专利名称：2-氯-5-甲基吡啶的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备2-氯-5-甲基吡啶的新方法和新中间体。
2-氯-5-甲基吡啶的已知制法是在三乙胺存在下由3-甲基吡啶-1-氧化物与光气反应而成(EP-A-439745，实例3)。然而，以此方法制取2-氯-5-甲基吡啶的收率不能令人满意，并且产物中总是混有相当量的2-氯-3-甲基吡啶。
已发现一种新方法来制备式(Ⅰ)的2-氯-5-甲基吡啶
其特征在于，第一步是由式(Ⅱ)的3-甲基吡啶-1-氧化物
与一种有机氮碱A和一种亲电子化合物进行反应，并任选在一种稀释剂存在下进行反应，得到式(Ⅲ)的化合物
式中A 代表一种有机氮碱，Z 代表从一种亲电子化合物形成的阴离子，可以将化合物(Ⅲ)以粗品中间体形式离析出来，也可以进一步将之纯化;第二步是将式(Ⅲ)化合物与一种氯化剂反应，可以在一种烷基氯存在下进行反应，也可以在一种稀释剂存在下进行反应，反应温度为10-150℃之间。
意外地发现，按本发明方法可以以高收率得到式(Ⅰ)的2-氯-5-甲基吡啶，并与已知方法相比可以显著改进其异构物纯度。未反应的式(Ⅲ)中间体可以在本发明方法中再使用。因此，按本发明方法代表了对现有技术的有价值的改进。
若使用三乙胺作为该有机氮碱A和使用光气作为第一步的亲电子化合物和第二步的氯化剂，则反应历程可以如下式表示
按式(Ⅱ)的起始化合物为已知(J.Am.Chem.Soc.，76，(1954)，1286-91)。
式(Ⅲ)是按本发明方法第一步所形成加合物的通式。在式(Ⅲ)中，A 优选是选自以下的有机氮碱三(C1-C4烷基)胺，N，N-二(C1-C4烷基)苄胺，N，N-二(C1-C4烷基)环己胺或也可以由C1-C4烷基所单、二或三取代的吡啶，Z 优选是氯离子或C1-C4烷基羧酸根离子。
在式(Ⅲ)中，A更优选是三乙胺，三甲胺，三丙胺，三丁胺，N，N-二甲基苄胺，N，N-二乙基苄胺，N，N-二甲基环己胺，N，N-二乙基环己胺或也可以由甲基或乙基所单或二取代的吡啶，Z 代表氯离子或乙酸根离子。
式(Ⅲ)的加合物迄今尚未有文献披露过，所以是构成本发明主题的新化合物。
本发明的第一步是使用一种有机氮碱A进行反应。优选或更优选的A可以按式(Ⅲ)化合物的定义来取。三乙胺是本发明方法的最优选有机氮碱。
在本发明第一步中还使用一种亲电子化合物，优选的亲电子化合物是酰氯和酸酐，例如乙酰氯、丙酰氯、丙酸酐、乙酸酐、苯甲酰氯、三氯甲苯、光气、草酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、氯化磷(Ⅲ)、磷酰氯(即氧氯化磷)、氯化磷(Ⅴ)、亚硫酰氯、硫酰氯、二氯亚甲基-二甲基氯化铵、氰尿酰氯、三甲基氯甲硅烷。
本发明的特别优选亲电子化合物有光气、亚硫酰氯、硫酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯。
本发明方法的第二步是使用一种氯化剂进行的。优选的氯化剂是那些能够向其他反应物供给氯离子的化合物，例如乙酰氯、苯甲酰氯、光气、草酰氯、氯硫甲苯、氯化磷(Ⅲ)、磷酰氯、氯化磷(Ⅴ)、亚硫酰氯、硫酰氯、氯化氢、四乙基氯化铵、四丁基氯化铵、三乙基苄基氯化铵。
本发明方法第二步中，特别优选的氯化剂是光气和氯化氢。
本发明方法的第二步还可以在一种烷基氯存在下进行。优选的烷基氯是氯甲烷、氯乙烷、氯丙烷、氯丁烷，以氯甲烷为优选。
