOC基团，然后将得到的化合物与磺酰氯于二噁烷中反应。用三氟乙酸于二氯甲烷中，使式Ⅶ酯水解为式Ⅱ酸。
其中R5为四唑基的式Ⅶ酯可以通过其中R5代表氰基的相应的乙酯(1∶1)，MS(离子喷雾)593.5(M+H)+，c)用(S)-3-[联苯-4-基磺酰氨基]-N-环丙基-N-乙氧基羰基甲基-丁酰胺酸叔丁酯，制得(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(联苯-4-基磺酰氨基)-N-环丙基-丙酰氨基乙酸乙酯盐酸盐(1∶2)，MS(离子喷雾)613.4(M+H)+，d)用(S)-N-环丙基-N-乙氧基羰基甲基-3-(3-甲基喹啉-8-基-磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，制得(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-N-环丙基-2-(3-甲基喹啉-8-基磺酰氨基)-丙酰氨基-乙酸乙酯(1∶1)，MS(离子喷雾)602.2(M+H)+。B)按实例1b)类似的方法，用(S)-2-(1-叔丁氧基甲酰胺基)-N-环丙基-N-[(乙氧基羰基)甲基]丁酰胺酸叔丁酯(实例2B)c)1)，但用相应的芳基磺酰氯代替β-萘基磺酰氯，制得下述二酯起始物质a)(S)-N-环丙基-N-乙氧基羰基甲基-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(离子喷雾)523.0(M+H)+，b)(S)-3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-N-环丙基-N-乙氧基羰基甲基-丁酰胺酸叔丁酯，MS(离子喷雾)511.1(M+H)+，c)(S)-3-(联苯-4-基磺酰氨基)-N-环丙基-N-乙氧基羰基甲基-丁酰胺酸叔丁酯，MS(离子喷雾)531.4(M+H)+，
d)(S)-N-环丙基-N-乙氧基羰基甲基-3-(3-甲基喹啉-8-基-磺酰氨基)-丁酰胺酸叔丁酯，MS(离子喷雾)520.2(M+H)+。
实例15按实例3类似的方法，用实例14A)的酯，制备以下的酸a)[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)丙酰-环丙基-氨基]乙酸，MS(离子喷雾)577.4(M+H)+，b)[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基-氨基甲酰基]-2-(4-叔丁基苯磺酰氨基)丙酰-环丙基-氨基]乙酸，MS(离子喷雾)565.2(M+H)+，c)(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基-氨基甲酰基]-2-(联苯-4-基磺酰氨基)-N-环丙基丙酰氨基-乙酸，MS(离子喷雾)585.4(M+H)+，d)(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基-氨基甲酰基]-N-环丙基-2-(3-甲基喹啉-8-基磺酰氨基)丙酰氨基-乙酸，MS(离子喷雾)574.4(M+H)+。
实例16将0.34克由实例15A)d)制得的产物在25ml乙醇中的溶液用1ml乙酸和0.1克钯/炭处理，并在正压下氢化。过滤后，蒸发滤液，得到0.12克N-[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(3-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基磺酰氨基)-丙酰]-N-环丙基-氨基乙酸乙酸盐(1∶1)，MS(离子喷雾)578.4(M+H)+。
实例17按实例1类似的方法，用(S)-N-环丙基-3-(萘-2-基磺酰氨基)-N-(3-氧-丁基)丁酰胺酸叔丁酯，制得(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-(3-氧-丁基)丁二酰胺盐酸盐(1∶1)，MS(离子喷雾)571.2(M+H)+。
制备起始物质a)在冷却下向10克N-环丙基-β-丙氨酸乙酯的100ml二噁烷溶液中滴加13.9克焦碳酸二叔丁酯的140ml二噁烷溶液。搅拌后将反应混合物蒸发。残余物干燥后，得到16克3-(叔丁氧基羰基环丙基-氨基)丙酸乙酯，Fab-MS201(M-异丁烯)。
b)于0～3℃向15.7克由a)制得的产物的160mlTHF溶液中滴加42ml1.6摩尔甲基锂的乙醚溶液。于室温搅拌后，将混合物冷却至0℃，再滴加34.5ml1.6摩尔甲基锂的乙醚溶液。搅拌后将反应混合物倒入冰冷的5%硫酸氢钾-10%硫酸钾溶液中，并用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠溶液洗涤，然后干燥和蒸发，残余物经硅胶层析，用己烷-乙酸乙酯4∶1洗脱。在第一份级分中得到8.3克环丙基-3-(3-羟基-3-甲基丁基)羰碳酰胺叔丁酯，Fab-MS187(M-异丁烯)。
c)由b)层析的第二份级分中分离得到1.7克环丙基-3-氧-丁基-羰基酰胺叔丁酯，Fab-MS171(M-异丁烯)。
d)将18.2克由b)制得的产物在80ml乙酸乙酯中的溶液用40ml4摩尔盐酸的乙酸乙酯溶液处理。搅拌后滤出析出的物质，并用乙酸乙酯洗涤。干燥后得到3.6克4-环丙基氨基-2-甲基丁-2-醇盐酸盐，Fab-MS143M+。
e)将3.1克由c)制得的产物在30ml乙酸乙酯中的溶液用30ml摩尔盐酸的乙酸乙酯溶液处理。搅拌后混合物经蒸发，并干燥。得到2.3克4-环丙基氨基丁-2-酮。
f)将3.9克N-Boc-L-天冬氨酸β-叔丁酯在40ml二氯甲烷中的溶液用5.5ml4-乙基吗啉、3.1克N-(二甲氨基丙基)N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐和0.17克4-二甲氨基吡啶处理。向该溶液中加入由e)得到的物质溶于20ml二氯甲烷的溶液。搅拌后，反应溶液倒入冰冷的5%硫酸氢钾-10%硫酸钾溶液中，并用二氯甲烷萃取。有机相用氯化钠溶液洗涤，然后干燥和蒸发，残余物经硅胶层析，用己烷-乙酸甲酯2∶1洗脱。得到3.7克(S)-N-(2-乙酰基乙基)-3-叔丁氧基羰基氨基-N-环丙基-丁酰胺酸叔丁酯，MS(离子喷雾)399.3(M+H)+。
g)按实例2.B)i)类似的方法，用f)制得的产物，制备(S)-N-环丙基-3-(萘-2-基磺酰氨基)-N-(3-氧-丁基)丁酰胺酸叔丁酯，Fab-MS433(M-异丁烯)。
实例18按实例17类似的方法，用4-环丙基氨基-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐(实例17d)，经a)(S)-3-叔丁氧羰基氨基-N-环丙基-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-丁酰胺酸叔丁酯，MS(离子喷雾)415.4(M+H)+，和b)(S)-N-环丙基-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-2-(萘-2-磺酰氨基)-丁酰胺酸叔丁酯，MS(离子喷雾)505.3(M+H)+，制得(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-N1-(3-羟基-3-甲基-丁基)-2-(萘-2-基磺酰氨基)丁二酰胺盐酸盐(1∶1)，MS(离子喷雾)587.4(M+H)+。
实例19按实例7A)类似的方法，但分别用实例14B)a)、b)和e)的二酯为原料，制备以下的酯a)[(S)-3-[(R，S)-4-(氨基-亚氨基-甲基)吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-丙酰-环丙基-氨基]乙酸乙酯(1∶1)，MS(离子喷雾)607.2(M+H)+，b)[(S)-3-[(R，S)-4-(氨基-亚氨基-甲基)吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-丙酰-环丙基-氨基]乙酸乙酯三氟乙酸盐(1∶1)，MS(离子喷雾)595.3(M+H)+，c)[(S)-3-[(R，S)-4-(氨基-亚氨基-甲基)吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-(联苯-4-基磺酰氨基)-N-环丙基-丙酰氨基]乙酸乙酯三氟乙酸盐(1∶1)，MS(离子喷雾)615.3(M+H)+。
实例20按实例3类似的方法，用实例19的酯为原料，制备以下的酸a)[(S)-3-[(R，S)-4-(氨基-亚氨基-甲基)吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-丙酰-环丙基-氨基]乙酸，MS(离子喷雾)579.1(M+H)+，b)[(S)-3-[(R，S)-4-(氨基-亚氨基-甲基)吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-(叔丁基-苯磺酰氨基)-N-环丙基-丙酰氨基]乙酸，MS(离子喷雾)567.4(M+H)+，c)[(S)-3-[(R，S)-4-(氨基-亚氨基-甲基)吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-(联苯-4-基磺酰氨基)-N-环丙基-丙酰氨基]乙酸，MS(离子喷雾)587.3(M+H)+。
实例21按实例9类似的方法，但用N-甲基-3-吡啶甲基胺代替N-(2-羟乙基)-3-吡啶甲基胺，经(3-吡啶基甲基)氨基甲酸叔丁基甲基酯，(3-哌啶基甲基)氨基甲酸叔丁基-外消旋-甲基酯，外消旋-[(1-脒基-3-哌啶基)甲基]甲基氨基甲酸叔丁酯亚硫酸氢盐，制得，外消旋-3-[(甲氨基)甲基]-1-哌啶甲脒二盐酸盐，Fab-MS171(M+H)+，a)用(S)-N-丁基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-3-(萘-2-基磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯(实例2.B)j)11)，制得3-[(S)-3-[(R，S)-[1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N-甲基氨基甲酰基]-N-丁基-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰氨基]丙酸乙酯盐酸盐(1∶1)，MS(离子喷雾)631.5(M+H)+，b)用N-[3-(叔丁氧基羰基)-N-(2-萘基磺酰基)-L-丙氨酰]-N-环丙基-β-丙氨酸(实例2.B)j)9)，制备3-[[(S)-3-[[(R，S)-1-氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基)]-甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]-环丙基氨基]丙酸乙酯盐酸盐(1∶1)，MS(离子喷雾)615.4(M+H)+。
实例22按实例3类似的方法，用实例21的酯，制备以下的酸a)3-[(S)-3-[(R，S)-[1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N-甲基-氨基甲酰基]-N-丁基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰氨基]丙酸，MS(离子喷雾)603.5(M+H)+，b)3-[[(S)-3-[[(R，S)-2-氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-甲基-氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]-环丙基-氨基]-丙酸，MS(离子喷雾)587.4(M+H)+。
实例23(S)-3-[(S)-3-[(4-氯苄基)甲氧基羰基甲基氨基甲酰基]-3-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰氨基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的20ml二氯甲烷溶液用4ml三氟乙酸处理。搅拌后蒸发混合物，残余物溶于2.7ml甲醇中，并用0.93ml三乙胺和330毫克甲酰胺磺酸处理。然后，再加入165毫克甲酰胺磺酸和0.19ml三乙胺。搅拌后将反应混合物浓缩，残余物经硅胶层析，用乙酸乙酯-丙酮-乙酸-水6∶2∶1∶1洗脱。得到516毫克N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-N-(对氯苄基)甘氨酸甲酯乙酸盐(1∶1)，MS(离子喷雾)657(M+H)+。
制备下述起始物质a)向10克L-天冬氨酸β-叔丁酯和11.98克萘-2-磺酰氯的100ml二噁烷的悬浮液中滴加52.85ml 2N氢氧化钠溶液。搅拌后，滴加53ml 1N盐酸。将反应混合物溶于800ml乙醚中，乙醚/二噁烷相用水洗涤。干燥并蒸发有机相后，残余物用乙醚结晶。滤出结晶，得到13.7克N-(2-萘基磺酰基)-L-天冬氨酸4-叔丁酯，m.p.141°。
b)向20克甘氨酸甲酯盐酸盐和34.8克焦碳酸二叔丁酯的300ml二氯甲烷和10ml水的溶液中滴加22.2ml三乙胺。搅拌后将反应混合物浓缩。残余物溶于乙醚中，加入5ml 1N盐酸后，乙醚相用水洗涤至中性。干燥和蒸发乙醚相后，得到30.2克N-BOC-甘氨酸甲基酯。Rf＝0.33(乙醚/己烷1∶1)。
c)在冰冷却下，向1.0克由b)制得的粗品和937毫克4-氯-苄基氯的10ml DMF溶液中加入242毫克氢化钠(55%油溶液)。搅拌后将反应混合物溶于100ml乙醚，并用水洗涤。干燥和蒸发乙醚相后，残余物经硅胶层析，用乙醚/己烷1∶2洗脱。得到1.27克N-BOC-N-(4-氯苄基)甘氨酸甲基酯，Rf＝0.33(乙醚/己烷1∶2)。
d)将1.275克由c)制得的产物用5ml 10N盐酸的甲醇溶液处理。蒸发甲醇，残余物悬浮于20ml乙醚中，并滤出。用乙醚洗涤残余物后，得到0.93克N-(4-氯苄基)-甘氨酸甲基酯盐酸盐，Rf＝0.59(乙酸乙酯/丙酮/水/冰乙酸6∶2∶1∶1)。
e)将567毫克由a)制得的产物、394毫克由d)制得的产物、636毫克BOP和0.5ml Hünig碱溶于8ml二氯甲烷中。搅拌后反应混合物溶于100ml乙醚中，乙醚相用盐酸和水洗涤。干燥和蒸发乙醚相后，残余物经硅胶层析，用乙醚/己烷2∶1洗脱。得到926毫克(S)-N-(4-氯苄基)-N-甲氧基羰基甲基-3-(萘-2-磺酰氨基)-丁酰胺酸叔丁酯，MS(离子喷雾)575(M)+。
f)将926毫克由e)制得的产物用6ml5摩尔盐酸的二噁烷溶液处理。搅拌后反应混合物溶于100ml乙醚中，乙醚相用水洗涤。干燥和蒸发后得到877毫克(S)-N-(4-氯苄基)-N-甲氧基羰基甲基-3-(萘-2-磺酰氨基)丁酰胺酸，Rf＝0.7(乙酸乙酯/冰乙酸 99∶1)。
g)将877毫克由f)制得的产物、435毫克[S]-3-氨甲基-1-哌啶羧酸叔丁酯、785毫克BOP和0.58ml Hünig碱于12ml二氯甲烷中搅拌。反应混合物溶于100ml乙醚中，乙醚相用1N盐酸和水洗涤。干燥和蒸发乙醚相后，残余物经硅胶层析，用乙酸乙酯-己烷4∶1洗脱。得到951毫克(S)-3-[(S)-3-[(4-氯苄基)甲氧基羰基甲基氨基甲酰基]-3-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰氨基甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS(离子喷雾)715(M+H)+。
实例24将300毫克由实例23制得的酯产物在3ml THF中的溶液用1.25ml 1N LiOH处理。搅拌和加入2ml乙酸后蒸发混合物，残余物经硅胶层析，用乙酸乙酯-丙酮-乙酸-水6∶2∶1∶1洗脱。得到154.5毫克N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基-磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-N-(对氯苄基)甘氨酸，MS(离子喷雾)641(M-H)-。
实例25按实例23类似的方法，制备以下的酯a)N-N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-N-(间氯苄基)甘氨酸甲酯乙酸盐(1∶1)，MS(离子喷雾)657(M+H)+，b)N-N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-N-(邻氯苄基)甘氨酸甲酯乙酸盐(1∶1)，MS(离子喷雾)657(M+H)+，c)[N-[(S)-3-[(S)-1-脒基-哌啶-3-基-甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]-N-(4-甲氧基苄基)氨基]乙酸甲酯乙酸盐(1∶1)，MS(离子喷雾)653(M+H)+，d)[N-[(S)-3-[(S)-1-脒基-哌啶-3-基-甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]-N-(吡啶-乙-基甲基)-氨基]乙酸甲酯乙酸盐(1∶2)，MS(离子喷雾)624(M+H)+，e)[[(S)-3-[(S)-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]-(3-甲氧基苄基)氨基]乙酸甲酯乙酸盐(1∶1)，MS(离子喷雾)653(M+H)+。
实例26按实例24类似的方法，用实例25的酯，制备以下的酸a)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-N-(间氯苄基)甘氨酸，MS(离子喷雾)641(M-H)-，b)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-N-(邻氯苄基)甘氨酸，MS(离子喷雾)641(M-H)-，c)[N-[(S)-3-[(S)-1-脒基-哌啶-3-基-甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]-N-(4-甲氧基苄基)氨基]乙酸，MS(离子喷雾)639(M+H)+，d)[N-[(S)-3-[(S)-1-脒基-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]-N-(吡啶-2-基甲基)-氨基]乙酸乙酸盐，MS(离子喷雾)610(M+H)+，e)[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基-氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]-(3-甲氧基苄基)-氨基]乙酸，MS(离子喷雾)639(M+H)+。
实例27按实例23类似的方法，但用相应的氨基羧酸酯代替N-(4-氯苄基)甘氨酸甲酯盐酸盐(实例23d)，制备以下的酯a)L-N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-1-苯基甘氨酸甲酯乙酸盐(1∶1)，MS(离子喷雾)609(M+H)+，b)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-L-异亮氨酸甲酯乙酸盐(1∶1)，MS(离子喷雾)589(M+H)+，c)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-L-缬氨酸甲酯乙酸盐(1∶1)，MS(离子喷雾)575(M+H)+，d)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-D-亮氨酸甲酯乙酸盐(1∶1)，MS(离子喷雾)589(M+H)+，e)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-N-甲基-L-缬氨酸甲酯乙酸盐(1∶1)，MS(离子喷雾)589(M+H)+，f)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-N-甲基-L-异亮氨酸甲酯乙酸盐(1∶1)，MS(离子喷雾)603(M+H)+，g)(R)-2-[(S)-3-[[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰氨基]-3-苯基丙酸甲酯乙酸盐(1∶1)，MS(离子喷雾)623(M+H)+。
实例28按实例24类似的方法，用实例27的酯为原料，制备以下的酸a)L-N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-2-苯基甘氨酸乙酸盐(1∶1)，MS(离子喷雾)595(M+H)+，b)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-L-异亮氨酸，MS(离子喷雾)575(M+H)+，c)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-L-缬氨酸，MS(离子喷雾)561(M+H)+，d)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-D-亮氨酸，MS(离子喷雾)575(M+H)+，e)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-N-甲基-L-异亮氨酸，MS(离子喷雾)589(M+H)+，f)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-N-甲基-L-缬氨酸，MS(离子喷雾)575(M+H)+，g)(R)-2-[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰氨基]-3-苯基丙酸，MS(离子喷雾)609(M+H)+。
实例29将1.09克(S)-3-[(S)-3-[丁基-[2-(乙草酰基氨基-乙基)]氨基甲酰基]-3-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰氨基乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯在20ml二氯甲烷中的溶液用4ml三氟乙酸处理。搅拌后浓缩混合物，残余物悬浮于乙醚中，然后倾出乙醚。向残余物中加入3ml甲醇、1.06ml三乙胺和377毫克甲脒磺酸。搅拌后再加入1相当量的甲脒磺酸和三乙胺。混合物经浓缩，并进行硅胶层析，用乙酸乙酯-丙酮-乙酸-水6∶2∶1∶1洗脱。得到962毫克[2-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]-丁氨基]乙基]-草氨酸甲酯乙酸盐(1∶1)，MS(离子喷雾)646(M+H)+。
制备下述起始物质a)于50℃将7.0克2-丁氨基-乙基氯盐酸盐(Org.Synth.Ⅳ 1963，333)与7.9克叠氮化钠一起在50mlDMF中搅拌。冷却后滴加82ml 1N氢氧化钠溶液。混合物溶于700ml乙醚中，用水洗涤，乙醚相干燥后用25ml盐酸(5摩尔，于二噁烷中)处理。蒸发乙醚相后，将残余物悬浮于乙醚中，滤出结晶，用乙醚洗涤。得到5克2-丁氨基-乙基叠氮化物盐酸盐，Rf＝0.14。
b)向8.85克N-(2-萘基磺酰基)-L-天冬氨酸4-叔丁酯(实例23e)的120ml二氯甲烷溶液中加入5.0克2-丁氨基乙基叠氮化物盐酸盐、10.8克BOP和11.98mlHünig碱。搅拌后混合物溶于600ml乙醚中，乙醚相依次用1N盐酸和水洗涤。将乙醚相干燥和蒸发后，残余物经硅胶层析，用二氯甲烷/乙醚19∶1洗脱，得到6.18克(S)-[3-[[2-叠氮基乙基)丁基-氨基甲酰基]-3-(萘-2-磺酰氨基)丙酸叔丁酯，Rf＝0.42(二氯甲烷/乙醚9∶1)。
c)将6.18克由b)制得的产物用60ml 5N盐酸的二噁烷溶液处理。搅拌后混合物溶于400ml乙醚中，乙醚相用水洗涤。干燥和蒸发后得到5.58克(S)-[3-[(2-叠氮基乙基)丁基-氨基甲酰基]-3-(萘-2-磺酰氨基)丙酸，Rf＝0.21(乙酸乙酯)。
d)5.57克由c)制得的产物、3.3克(S)-3-氨基甲基-1-哌啶羧酸叔丁酯、5.97克BOP和4.4ml Hünig碱置于80ml二氯甲烷中搅拌。然后，将混合物溶于乙醚中，乙醚相依次用1N盐酸和水洗涤。干燥和蒸发后，产物经硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷4∶1洗脱，得到6.43克(S)-3-[(S)-3-[(2-叠氮基乙基)-丁基-氨基甲酰基]-3-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰氨基甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(乙酸乙酯/己烷4∶1)。
e)将6.43克由d)制得的产物在60ml甲醇中的溶液用650毫克5%钯/炭处理，并在常压下氢化。滤出催化剂，并蒸发溶液。得到5.86克(S)-3-[(S)-3-[(2-氨基乙基)丁基-氨基甲酰基]-3-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰氨基甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，Rf＝0.33(乙酸乙酯/丙酮/水乙酸 6∶2∶1∶1)。
f)于0-5℃，向1.2克由e)制备的产物和0.32ml吡啶中滴加0.23ml单乙基草酰氯的6ml二氯甲烷溶液。搅拌后将混合物溶于100ml乙醚中，乙醚相依次用1N盐酸和水洗涤。干燥和蒸发后产物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯洗脱。得到1.09克(S)-3-[(S)-3-[丁基-[2-(乙草酰基氨基乙基)氨基甲酰基]-3-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰氨基-乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS(离子喷雾)718(M+H)+。