本发明方法第一步优选在稀释剂存在下进行。适用的稀释剂实际上包括一切惰性有机溶剂，其中优选的是脂族和芳族烃，也可以是卤代的烃，如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、石脑油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯甲烷、氯苯、邻二氯苯，还有醚类如乙醚、二丁醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二噁烷，还有酮类如丙酮、甲乙酮、甲-异丙酮、甲-异丁酮，还有酯类如乙酸甲酯、乙酸乙酯，腈类如乙腈、丙腈，酰胺类如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，还有二甲亚砜、四亚甲基砜、六甲基磷三酰胺。
本发明方法第二步也可以在稀释剂存在下进行。适用的稀释剂除水之外，实际上包括一切惰性有机溶剂，其中优选包括醇类如甲醇、乙醇、正和异丙醇，羧酸类如甲酸、乙酸、丙酸、还有上面为第一步所提出的那些溶剂。
若在第一步中使用三乙胺作为该有机氮碱，一般其反应温度为-50℃至+120℃，优选为-30℃至+80℃。若使用的是别的有机氮碱，一般反应温度为-30℃至+100℃，优选-15℃至+10℃。
第一步反应一般在常压进行，但也可在减压或加压条件下进行，一般为0.1至100巴。
为了进行所述第一步反应，一般是每一摩尔式(Ⅱ)的3-甲基吡啶-1-氧化物使用1-10摩尔，优选2-5摩尔该有机氮碱，以及1-10摩尔，优选1-5摩尔该亲电子化合物。
在本发明方法的第一步的一个优选方案中，先将式(Ⅱ)的3-甲基吡啶-1-氧化物加入到稀释剂中，冷却后，先以慢速计量加入该有机氮碱，然后是该亲电子化合物，加入时应有搅拌。
反应完毕，也可以采用减压将最易挥发的组分蒸出。所得粗制中间体主要包含式(Ⅲ)的加合物，其可以按常规方式纯化，例如用柱色谱法，或就以粗品形式用于第二步。
优选方式是把该粗制中间体就那样用于第二步，也可以根本不除掉稀释剂。
本发明方法的第二步一般在10-150℃进行，优选为20-120℃，特别是30-110℃。
第二步反应一般在常压进行，但也可在减压或加压条件下进行，一般为0.01-200巴。
产物加工处理可按常规方式，例如，将粗产物用一种实际上不与水混溶的溶剂进行蒸煮，然后用水洗涤和干燥。小心地减压蒸除有机溶剂后，余下的残余物所含实质上是式(Ⅰ)产物。
本发明方法所制备的2-氯-5-甲基吡啶已知是一种药物的中间体(见DE-A-2812585，德国专利公开说明书)，也可以用作杀虫剂的中间体(见DE-A-2630046)。
实例1第一步
将90g，0.825mol3-甲基吡啶-1-氧化物加入到540ml二氯甲烷中，混合物冷至0℃，于此温度将195g，3.3mol三甲胺冷凝于其中，然后将245g，2.63mol光气通入该混合物，借助强冷将温度保持0℃，反应完毕，于20℃用水抽泵将过量光气除去，用柱色谱纯化剩余物(硅胶，10∶1.5体积比二氯甲烷/甲醇洗脱)。
得到混合产物188g，根据1H NMR，其中含102g(收率66%)的三甲基-(5-甲基吡啶-2-基)氯化铵。
1H NMR(300 MHz，D6-DMSO)δ/ppm＝2.41(3H，单);3.64(9H，单);8.06(2H，AB系，JAB＝8.4Hz);8.5(1H，单)。
第二步
将15g第一步的混合产物加热至100℃，于此温度向熔融的混合物中通入光气，历时6小时，熔融物渐变粘稠，最后用氮气流赶走过量°的光气。然后用100ml二氯甲烷蒸煮残余物，用水洗二次，用Na2SO4
干燥，过滤，用水抽泵将滤液中的溶剂小心蒸除。得到2.43g 2-氯-5-甲基吡啶和2-氯-3-甲基吡啶的混合物，按气相色谱分析，两者之比率为44∶1。相对于第一步的3-甲基吡啶-1-氧化物，产物收率为28.3%，未反应的式(Ⅲ)中间体可以通过将合并的水相蒸发而回收。相对于已反应的中间体，计算的2-氯-5-甲基吡啶理论收率为90%。
实例2