实例30将672毫克由实例29制得的酯产物置于6.7ml THF中，并与2.8ml 1N氢氧化锂溶液一起搅拌。然后，混合物用4ml乙酸处理并浓缩。残余物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯-丙酮-乙酸-水6∶2∶1∶1洗脱，得到461毫克[2-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]-丁基-氨基]乙基草氨酸，MS(离子喷雾)632(M+H)+。
实例31按实例29类似的方法，但用a)乙酸酐，b)甲磺酰氯，c)分别用SO3-N(CH3)2复合物和氯甲酸甲酯代替实例29(f)中所用的一乙基草酰氯，制备以下产物a)(S)-N1-(2-乙酰基氨基乙基)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-丁基-1-(萘-2-磺酰氨基)-丁二酰胺乙酸盐(1∶1)，MS(离子喷雾)602(M+H)+。
b)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-丁基-N1-(2-甲磺酰氨基-乙基)-2-(萘-2-磺酰氨基)-丁二酰胺乙酸盐(1∶1)，MS(离子喷雾)638(M+H)+，c)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-丁基-2-(萘-2-磺酰氨基)-N1-(2-磺氨基-乙基)-丁二酰胺，MS(离子喷雾)640(M+H)+，d)2-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]-丁基-氨基]-乙基]-氨基甲酸甲酯乙酸盐(1∶1)，MS(离子喷雾)618(M+H)+。
实例32分别按实例29和30类似的方法，制备以下产物a)3-[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰-环丙基氨基]-丙基乙酸酯乙酸盐(1∶1)，MS(离子喷雾)601.3(M+H)+，b)(S)-N4-[(S)-(1-氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-N1-(3-羟丙基)-2-(萘-2-磺酰氨基)-丁二酰胺乙酸盐(1∶1)，MS(离子喷雾)559(M+H)+。
B)用起始物质胺代替2-丁氨基乙基叠氮化物盐酸盐(实例29a)进行制备。
a)于5℃向6.86克N-Boc-环丙胺和13.27克3-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)丙基溴的70ml DMF溶液中加入2.0克氢化钠(55%油溶液)。搅拌后混合物溶于乙醚中，乙醚相用水洗涤。将乙醚相干燥和蒸发后，经硅胶层析，用乙醚/己烷1∶9洗脱，得到11.73克[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]环丙基-羰基酰胺叔丁酯，Rf＝0.38(乙醚/己烷1∶4)。
b)将11.7克由a)制得的产物溶于42.7ml 1M氟化四丁铵的THF溶液中。搅拌后混合物溶于乙醚中，乙醚相用水洗涤。干燥和蒸发后得到7.02克N-Boc-3-环丙基氨基-丙醇，Rf＝0.47(二氯甲烷/乙醚1∶1)。
c)将1.92克由b)制得的产物在19ml二氯甲烷中的溶液用1.44ml吡啶和0.89ml乙酸酐处理。搅拌后混合物溶于乙醚中，乙醚相依次用1N盐酸和水洗涤。将乙醚相干燥和蒸发，经硅胶层析，用乙醚/己烷1∶2洗脱，得到2.3克N-Boc-3-环丙基氨基-乙酸丙酯，Rf＝0.18(乙醚/己烷1∶2)。
d)将2.3克由c)制得的产物用23ml4.3m盐酸二噁烷溶液处理。蒸发溶剂后，残余物悬浮于乙醚中，然后倾出乙醚。干燥后得到1.61克3-环丙基氨基-丙酸甲酯盐酸盐(1∶1)，Rf＝0.17(乙酸乙酯/丙酮/乙酸/水6∶2∶1∶1)。
实例33按实例12类似的方法，用(R)-3-[[(S)-3-苄基-甲基氨基甲酰基)-3-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]-乙氧基羰基甲基-氨基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，制得[[(R)-(氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基]-[(S)-3-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-3-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]氨基]-3-乙酸乙酯亚硫酸盐(2∶1)，MS(离子喷雾)651.3(M+H)+。
制备下述起始物质a)向7.6克N-(2-萘基磺酰基)-L-天冬氨酸4-叔丁酯(实例23a)的80ml二氯甲烷溶液中。加入8.1ml4-乙基吗啉、4.6克N-(二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.24克4-二甲氨基吡啶和2.6ml N-苄基甲胺。搅拌后将混合物倒入冰冷的5%硫酸氢钾-10%硫酸钾溶液中，并用二氯甲烷萃取。有机相用氯化钠溶液洗涤，干燥和蒸发。残余物经硅胶层析，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脱。分离出3.4克(S)-N-苄基-N-甲基-3-(萘-2-基亚磺酰基氨基)丁酰胺酸1-叔丁酯，MS(离子喷雾)483.4(M+H)+。
b)按实例12i)类似的方法，用a)制得的产物为原料，制得(R)-3-[[(S)-苄基-甲基-氨基甲酰基)-3-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]乙氧基羰基甲基-氨甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS(离子喷雾)709.5(M+H)+。
实例34将0.2克由实例33制得的酯在10ml甲醇中的溶液用1.4ml1N氢氧化钠溶液处理。搅拌后反应溶液用6ml 1N盐酸处理，并蒸发。残余物经RP-18柱层析，用水-乙腈进行梯度洗脱。分离出0.1克[[(R)-1-(氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基]-[(S)-3-(苄基甲基-氨基甲酰基)-3-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]-氨基]-3-乙酸盐酸盐(1∶1)，MS(离子喷雾)623.3(M+H)+。
实例35按实例9类似的方法，但应用(S)-N-苄基-N-甲基-3-(萘-2-基磺酰氨基)-丁酰胺酸1-叔丁酯(实例33a)为原料，制得(S)-N4-[(R，S)-1-(氨基-亚氨基-甲基]-哌啶-3-基甲基]-N1-苄基-N4-(2-羟乙基)-N1-甲基-2-(萘-2-磺酰氨基)-丁二酰胺盐酸盐(1∶1)，MS(离子喷雾)609.3(M+H)+。
实例36按实例1类似的方法，用(S)-N-环丙基-N-(2-四唑-5-基-乙基)-3-(萘-2-基磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯和(S)-1-脒基-3-(氨甲基)哌啶二盐酸盐为原料，制得(S)-N4-[[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-N1-(2-四唑-5-基-乙基)-2-(2-萘基磺酰氨基)-丁二酰胺，MS(ISP)597.4(M+H)+。
制备下述起始物质Aa)按实例2B)e)类似的方法，但用3-环丙基氨基-丙腈代替肌氨酸乙酯，制得(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-N-环丙基-N-(2-氰基-乙基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(ISP)382.2(M+H)+。
Ab)按实例2B)i)类似的方法，但用a)制得的酯代替(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-N-乙氧基羰基甲基-N-甲基丁酰胺酸叔丁酯，制得(S)-N-环丙基-N-(2-氰基-乙基)-3-(萘-2-磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(FAB)414(M-异丁烯)。
Ac)向2.3克由b)制得的产物的25ml DMF溶液中连续地加入0.7克氯化铵和0.86克叠氮化钠。反应混合物于80℃搅拌24小时，冷却、过滤，将滤液蒸发。残余物经硅胶层析后，用乙酸乙酯+0.5%乙酸乙酯洗脱，制得0.3克(S)-N-环丙基-N-(2-四唑-5-基-乙基)-3-(萘-2-基磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(ISP)515.4(M+H)+。
Ba)将42.5克N-(3-吡啶基甲基)-苯甲酰胺在220ml乙醇和220ml 1N盐酸中的溶液用4.2克钯-炭处理，并于室温在100巴氢气压力下氢化24小时。然后，滤出催化剂，将滤液蒸发。残余物溶于二氯甲烷中，并与1N-氢氧化钠溶液一起振摇，有机相用水洗涤;干燥和蒸发。得到36.1克(RS)-N-哌啶-3-基甲基-苯甲酰胺，MS(FAB)218M+。
Bb)将36.1克由Ba)制得的产物溶于800ml二氯甲烷中，用25.2克D-扁桃酸处理。在搅拌下向溶液中滴加380ml乙醚。放入晶种后，析出32.5克盐。用420ml二氯甲烷、10ml甲醇和140ml乙醚多次重结晶，得到19.5克(R)-N-哌啶-3-基甲基-苯甲酰胺(R)-羟基-苯基-乙酸盐(1∶1)，m.p.75℃(分解)。
Bc)19.3由Bb)制得的扁桃酸盐悬浮于193ml DMF中，用21.7ml三乙胺和7.75克甲脒磺酸处理，并于室温下搅拌。将反应混合物蒸发，残余物经RP-18硅胶层析，用水-乙腈进行梯度洗脱。分离出13.4克(S)-N-[1-(氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基]苯甲酰胺(R)-羟基-苯基-乙酸盐(1∶1)，MS(FAB)218M(H2N-CN)。
Bd)13.4克由Bc)制得的扁桃酸盐溶于267ml浓盐酸中，并加热回流。冷却后溶液用乙醚萃取，然后将水相与乙醇共沸蒸馏。残余物悬浮于50ml乙醇中，于冰浴上冷却并抽滤。得到4.6克(S)-1-脒基-3-(氨甲基)哌啶二盐酸盐，[α]D-16.3°(C＝1.0，水)。
实例37按实例1类似的方法，但用实例36Ab)制得的腈代替(S)-N-环己基-N-[(乙氧基羰基)甲基]-3-(2-萘基亚磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，得到(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基]-N1-(2-氨基甲酰基-乙基)-N1-环丙基-2-(萘-2-磺酰氨基)丁二酰胺盐酸盐。MS(ISP)572.3(M+H)+。
实例3838A)按实例1类似的方法，制备以下化合物38Aa)用(S)-3-(4-环戊基-苯磺酰氨基)-N-环丙基-N-(2-乙氧基羰基-乙基)丁酰胺酸叔丁酯，制备3-[环丙基-[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基]-2-(4-环戊基-苯磺酰氨基)-丙酰]氨基]丙酸乙酯，MS(FAB)619.2(M+H)+，38Ab)用(S)-2-[2-叔丁氧基羰基-1-[环丙基-(2-乙氧基羰基)-乙基)-氨基甲酰基]-乙基氨磺酰]苯甲酸甲酯，制备2-[(S)-2-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-1-[环丙基-(2-乙氧基羰基-乙基)-氨基甲酰基]-乙基氨磺酰]-苯甲酸甲酯盐酸盐，MS(IPS)609.4(M+H)+，38Ac)用(S)-N-环丙基-N-乙氧基羰基甲基-3-(萘-1-基磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，制备[[(S)-3-[(S)-(1-氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-1-基磺酰氨基)-丙酰]-环丙基-氨基]乙酸乙酯盐酸盐，MS(FAB)587.4(M+H)+，38Ad)用(S)-N-环丙基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-3-(4-三氟甲氧基-苯磺酰氨基)-丁酰胺酸叔丁酯，制备3-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(4-三氟甲氧基-苯磺酰氨基)-丙酰]环丙基-氨基]丙酸乙酯盐酸盐，MS(IPS)635.5(M+H)+，
38Ae)用(S)-3-(4-氰基-苯磺酰氨基)-N-环丙基-N-(2-乙氧基羰基-乙基)丁酰胺酸叔丁酯，制备3-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(4-氰基-苯磺酰氨基)-丙酰]-环丙基-氨基]-丙酸乙酯盐酸盐，MS(ISP)576.7(M+H)+，38Af)用(S)-N-环丙基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-3-甲磺酰氨基-丁酰胺酸叔丁酯，制备3-[[(S)-3-[[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-甲磺酰氨基-丙酰]-环丙基-氨基]丙酸乙酯盐酸盐，MS(ISP)489.4(M+H)+，38Ag)用(S)-N-环丙基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-3-(吡啶-3-基磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，制备3-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基磺酰氨基-丙酰-环丙基-氨基]丙酸乙酯三氟乙酸盐，MS(ISP)552.6(M+H)+。
38B)制备下述起始物质按实例2Bi)类似的方法，用(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-N-环丙基-N-(2-乙氧基羰基-乙基)丁酰胺酸叔丁酯(实例2Bh)1)为起始原料，并且用相应的芳基磺酰氯代替2-萘基磺酰氯，制得下述二酯起始物质。
38Ba)(S)-3-(4-环戊基-苯磺酰氨基)-N-环丙基-N-(2-乙氧基羰基-乙基)-丁酰胺酸叔丁酯，MS(FAB)481(M-异丁烯)，38Bb)(S)-2-[2-叔丁氧基羰基-1-[环丙基-(2-乙氧基羰基-乙基)-氨基甲酰基]-乙基氨磺酰基]苯甲酸甲酯，MS(FAB)471(M-异丁烯)，38Bc)(S)-N-环丙基-N-乙氧基羰基甲基-3-(萘-1-基-磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(ISP)505.3(M+H)+，38Bd)(S)-N-环丙基-N-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(4-三氟甲氧基-苯磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(FAB)497(M-异丁烯)，38Be)(S)-3-(4-氰基-苯磺酰氨基)-N-环丙基-N-(2-乙氧基羰基-乙基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(ISP)494.2(M+H)+，38Bf)(S)-N-环丙基-N-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-甲磺酰氨基-丁酰胺酸叔丁酯，MS(FAB)361(M+-OEt)，38Bg)(S)-N-环丙基-N-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(吡啶-3-基磺酰氨基)-丁酰胺酸叔丁酯，MS(ISP)470.2(M+H)+。
实例39按实例3类似的方法，但用实例38A的酯为起始物质，制备以下的酸a)3-[环丙基-[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基]-2-(4-环戊基-苯磺酰氨基)丙酰]氨基]丙酸，MS(FAB)591.3(M+H)+，b)2-[(S)-2-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基-氨基甲酰基]-1-[环丙基-(2-乙氧基羰基-乙基)-氨基甲酰基]乙基氨磺酰基]-苯甲酸，MS(ISP)567.2(M+H)+，c)[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-1-基磺酰氨基)-丙酰-环丙基-氨基]-乙酸，MS(FAB)559.4(M+H)+，d)3-[N-环丙基-N-[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(4-三氟甲氧基-苯磺酰氨基)丙酰]氨基]丙酸，MS(FAB)607.2(M+H)+，e)1)3-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(4-氰基-苯磺酰氨基)丙酰]环丙基-氨基]丙酸，MS(ISP)548.5(M+H)+，e)2)3-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基氨基甲酰基]-2-(4-氨基甲酰基-苯磺酰氨基)丙酰]环丙基-氨基]丙酸，MS(ISP)566.6(M+H)+，f)3-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-甲磺酰氨基-丙酰]环丙基-氨基]丙酸，MS(ISP)461.3(M+H)+，
g)3-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(吡啶-3-基磺酰氨基)丙酰]环丙基-氨基]丙酸，MS(ISP)524.3(M+H)+。
实例40按实例1类似的方法，制备3-[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-N-环丙基-2-(4-四唑-5-基-苯磺酰氨基)丙酰氨基]丙酸乙酯乙酸盐，MS(ISP)619.4(M+H)+。
制备下述起始物质将1.4克由实例38B)e)制得的二酯溶于14ml DMF中，用410毫克氯化铵和500毫克叠氮化钠处理，并于80℃搅拌24小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤，蒸发滤液。分离得到1.8克(S)-N-环丙基-N-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(4-四唑-5-基-苯磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(ISP)537.4(M+H)+。
实例41按实例3类似的方法，用实例40制得的酯，制备3-[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-N-环丙基-2-[4-(四唑-5-基)-苯磺酰氨基]-丙酰氨基]丙酸，MS(ISP)591.4(M+H)+。
实例42按实例1类似的方法，但应用下列对映体，制备以下的化合物a)用N-Boc-D-天冬氨酸β-叔丁酯代替N-Boc-L-天冬氨酸β-叔丁酯，制备[[(R)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-环丙基-氨基]-乙酸乙酯盐酸盐，MS(ISN)585.4(M-H)-，b)用(R)-1-脒基-3-(氨甲基)哌啶二盐酸盐代替(S)-1-脒基-3-(氨甲基)-哌啶二盐酸盐，制备[[(S)-3-[(R)-1-(氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-环丙基-氨基]乙酸乙酯盐酸盐，MS(ISN)585.7(M-H)-。
c)用N-Boc-D-天冬氨酸β-叔丁酯代替N-Boc-L-天冬氨酸β-叔丁酯，并用(R)-1-脒基-3-(氨甲基)哌啶二盐酸盐代替(S)-1-脒基-3-(氨甲基)哌啶二盐酸盐，制备[[(R)-3-[(R)-1-(氨基-亚甲氨-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-环丙基-氨基]乙酸乙酯盐酸盐，MS(ISP)587.6(M+H)+。
制备实例42b)的起始物质胍按实例36B)类似的方法，但用C-扁桃酸代替D-扁桃酸，经a)(S)-N-哌啶-3-基甲基-苯甲酰胺(S)-羟基-苯基乙酸盐，MS(FAB)218M+，b)(R)-N-[1-(氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-(3)-基甲基]苯甲酰胺(S)-羟基-苯基乙酸盐(1∶1)，MS(ISP)261.4(M+H)+，
制备(R)-1-脒基-3-(氨甲基)哌啶二盐酸盐，[α]20D＝+17.6°(C＝1.0，水)。
实例43按实例3类似的方法，用实例42的酯，制备以下的酸a)[[(R)-3-[(S)-1-(脒基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]环丙基-氨基]乙酸，MS(ISP)559.5(M+H)+，b)[[(S)-3-[(R)-1-(脒基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]环丙基-氨基]乙酸，MS(ISP)559.5(M+H)+，c)[[(R)-3-[(R)-1-(脒基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]环丙基-氨基]乙酸，MS(ISP)559.5(M+H)+，实例44按实例1类似的方法，用相应的叔丁酯，并用外消旋-2-(氨甲基)-4-吗啉甲脒三氟乙酸盐(实例7Bc))代替(S)-脒基-3-(氨甲基)哌啶二盐酸盐，制备以下的产物a)用(S)-N-环丙基-N-(2-四唑-5-基-乙基)-3-(萘-2-基磺酰基)丁酰胺酸叔丁酯(实例36Ac))，制备(S)-N4[4-(氨基-亚氨基-甲基)-吗啉-2-基甲基]-N1-环丙基-N1-[2-(四唑-5-基)-乙基]-2-(萘-2-基磺酰基)丁二酰胺(1∶1)差向立体异构体混合物，MS(ISP)599.5(M+H)+，
b)用(S)-N-环丙基-N-[2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙基]-3-(萘-2-基磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯(实例47e))，制备(S)-N4-[4-(氨基-亚氨基-甲基)吗啉-2-基-甲基]N1-环丙基-N1-[2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)丁二酰胺盐酸盐(1∶1)，(1∶1)差向立体异构体混合物，MS(ISP)613.7(M+H)+。
实例45按实例1类似的方法，应用相应的酯，并用外消旋-2-(氨甲基)-4-吗啉甲脒三氟乙酸盐代替(S)-1-脒基-3-(氨甲基)哌啶二盐酸盐，制备以下的产物a)用(S)-N-环丙基-N-乙氧基羰基甲基-3-(萘-2-磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯(实例2B)d)1))，制备[[(S)-3-[4-(氨基-亚氨基-甲基)吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]环丙基-氨基]乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)，(1∶1)差向立体异构体混合物，MS(ISP)589.5(M+H)+，b)用实例38Bb)的酯，制备2-[(S)-2-[4-(氨基-亚氨基-甲基)吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-1-[(2-乙氧基羰基-乙基)-环丙基氨基甲酰基]-乙基氨磺酰基]苯甲酸甲酯三氟乙酸盐(1∶1)，(1∶1)差向立体异构体混合物，MS(ISP)611.6(M+H)+。
实例46按实例3类似的方法，但用实例45的酯为起始原料，制备以下的酸a)[[(S)-3-[4-(氨基-亚氨基-甲基)吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰基)丙酰]-环丙基-氨基]乙酸，(1∶1)差向立体异构体混合物，MS(ISP)561.4(M+H)+b)1)2-[(S)-2-[4-(氨基-亚氨基-甲基)吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-1-[环丙基-(2-乙氧基-羰基-乙基)氨基甲酰基]-乙基氨基磺酰基]苯甲酸，(1∶1)差向立体异构体混合物，MS(ISP)597.5(M+H)+，b)2)2-[(S)-2-[4-(氨基-亚氨基-甲基)吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-1-[(2-羧基-乙基)-环丙基-氨基甲酰基]乙基氨基磺酰基]苯甲酸，(1∶1)差向立体异构体混合物，MS(ISP)569.4(M+H)+。
实例47按实例1类似的方法，制备(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-N1-[2-(5-甲基1，2，4-噁二唑-3-基)-乙基]-2-(2-萘基磺酰氨基)丁二酰胺盐酸盐，MS(ISP)597.4(M+H)+，制备下述起始物质a)在室温下向29.2克3-环丙基氨基-丙腈的300ml二噁烷溶液中滴加57.8克焦碳酸二叔丁酯的300ml二噁烷溶液。溶液于室温下搅拌过夜，然后蒸发。得到58.1克粗品(2-氰基-乙基)-环丙基-氨基甲酸叔丁酯，MS(FAB)154(M-异丁烯)。
b)向20.0克由a)制得的腈在57ml乙醇和23ml水的溶液中加入6.6克盐酸羟胺和13.6克碳酸钠10水合物。将反应混合物加热回流，并蒸发，残余物悬浮在热乙醇中，并过滤。蒸发溶液，残余物用异丙醇-己烷重结晶。得到的结晶溶于10ml乙酸酐中，并于80℃搅拌。随后，将反应混合物蒸发，残余物用饱和碳酸钠溶液处理，用乙酸乙酯萃取。蒸发有机相，残余物经硅胶层析，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脱。得到5.4克环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-乙基-氨基甲酸叔丁酯，MS(FAB)211(M-异丁烯)。
c)5.2克由b)制得的的产物溶于30ml乙酸乙酯中，用4摩尔盐酸的乙酸乙酯溶液处理，于室温下搅拌。蒸发溶液，残余物悬浮在乙酸乙酯中，并过滤出。分离得到3.7克环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-乙胺盐酸盐，MS(FAB)167(M+)。
d)按实例2.B)e)类似的方法，但用由c)制得的胺盐酸盐代替肌氨酸乙酯盐酸盐，制备(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-N-环丙基-N-[2-(5-甲基1，2，4-噁二唑-3-基)乙基]丁酰胺酸叔丁酯，MS(ISP)439.6(M+H)+。
e)按实例2.B)i)类似的方法，但用由d)制得的二酯代替(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-N-乙氧基-羰基甲基-N-甲基丁酰胺酸叔丁酯，制备(S)-N-环丙基-N-[2-(5-甲基1，2，4-噁二唑-3-基)乙基]-3-(萘-2-基磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(FAB)473(M-异丁烯)。
实例48按实例1类似的方法，应用(S)-N-环丙基-N-乙氧基羰基甲基-3-(萘-2-磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯(实例2.B)d)1))，并用(S)-(3-氨甲基-哌啶-1-基)-亚氨基-甲基氨基甲酸乙酯盐酸盐代替(S)-1-脒基-3-(氨甲基)哌啶二盐酸盐，制备[环丙基-[(S)-3-[(S)-1-(乙氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-氨基]-乙酸乙酯，MS(ISP)659.6(M+H)+。
制备下述起始物质a)向10.0克(S)-3-氨甲基-1-哌啶羧酸叔丁酯的400ml己烷和100ml水的溶液中加入3.7克四丁基硫酸氢铵和100ml 1N氢氧化钠溶液。向该混合物中滴加9.3ml氯甲酸苄酯，得到的混合物于室温搅拌3小时。随后分离有机相，用水、10%柠檬酸、水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并蒸发。得到(S)-3-[(1-苄氧基)甲酰胺基]甲基]-1-哌啶羧酸叔丁酯。
b)11.3克由a)制得的产物溶于120ml乙酸乙酯中，于4℃用120ml4摩尔盐酸的乙酸乙酯溶液处理，并于室温搅拌5小时。随后将反应溶液浓缩，残余物溶于265ml DMF中，用18ml三乙胺和4.3克甲脒磺酸处理，并于室温搅拌17小时。蒸除溶剂，残余物用1N盐酸处理，再浓缩，并经RP-18柱层析，用水乙腈洗脱。分离得到5.4克[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]氨基甲酸苄酯盐酸盐。
c)向2.0克[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]氨基甲酸苄酯盐酸盐的200ml二氯甲烷溶液中滴加0.55ml氯甲酸乙酯。将反应混合物冷却到0℃。要搅拌下滴加113ml0.1N氢氧化钠溶液。随后，混合物于冰浴中搅拌，分离两相，有机相用水洗涤，干燥并蒸发。得到1.5克(S)-1-(乙氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酸苄酯，MS(FAB)363.2(M+H)+。
d)1.5克由c)制得产物溶于30ml乙醇和30ml 1N盐酸中，用0.2克钯-炭处理，并氢化。得到1.4克(S)-(3-氨甲基-哌啶-1-基)-亚氨基-甲基氨基甲酸乙酯盐酸盐，MS(ISP)229.4(M+H)+。
实例49按实例48类似的方法，但用氯甲酸异丁酯代替氯甲酸乙酯(实例48c))，经(S)-(3-苄氧基羰基氨甲基-哌啶-1-基)-亚氨基-甲基-氨基甲酸异丁酯，MS(FAB)390M+，和[(S)-3-氨甲基-哌啶-1-基]-亚氨基-甲基氨基甲酸异丁酯盐酸盐(1∶1)，MS(热喷雾)257(M+H)+，制备[环丙基-[(S)-3-[(S)-1-(异丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]氨基]-乙酸乙酯，或脒基互变异构体，MS(ISP)687.7(M+H)+。
实例50按实例48类似的方法，但用(RS)-(2-氨甲基-吗啉-4-基)-亚氨基-甲基氨基甲酸乙酯盐酸盐代替(S)-(3-氨甲基-哌啶-1-基)-亚氨基-甲基氨基甲酸乙酯盐酸盐，制备[环丙基-[(S)-3-[4-(乙氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-氨基-乙酸乙酯，(1∶1)差向立体异构体混合物，MS(ISP)661.5(M+H)+。
制备下述起始物质a)向10.3克外消旋-[(4-脒基-2-吗啉基)甲基]氨基甲酸叔丁酯半亚硫酸盐(实例7Bb))的1030ml二氯甲烷悬浮液中加入3.15ml氯甲酸乙酯。将反应混合物冷却至4℃，并向其中滴加637.2ml0.1N氢氧化钠溶液。随后，混合物于5℃搅拌，分离有机相，用水洗涤、干燥和蒸发。分离得到10.5克(RS)-[2-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-吗啉-4-基]-亚氨基-甲基氨基甲酸乙酯，MS(ISP)331.4(M+H)+。
b)8.9克由a)制得的产物溶于50ml乙酸乙酯中，用50ml4摩尔盐酸的乙酸乙酯溶液处理，并于室温搅拌，将所得的悬浮液蒸发后，得到7.3克(RS)-(2-氨甲基-吗啉-4-基)-亚氨基-甲基氨基甲酸乙酯盐酸盐，MS(ISP)231.4(M+H)+。
实例51按实例50类似的方法，用相应的酯制备以下化合物a)用(S)-N-环丙基-N-(2-四唑-5-基-乙基)-3-(萘-2-基磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯(实例36Ac)，制备[2-[(S)-3-[环丙基-2-(四唑-5-基)-乙基-氨基甲酰基]-3-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰氨基-甲基]吗啉-4-基]亚氨基-甲基氨基甲酸乙酯，(1∶1)差向立体异构体混合物，MS(ISN)671.6(M+H)+，b)用N-[3-(叔丁氧基羰基)-N-(2-萘基磺酰基)-L-丙氨酰]-N-环丙基-β-丙氨酸乙酯(实例2.B)i)9))，制备3-[[(S)-3-[4-(乙氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-环丙基-氨基]-丙酸乙酯，或脒基互变异构体，(1∶1)差向立体异构体混合物，MS(ISN)673.5(M-H)-。
实例52按实例48类似的方法，用(S)-N-环丙基-N-(2-四唑-5-基-乙基)-3-(萘-2-基磺酰氨基)-丁酰胺酸叔丁酯(实例36Ac))和以下氨甲基-哌啶衍生物，制备相应的产物a)用(S)-(3-氨甲基-哌啶-1-基)亚氨基-甲基氨基甲酸乙酯盐酸盐(实例48d))，制备[(S)-3-[(S)-3-[环丙基-2-(四唑-5-基)-乙基-氨基甲酰基]-3-(萘-2-基-亚磺酰氨基)-丙酰氨基-甲基]-哌啶-1-基]-亚氨基-甲基氨基甲酸乙酯，MS(ISP)669.6(M+H)+，b)用[(S)-3-氨甲基-哌啶-1-基]-亚氨基-甲基氨基甲酸异丁基酯盐酸盐(1∶1)(实例49)，制备(S)-N1-环丙基-N4-[[(S)-1-异丁氧基羰基-氨基-亚氨基-甲基]-哌啶-3-基甲基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-[2-(四唑-5-基)-乙基]丁酰胺酸乙酯，MS(ISP)697.5(M+H)+。
实例53按实例48类似的方法，用相应的芳基磺酰酯代替(S)-N-环丙基-N-乙氧基羰基甲基-3-(萘-2-磺酰氨基)-丁酰胺酸叔丁酯，制备以下产物a)用N-[3-(叔丁氧基羰基)-N-(2-萘基磺酰基)-L-丙氨酰]-N-环丙基-β-丙氨酸乙酯(实例2.B)j)9))，制备3-[[(S)-3-[(S)-1-(乙氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-环丙基-氨基]-丙酸乙酯，或脒基互变异构体，MS(ISP)673.5(M+H)+，b)用(S)-2-[2-叔丁氧基羰基-1-[环丙基-(2-乙氧基羰基-乙基)-氨基甲酰基]-乙基氨磺酰]-苯甲酸甲酯(实例38Bb))，制备3-[[(S)-3-[(S)-1-(乙氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(2-甲氧基羰基苯磺酰氨基)-丙酰]-环丙基-氨基]-丙酸乙酯，或脒基互变异构体，MS(ISP)681.5(M+H)+。
实例54按实例3类似的方法，但用相应的酯，制备54a)用实例51b)的酯，制备3-[[(S)-3-[4-(乙氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-环丙基-氨基]-丙酸，或脒基互变异构体，(1∶1)差向立体异构体混合物，MS(ISN)645.2(M-H)-，54b)用实例53b)的酯，制备54b)1.2-[(S)-1-[(2-羧基-乙基)-环丙基-氨基甲酰基]-2-[(S)-1-(乙氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-乙基氨磺酰]-苯甲酸，或脒基互变异构体，MS(ISP)639.5(M+H)+，和54b)2.2-[(S)-1-[(2-乙氧基羰基-乙基)-环丙基-氨基甲酰基]-2-[(S)-1-(乙氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-乙基氨磺酰]苯甲酸，或脒基互变异构体，MS(ISP)667.6(M+H)+。
实例55按实例29类似的方法，经a)苄氧基羰基氨基-乙酸环丙基酰胺，MS(EI)248(M)，b)2-环丙基氨基-乙基氨基甲酸苄酯盐酸盐(1∶1)，MS(EI)234(M)，c)(S)-3-[(S)-3-[(2-氨基-乙基)环丙基-氨基甲酰基]-3-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰氨基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯盐酸盐(1∶1)，和d)(S)-3-[(S)-3-[环丙基-(2-吡嗪-2-基羰基氨基-乙基)-氨基甲酰基]-3-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰氨基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS(ISP)708.8(M+H)+，制备
(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-[2-(吡嗪-2-基羰基氨基)-乙基]丁二酰胺乙酸盐(1∶3)，MS(ISP)650.7(M+H)+。
制备以下起始物质a)在搅拌下向24克N-苄氧基羰基-甘氨酸和8ml环丙胺的240ml二氯甲烷溶液中加入23.1克N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)，混合物于室温搅拌4小时。将混合物溶于乙醚中，并依次用1N盐酸，碳酸氢盐溶液和水洗涤。乙醚相经干燥和蒸发后，得到23克苄氧基羰基氨基-乙酸环丙酰胺。
b)于10-23℃，向23克由a)制得的产物在250mlTHF的溶液中滴加17.6ml甲硼烷-二甲硫。将混合物加热回流，然后冷却至-10℃。在冰冷却下向其中滴加75ml2N盐酸，在室温下将混合物溶于乙醚中。乙醚相用水洗涤。水相再用90ml2N氢氧化钠溶液碱化，并用乙醚萃取。乙醚相用水洗涤，然后用2N盐酸(在二噁烷中)酸化至pH2，浓缩。将残余物悬浮于乙醚中并过滤。得到11克2-环丙基氨基-乙基氨基甲酸苄酯盐酸盐。
c)按实例29b)、c)、d)、e)类似的方法，制备(S)-3-[(S)-3-[(2-氨基-乙基)环丙基-氨基甲酰基]-3-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰氨基甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯盐酸盐。
d)向400毫克由c)制得的胺盐酸盐和0.11ml Hünig碱的4ml二氯甲烷溶液中加入94毫克吡嗪羧酸和127毫克EDC。混合物于室温搅拌20小时，然后溶于乙酸乙酯中。乙酸乙酯相用水洗涤。干燥和蒸发后粗产物经硅胶层析，用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脱。得到288毫克(S)-3-[(S)-3-[环丙基-(2-吡嗪-2-基羰基氨基-乙基)-氨基甲酰基]-3-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰氨基甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯。
实例56按实例55类似的方法，但用相应的酸或酸衍生物代替实例55d)中应用的吡嗪羧酸，即分别用a)一甲基草酰氯，b)SO3-N(CH3)3复合物，c)氯甲酸苄酯，d)氯乙酸，e)苯氧基乙酰氯，f)苯基二羟乙酸，g)丙酮酸，h)烟酸，i)烟酸N-氧化物和j)3，4-二羟基苯基乙酸，制备以下化合物a)N-[2-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]环丙基-氨基]-乙基]草氨酸甲酯乙酸盐(1∶1)，MS(ISP)630.5(M+H)+，b)2-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]环丙基-氨基]乙基氨基磺酸，MS(ISP)624.5(M+H)+，c)2-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]环丙基-氨基]乙基氨基甲酸苄酯乙酸盐(1∶1)，MS(ISP)678.5(M+H)+，d)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-(2-氯乙酰基氨基-乙基)-N1-环丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)丁二酰胺乙酸盐(1∶1)，MS(ISP)620.4(M+H)+，e)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-(2-苯氧基乙酰基氨基-乙基)丁二酰胺乙酸盐(1∶1)，MS(ISP)678.6(M+H)+，f)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-[2-(2-氧-2-苯基-乙酰基氨基)乙基]丁二酰胺乙酸盐(1∶2)，MS(ISP)676.6(M+H)+，g)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-[2-(2-氧-丙酰氨基)乙基]丁二酰胺乙酸盐(1∶1)，MS(ISP)614.6(M+H)+，h)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-[2-(吡啶-3-基羰基氨基)乙基]丁二酰胺乙酸盐(1∶2)，MS(ISP)649.1(M+H)+，i)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-[2-(1-氧-烟酰氨基)乙基]丁二酰胺乙酸盐(1∶1)，MS(ISP)666.5(M+H)+，j)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-N1-[2-(3，4-二羟基-苯基乙酰基氨基)乙基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丁二酰胺乙酸盐(1∶1)，MS(ISP)694.6(M+H)+。
实例57按实例 类似的方法，用实例56a)的酯，制备以下的酸N-[2-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]环丙基-氨基]乙基]-草氨酸，MS(ISP)616.5(M+H)+。
实例58按实例29和55类似的方法，但用[(S)-3-氨基甲基-哌啶-1-基]-亚氨基-甲基氨基甲酸甲酯盐酸盐(1∶2)代替(S)-3-氨甲基-1-哌啶羧酸叔丁酯(实例29d))，制备[(S)-3-[(S)-3-[(2-氯乙酰基氨基-乙基)环丙基-氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰氨基甲基]-哌啶-1-基]-亚氨基-甲基氨基甲酸甲酯，MS(ISP)648.4(M+H)+。
制备以下起始化合物按实例48类似的方法，但用氯甲酸甲酯代替氯甲酸乙酯(实例48c))，制备[(S)-3-氨甲基-哌啶-1-基]-亚氨基-甲基氨基甲酸甲酯盐酸盐(1∶2)，MS(热喷雾)215(M+H)+。
实例59按实例58类似的方法，制备以下化合物
a)N-[2-[环丙基-[(S)-3-[(S)-1-(亚氨基-甲氧基羰基氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]-氨基]-乙基]-草氨酸甲酯，MS(ISP)702.6(M+H)+。
b)2-[环丙基-[[(S)-3-[(S)-1-(甲氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]氨基]乙基-氨基甲酸苄酯，MS(ISP)736.7(M+H)+，c)[(S)-3-[(S)-3-[环丙基-(2-甲基磺酰氨基-乙基)氨基甲酰基]-3-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰氨基甲基]哌啶-1-基]-亚氨基-甲基氨基甲酸甲酯，MS(ISP)680.5(M+H)+。
实例60按实例29类似的方法，但用N-环丙基甘氨酸乙酯代替2-丁基氨基乙基叠氮化物盐酸盐(实例29b))，经[[(S)-3-[(S)-1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基甲基-氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]-环丙基-氨基]乙酸，和(S)-3-[(S)-3-(环丙基-甲氧基氨基甲酰基-甲基-氨基甲酰基)-3-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰氨基甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，制备(S)-N4-[(S)-1-[氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-N1-甲氧基氨基甲酰基甲基-2-(萘-2-基磺酰氨基)丁二酰胺乙酸盐(1∶1)，MS(ISP)588.6(M+H)+。
制备以下起始物质在室温下，将500毫克[[(S)-3-[(S)-1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]环丙基-氨基]乙酸置于10ml二氯甲烷中与71毫克O-甲基羟胺盐酸盐、0.28ml N-甲基吗啉和376毫克BOP一起搅拌20小时。混合物溶于乙酸乙酯中，依次用1N盐酸和水洗涤。干燥和蒸发后，产物经硅胶纯化，用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脱。得到282毫克(S)-3-[(S)-3-[(环丙基甲氧基氨基甲酰基甲基-氨基甲酰基)]-3-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰氨基甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS(ISP)646.6(M+H)+。
实例61按实例29和60类似的方法，制备以下化合物a)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-苄氧基氨基甲酰基甲基-N1-环丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丁二酰胺乙酸盐(1∶1)，MS(ISP)664.5(M+H)+，b)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-N1-甲基磺酰基氨基甲酰基甲基-2-(萘-2-基磺酰氨基)丁二酰胺乙酸盐(1∶1)，MS(ISP)636.5(M+H)+，c)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基-甲基]-N1-环丙基-N1-环丙基氨基甲酰基甲基-2-(萘-2-基磺酰氨基)丁二酰胺乙酸盐(1∶1)，MS(ISP)598.6(M+H)+，d)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-(吡啶-3-基甲基氨基甲酰基甲基)丁二酰胺乙酸盐(1∶2)，MS(ISP)649.5(M+H)+，e)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-N1-[2-(3，4-二羟基-苯基)乙基-氨基甲酰基甲基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丁二酰胺乙酸盐(1∶2)，MS(ISP)694.5(M+H)+，f)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基]-N1-环丙基-N1-(2-羟基-乙基氨基甲酰基甲基)-2-(萘-2-基磺酰氨基)丁二酰胺乙酸盐(1∶1)，MS(ISP)602.2(M+H)+。
实例62于室温下，将2.0克(S)-N-(3-苄氧基-丙基)-N-环丙基-3-(萘-2-基磺酰氨基)丁酰胺酸和1.35克[(S)-3-氨基甲基-哌啶-1-基]-亚氨基-甲基氨基甲酸甲酯盐酸盐(1∶2)(实例58)与1.91克BOP和2.34ml1，8-二氮双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)的20ml二氯甲烷一起搅拌。蒸发后，经硅胶层析，用乙酸乙酯/甲醇(19∶1)洗脱，得到2.35克(S)-3-[(S)-3-[(3-苄氧基-丙基)-环丙基-氨基甲酰基]-3-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰氨基甲基]-哌啶-1-基]-亚氨基-甲基氨基甲酸甲酯。
制备下述起始物质a)于0～5℃，将8.58克N-Boc-环丙基胺和15克O-苄基-3-溴-1-丙醇的90ml DMF溶液用2.5克氢化钠(55%由溶液)处理。混合物于0～5℃搅拌1小时，于室温搅拌3小时，然后于0～5℃用氯化铵水溶液处理。混合物在乙醚/水之间进行分配，乙醚相用水洗涤，然后干燥和浓缩。经硅胶层析后，用乙醚/己烷(1∶4)洗脱，将11.5克产物与120ml4.8摩尔盐酸的二噁烷溶液一起搅拌。浓缩后，残余物用乙醚结晶，滤出结晶，用乙醚洗涤。得到9.0克(3-苄氧基-丙基)-环丙胺盐酸盐，MS(EI)206(M+H)+。
b)将9.0克由a)制得的产物和11.77克N-(2-萘基磺酰基)-L-天冬氨酸4-叔丁酯(实例23a))的200ml二氯甲烷溶液与14.4克BOP和15.9ml Hunig碱一起搅拌。混合物溶于乙醚中，乙醚相用1N盐酸洗涤，然后用水洗涤。将乙醚相干燥和蒸发后，残余物经硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脱。得到14.85克(S)-N-(3-苄氧基-丙基)-N-环丙基-3-(萘-2-基磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(ISN)565.8(M-H)-。
c)将14.85克由b)制得的产物溶于60ml二噁烷中，该溶液用120ml4.8摩尔盐酸的二噁烷溶液处理。混合物于室温下搅拌，并溶于乙醚中，用水洗涤。乙醚相经干燥和蒸发后，得到12.87克(S)-N-(3-苄氧基-丙基)-N-环丙基-3-(萘-2-基磺酰氨基)丁酰胺酸，，MS(ISP)509.2(M-H)-。
实例63将970毫克(S)-3-[(S)-3-[(3-苄氧基-丙基)-环丙基-氨基甲酰基]-3-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰氨基甲基]哌啶-1-基]-亚氨基-甲基氨基甲酸甲酯溶于5ml二氯甲烷中，溶液用5ml0.5摩尔三溴化硼的二氯甲烷溶液处理。于室温搅拌1.5小时后，混合物用20ml饱和碳酸氢钠溶液处理。混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。干燥和蒸发后，粗品经硅胶纯化，用乙酸乙酯/甲醇9∶1洗脱。得到465毫克纯的[(S)-3-[(S)-3-[环丙基-(3-羟基丙基)氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰氨基甲基]哌啶-1-基]-亚氨基-甲基氨基甲酸甲酯，MS(ISO)617.7(M+H)+。
实例64于室温下，将274毫克[(S)-3-[(S)-3-[环丙基-(3-羟基丙基)氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰氨基甲基]-哌啶-1-基]-亚氨基-甲基氨基甲酸甲酯(实例63)、1ml 1N甲基碘的THF溶液、2ml1摩尔DBU的THF溶液和2ml二氯甲烷一起搅拌。浓缩混合物，残余物经硅胶层析，用乙酸乙酯-甲醇9∶1洗脱。得到120毫克(S)-N1-环丙基-N4-[(S)-1-(亚氨基-甲氧基羰基氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-(3-甲氧基-丙基)-2-(萘-2-基磺酰氨基)丁二酰胺，MS(ISO)631.6(M+H)+。
实例65按实例29类似的方法，但用a)氯化磷酸二苯酯，或b)氯化磷酸二乙酯代替-乙基草酰氯(实例29f))，制备a)2-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]-丁基氨基]-乙酰氨基磷酸二苯酯乙酸盐(1∶1)，MS(ISP)792.4(M+H)+，b)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基]-N1-丁基-N1-(2-二乙氧基磷酰基氨基-乙基)-2-(萘-2-磺酰氨基)-丁二酰胺乙酸盐(1∶1)，MS(ISP)696.2(M+H)+，。
实例66按实例48类似的方法，但用焦碳酸二叔丁酯代替氯甲酸乙酯(实例48c))，经(S)-(3-苄氧基羰基氨甲基-哌啶-1-基)-亚氨基-甲基氨基甲酸叔丁酯，MS(热喷雾)391(M+H)+，和(S)-(3-氨甲基-哌啶-1-基)-亚氨基-甲基氨基甲酸叔丁酯，MS(ISP)257.2(M+H)+，制备[[(S)-3-[(S)-(叔丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-环丙基-氨基]-乙酸乙酯，MS(ISP)687.5(M+H)+。
实例67按实例1类似的方法，但用[(4-氨基甲基-哌啶-1-基)-亚氨基-甲基]胺二盐酸盐代替(S)-1-脒基-3-(氨甲基)哌啶二盐酸盐，制备(S)-3-[[3-[1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-4-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]-环己基-氨基]乙酸乙酯盐酸盐，MS(ISP)629.6(M+H)+。
制备下述起始物质a)将130克(4-哌啶基-甲基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯的1300ml DMF溶液用138ml三乙胺和61.8克甲脒磺酸处理，混合物于室温下搅拌过夜。滤出析出的物质，并悬浮于500ml乙醇中，再滤出并干燥。制得65.6克1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔丁酯半亚硫酸盐，MS(ISP)257.4(M+H)+。
b)将65.6克由a)制得的产物溶于656ml 1N盐酸中，并于50℃搅拌5小时。蒸发溶剂，残余物悬浮于500ml乙醇中，过滤收集并干燥。得到48.5克[(4-氨甲基-哌啶-1-基)-亚氨基-甲基]胺二盐酸盐，MS(ISP)573.5(M+H)+。
实例68按实例67类似的方法，用相应的叔丁酯制备以下产物68a)[[(S)-3-[1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-4-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-环丙基-氨基]乙酸乙酯三氟乙酸盐，MS(ISP)587.8(M+H)+，68b)[[(S)-3-[1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-4-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-苄基-氨基]乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)，MS(ISP)637.4(M+H)+，68c)[[(S)-3-[1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-4-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-环己基甲基-氨基]乙酸乙酯盐酸盐，MS(ISP)643.6(M+H)+，68d)[[(S)-3-[1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-4-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]-丁基-氨基]-乙酸乙酯盐酸盐(1∶1)，MS(ISP)603.4(M+H)+，68e)(S)-3-[[3-[1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-4-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-环丙基-氨基]丙酸乙酯盐酸盐，MS(ISP)601.6(M+H)+，68f)(S)-3-[[3-[1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-4-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-苄基-氨基]丙酸乙酯六氟磷酸盐(1∶1)，MS(ISP)651.6(M+H)+，68g)(S)-3-[[3-[1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-4-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-环己基甲基-氨基]-丙酸乙酯六氟磷酸盐(1∶1)，MS(ISP)657.5(M+H)+，68h)(S)-N4-[1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-4-基甲基]-N1-环丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-(3-氧-丁基)-丁二酰胺盐酸盐，MS(ISP)571.6(M+H)+。
实例69按实例3类似的方法，用实例67和68的酯，制备以下的酸a)(S)-3-[[3-[1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-4-基甲基-氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-环己基-氨基]乙酸盐酸盐，MS(ISP)601.6(M+H)+，b)(S)-[[3-[1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-4-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-环丙基-氨基]乙酸，MS(ISP)559.6(M+H)+，c)[[(S)-3-[1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-4-基甲基-氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-苄基-氨基]乙酸，MS(ISP)609.5(M+H)+，d)(S)-[[3-[1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-4-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-环己基甲基-氨基]乙酸，MS(ISP)615.5(M+H)+，e)[[(S)-3-[1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-4-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]-丁基-氨基]-乙酸，MS(ISP)575.5(M+H)+，f)(S)-3-[[3-[1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-4-基甲基-氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]-环丙基-氨基]丙酸盐酸盐，MS(ISP)573.5(M+H)+，g)(S)-3-[[3-[1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-4-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]-苄基-氨基]丙酸，MS(ISP)623.6(M+H)+，h)(S)-3-[[3-[1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-4-基甲基-氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]-环己基甲基-氨基]丙酸，MS(ISP)629.5。
实例70将1.0克N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-N-环丙基甘氨酸(实例4a))溶于10mlDMF中，用0.2ml吗啉、0.8克BOP和1.1ml4-乙基吗啉处理，并于室温搅拌过夜。反应混合物用20ml 1N盐酸处理，蒸发，残余物经RP-18柱层析，用水-乙腈进行梯度洗脱。得到0.5克(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-N1-吗啉-4-基羰基甲基-2-(萘-2-基磺酰氨基)丁二酰胺盐酸盐(1∶1)，MS(ISP)628.5(M+H)+。
实例71在室温下向0.8克2-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]-环丙基-氨基]-乙基氨基甲酸苄酯(实例56c))的20ml甲醇溶液中加入0.2克钯-炭后，氢化24小时。滤出催化剂，将滤液蒸发，并使残余物干燥。于0℃向0.57克3，4-双(2-丙烯氧基)-3-环丁烯-1，2-二酮的20ml THF溶液中滴加0.57克由上述制得的产物在30ml THF中的溶液，反应混合物于室温搅拌5小时。蒸发溶剂，残余物经硅胶层析，用乙酸乙酯-丙酮-乙酸-水(6∶2∶1∶1)洗脱。含产物的级分经蒸发，将残余物干燥后，得到0.6克(S)-N1-[2-[2-烯丙氧基-3，4-二氧-环丁-1-烯基氨基)-乙基]-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)丁二酰胺乙酸盐(1∶1)，MS(ISP)680.6(M+H)+。
实例720.1克由实例71制得的产物溶于10ml乙腈中，同时加入1滴水，该溶液用0.03克乙酸钯(Ⅱ)和0.08ml亚磷酸三乙酯处理。接着，加入0.13ml2N 2-乙基己酸钠的水溶液，反应混合物于室温搅拌1.5小时。过滤收集析出的物质，用乙醚-己烷洗涤，将滤集的残余物干燥。分离得到0.090克(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1环丙基-N1-[2-(3，4-二氧-2-羟基-环丁-1-烯基氨基)-乙基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)丁二酰胺乙酸盐(1∶1)，MS(ISP)640.5(M+H)+，实例73按实例3类似的方法，用相应的酯，制备以下的酸a)用实例49的酯，制备环丙基-[(S)-3-[(S)-1-(异丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基-氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]-氨基]乙酸，或脒基互变异构体，MS(ISP)659.5(M+H)+，b)用实例66的酯，制备[[(S)-3-[(S)-1-(亚氨基-叔丁氧基羰基氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]-环丙基氨基]乙酸，或脒基互变异构体，MS(ISP)659.7(M+H)+，可以按本身已知的方法，将式Ⅰ化合物、溶剂化物或其盐作为有效成分用于制备药用制剂，如下述组合物的片剂和胶囊剂实例A每片有效成分 200毫克微晶纤维素 155毫克玉米淀粉 25毫克滑石 25毫克羟丙基甲基纤维素 20毫克425毫克实例B每个胶囊有效成分 100.0毫克玉米淀粉 20.0毫克乳糖 95.0毫克滑石 4.5毫克硬脂酸镁 0.5毫克220.0毫克
权利要求
1.下式亚磺酰氨基甲酰胺及其水合物、溶剂化物和生理上适用的盐，
基中X为式X1或X2基团，
T为CH2或氧；R1、R2、R11和R21各自独立地为氢或COO-低级烷基；Y为氢，或者如果X为基团X2或如果X为基团X1(其中R1和R2中至少一个不是氢)，那么Y也可以是CH2COOH或SO2-A′；A和A′为芳基、杂芳基、杂环基、烷基或环烷基；Q为氢、低级烷基或低级烷基(OH、COOH或COO-低级烷基)；M为式M1基团，或者如果X为基团X2或如果X为基团X1，并且R1、R2和Q中至少有一个不是H和/或如果A为烷基或环烷基，那么M也可以是式M2～M8中的1个基团；
-CH2CH(NH(CO)1-2R7)- (M3)-CH2CH(NHC(O)O-苄基)- (M4)=CH(CH2)1-2R7(M5)=CHCH2C(O)R8(M6)=CHCH2NH(CO)1-2R7(M7)=CHCH2NHC(O)O-苄基 (M8)R3为氢、低级烷基或低级链烯基、芳基、杂芳基、环烷基或(芳基、杂芳基或环烷基)-低级烷基；R4为氢、低级烷基、芳基、环烷基或(芳基或环烷基)-低级烷基；R5为氢、低级烷基或通过低级烯烃任意结合的基团R51；R51为COOH、COO-低级烷基、低级链烷酰基、OH、低级链烷酰氧基、低级烷氧基、芳基-低级烷氧基、CONH2、CONHCH2CH2OH、CONHOH、CONHOCH3、CONHO-苄基、CONHSO2-低级烷基、CONHCH2CH2-芳基、CONH-环烷基、CONH-CH2-杂芳基、NH2、NHCOO-低级烷基、NHCOO-低级芳烷基、NHSO3H、(NHSO2或NHSO3)-低级烷基、NH-低级链烷酰基、NHCOCOOH、NHCOCOO-低级烷基、NH-环烷基、NH-(3，4-二氧-2-羟基-环丁-1-烯基)、NH-[2-低级-(烷氧基或-链烯氧基)-3，4-二氧环丁-1-烯基]、NHCH2-杂芳基、NHCOCO-(芳基或低级烷基)、NHCOCH2C1、NHCOCH2O-芳基、NHCOCH2-芳基、NHCO-(芳基或杂芳基)、NHPO3(R9、R10)、杂芳基，或者为由氧或硫任意插入并由直至2个选自低级烷基、COOH、COO-低级烷基、CH2OH和CH2O-苄基的取代基任意取代的CON(CH2)4-9；R9和R10为氧、低级烷基或苯基，条件是当Q、R1、R2、R3和R5同时为氢时，R4必须不是苯基；N(R6)为苄基，或者为由氧或硫任意插入并由直至2个选自低级烷基、COOH、COO-低级烷基、CH2OH和CH2O-苄基的取代基任意取代的N(CH2)4-9；R7和R8为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，或者R8为由直至2个选自氧代、COO-低级烷基、(CH2)0-1OH、(CH2)0-1OCO-低级烷基、CONH2、CONH-低给烷基或CON(低级烷基)2的取代基任意取代的N(CH2)4-9。
2.按照权利要求1化合物，其中X是基团X1，这里胍基未被保护，Y为氢;A为芳基、杂芳基或杂环基;Q的定义同权利要求1中所述;M为基团M1，其中R3和R4的定义同权利要求1中所述，条件是当Q、R3和R5同时为氢时，R4必须不是氢或苯基;R5为氢、低级烷基或通过低级烯烃任意结合的基团R52;R52为COOH、COO-低级烷基、低级链烷酰基、OH、低级链烷酰氧基、NH2、NHCOO-低级烷基、NHSO3H、(NHSO2或NHSO3)-低级烷基、NH-低级链烷酰基、NHCOCOOH、NHCOCOO-低级烷基或NHPO3(R9、R10)，或者如果Q不是氢，那么M也可以是基团M2，其中N(R6)为由COOH或COO-低级烷基任意环取代的N(CH2)4-9。
3.按照权利要求1所述的化合物，其中Y为H，X为基团X1，M为基团M1，并且如果(X1中)R1和R2至少一个不是氢，和/或如果Q不是氢，和/如果A为烷基或环烷基，那么M也可以是基团M2。
4.按照权利要求1所述的化合物，其中Y为氢，X为基团X2，M为基团M4或M2。
5.按照权利要求1所述的化合物，其中Y为氢，X为基团X1，M为基团M5或M6，条件是(X1中)R1和R2至少一个不是氢，和/或Q不是氢，和/或A为烷基或环烷基。
6.按照权利要求1所述的化合物，其中Y为氢，X为基团X1，M为基团M3或M7，条件是(X1中)R1和R2至少一个不是氢，和/或Q不是氢，和/或A为烷基或环烷基。
7.按照权利要求3所述的化合物，其中Y和Q为氢，X为基团X1，M为基团M1，并且如果(X1中)R1和R2至少一个不是氢，和/或如果A为烷基或环烷基，那么M也可以是基团M2。
8.按照权利要求3所述的化合物，其中Y为氢，Q为低级烷基(OH、COOH或COO-低级烷基)，X为基团X1，M为基团M1或M2。
9.按照权利要求1所述的化合物，其中A为萘基、甲基喹啉基、甲基四氢喹啉基、甲基、吡啶基、或者为由叔丁基、CF3、苯基、环戊基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、OCF3、CN、CONH2或四唑基取代的苯基。
10.按照权利要求1所述的化合物，其中Q为H、CH3、CH2COOH、CH2CH2OH或CH2COOC2H5。
11.按照权利要求1所述的化合物，其中X为基团X1，T为CH2，R1和R2中一个为氢，另一个氢或COO-(甲基、乙基、异丁基或叔丁基)。
12.按照权利要求1所述的化合物，其中X为基团X1，T为氧，R1和R2中一个为氢，另一个为氢或COOC2H5。
13.按照权利要求1所述的化合物，其中X为基团X2，R11和R21为氢。
14.按照权利要求1所述的化合物，其中M为基团M1，R3为H、CH3、丙基、异丙基、丁基、戊基、烯丙基、环丙基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环己基甲基、吡啶基甲基、或者为由氯或甲氧基任意取代的苄基，R4为氢、异丙基、2-丁基、异丁基、苯基、苄基或环己基。
15.按照权利要求1或14所述的化合物，其中R5是基团(CH2)0-2-R50，并且R50为H、OH、C(CH3)2OH、COCH3、OCOCH3、COO(H、CH3或C2H5)、NHCOOCH3、NHCOCH3、四唑基、CONH2、甲基氧杂二唑基、OCH3、苄氧基、吗啉代羰基、CONHOCH3、CONHO-苄基、CONHSO2CH3、CONHCH2-吡啶基、CONH-环丙基、CONHCH2CH2C6H3(OH)2、CONHCH2CH2OH、NHCOCOOH、NHCOCOOCH3、NHCOCOOC2H5、NHSO3H、NHSO2CH3、NHCOO-苄基、NHCOCH2Cl、NHCOCH2OC5H5、NHCOCOC6H5、NHCOCOCH3、NHCO-吡啶基、NHCO-吡啶基-N-氧化物、NHCO-吡嗪基、NHCOCH2C6H3(OH)2、NHPO(OC6H5)2、NHPO(OC2H5)2、NH-(3，4-二氧-2-羟基环丁-1-烯基)或NH-(2-烯丙氧基-3，4-二氧环丁-1-烯基)。
16.按照权利要求1所述的化合物，其中M为基团M2，N(R6)为六亚甲基亚氨基。
17.按照权利要求1或2所述以下一组化合物，N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-N-环丙基甘氨酸;(S)-[[3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]环丙氨基]丙酸;[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)丙酰-环丙氨基]乙酸。
18.按照权利要求1或2所述以下一组化合物，(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-羧甲基-N1-环戊基-2-(萘-2-磺酰氨基)丁二酰胺，[(S)-3-[(S)-2-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]丙基氨基乙酸，N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-天冬酰胺酰基]-N-(邻-氯苄基]甘氨酸，[2-[[(S)-3-[(S)-1-((氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]丁基-氨基]乙基]草氨酸，(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-丁基-2-(萘-2-磺酰氨基)-N1-(2-磺氨基-乙基)丁二酰胺，[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-丙酰-环丙基氨基]乙酸。
19.按照权利要求1所述以下一组化合物，3-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基氨基甲酰基]-2-(4-氨基甲酰基-苯磺酰氨基)丙酰]环丙基氨基]丙酸;(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-[2-(吡嗪-2-基羰基氨基)-乙基]丁二酰胺;(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基-甲基]-N1-环丙基-N1-[2-(3，4-二羟基-苯基)乙基氨基甲酰基甲基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丁二酰胺。
20.按照权利要求1所述以下一组化合物，2-[(S)-2-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-1-[环丙基-(2-乙氧基羰基-乙基)氨基甲酰基]-乙基氨磺酰]苯甲酸;3-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基氨基甲酰基]-2-(4-氰基-苯磺酰氨基)丙酰]环丙基-氨基]丙酸;(S)-N4-[4-(氨基-亚氨基-甲基)-吗啉-2-基甲基]-N1-环丙基-N1-[2-(四唑-5-基)-乙基]-2-(萘-2-基磺酰基)丁二酰胺;[[(S)-3-[4-(氨基-亚氨基-甲基)-吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰基)-丙酰]环丙基-氨基]乙酸乙酯;[[(S)-3-[4-(氨基-亚氨基-甲基)-吗啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰基)-丙酰]环丙基-氨基]乙酸;2-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]环丙基-氨基]-乙基氨基磺酸;(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-(2-氯乙酰氨基-乙基)-N1-环丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基]丁二酰胺;(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-(2-苯氧基乙酰氨基-乙基)丁二酰胺;(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基]-N1-[2-(2-氧-2-苯基乙酰氨基)-乙基]丁二酰胺;(S)-N4-[[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基]-N1-[2-(2-氧丙酰氨基)-乙基]丁二酰胺;(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-环丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-[2-(吡啶-3-基羰基氨基)-乙基]丁二酰胺;(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亚氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]N1-环丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-[2-(1-氧烟酰氨基)-乙基]丁二酰胺。
21.权利要求1～20中任一项的化合物作为药物的用途，尤其是作为血浆中凝血酶诱发的血小板聚集和纤维蛋白原凝固的抑制剂。
22.权利要求1～20中任一项所述化合物的制备方法，该方法包括a)使式Ⅱ酸与式Ⅲ胺或其盐反应，在式Ⅱ中基团A、Y和M，以及式Ⅲ中基团Q上进行官能团的中介保护，
Q-NHCH2-XⅢ或者b)使式Ⅳ胺与脒化剂反应，
其中X3为基团X31或X32，
c)如果需要，功能上改变式Ⅰ化合物中基团M或Q活性基团，d)如果需要，将式Ⅰ化合物转变为生理上适用的盐，或将式Ⅰ化合物的盐转变为游离酸或碱。
23.含有权利要求1～20中任一项所述化合物作为有效成分的药用制剂。
24.权利要求1～20中任何一项所述化合物用于制备治疗或预防下述疾病的药物，这些疾病是血浆中凝血酶引起的血小板凝聚或纤维蛋白原凝聚所致。
25.权利要求22所述式Ⅲ化合物，其中X为基团X1，并且R1、R2和Q中至少一个不是氢，或者其中X为基团X2，以及权利要求22所述的式Ⅳ化合物，其中M为基团M1，或者如果X3为基团X32，或者如果X3为基团X31，并且同时Q不是氢，和/或如果A为烷基或环烷基，那么M也可以是基团M2至M8中的一个基团。
26.以上所述化合物，特别是所提到的实例化合物、制剂和应用。
全文摘要
新的亚磺酰氨基甲酰胺(式I)和它的水合物、溶剂化物，其中A、M、Q、X和Y的定义见说明书，它们可以抑制血浆中凝血酶引起的血小板凝聚和纤维蛋白原凝聚。可以通过代表基团X的环氨基的脒化制得，或者通过形成C(O)N(Q)酰胺制得。
文档编号C07D413/12GK1076690SQ93101908
公开日1993年9月29日 申请日期1993年3月5日 优先权日1992年3月6日
发明者J·阿克曼, D·巴纳, K·古伯内特, K·希尔佩特, G·施米德 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司