将90g，0.825mol 3-甲基吡啶-1-氧化物加入到540ml二氯甲烷中，混合物冷至0℃，于此温度将195g，3.3mol三甲胺冷凝于其中，然后将245g，2.63mol光气通入该混合物，借助强冷将温度保持0℃，反应完毕，将产物减压蒸发至干。将所得粗产物加热至100℃并加入少量乙腈使之可以搅拌，于此温度通入光气，历时10小时，混合物渐变粘稠。冷却下加NaOH稀溶液，至pH＝7-8。用二氯甲烷萃取混合物4次，合并有机物相用Na2SO4干燥，过滤，用小抽泵蒸发。得到28.8g(收率27.4%)2-氯-5-甲吡啶和2-氯-3-甲基啶啶的混合物，按气相色谱分析，两者之比率为47∶1。未反应的式(Ⅲ)中间体可以通过将水相蒸发而回收。
实例3
将90g，0.825mol 3-甲基吡啶-1-氧化物加入到540ml二氯甲烷中，混合物冷至0℃，于此温度将334g，3.3mol三乙胺冷凝于其中，然后将245g，2.63mol光气通入该混合物，借助强冷将温度保持0℃，反应完毕，于20℃用水抽泵将过量光气除去，用柱色谱纯化剩余物(硅胶，10∶1.5体积比二氯甲烷/甲醇洗脱)。
得到混合产物173g，根据1H NMR，其中含104g(收率55%)的三乙基-(5-甲基吡啶-2-基)氯化铵。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ/ppm＝1.20(9H，三重，J＝7.2Hz)，2.44(3H，单)，4.14(6H，四重，J＝7.2Hz)，7.98(1H，多重，JAB＝8.4Hz)，8.34(1H，四重，J＝0.9Hz)，8.64(1H，二重，JAB＝8.7Hz)。
实例4
19.5g，0.331mol三甲胺于-10℃冷凝并于-5℃加入到8.8g，0.0807mol 3-甲基吡啶-1-氧化物于100ml二氯甲烷的溶液中，然后于相同温度以30分钟滴加6.9ml，0.0907mol亚硫酰氯于10ml二氯甲烷中的溶液。滴加时温度保持0℃以下。令所得黄色溶液融化，然后于室温搅拌过夜。得到金黄色溶液，于20-25℃用旋转蒸发器蒸发，得到24.5g脂状固体物，据1H NMR其含有约14.5g三甲基-(5-甲基吡啶-2-基)氯化铵(收率96%)。
1H NMR(300 MHz，D6-DMSO)δ/ppm＝2.41(3H，单);3.64(9H，单);8.06(2H，AB系，JAB＝8.4Hz)，8.5(1H，单)。
实例5
20.5g，0.348mol三甲胺于-10℃冷凝并于-5℃加入到8.8g，0.0807mol 3-甲基吡啶-1-氧化物于100ml二氯甲烷的溶液中，于相同温度以30分钟滴加21.3ml，0.2421mol硫酰氯于20ml二氯甲烷中的溶液。得到微细的白色沉淀，于室温1小时融化，再于室温搅拌2小时。此时沉淀物完全溶解。令所得金黄色溶液放置过夜，然后于旋转蒸发器中蒸发，得到48.7g脂状固体物，据1H NMR其含有11.6g三甲基-(5-甲基吡啶-2-基)氯化铵(收率77%)。
实例6
109g，1.0mol 3-甲基吡啶-1-氧化物加入到800ml 1，2-二氯乙烷中，混合物冷至-30℃，于此温度使130g，2.2mol三甲胺冷凝，继续冷却，以2小时加入212g，1.2mol苯磺酰氯，停止冷却，混合物于20℃搅拌15小时，然后加热至35℃，于此温度通入氯化氢，直至按薄层色谱检验反应完全为止(约32小时)。用20% NaOH溶液将混合物调至pH呈碱性，用二氯甲烷萃取该溶液，用Na2SO4干燥有机物相，过滤，用水抽泵小心地从滤液中蒸除溶剂。得到136g粗产物，据气相色谱分析，含有78% 2-氯-5-甲基吡啶。收率84%。
权利要求
1.制备式(Ⅰ)的2-氯-5-甲基吡啶的方法，
其特征在于，第一步是由式(Ⅱ)的3-甲基吡啶-1-氧化物
与一种有机氮碱A-和一种亲电子化合物进行反应，也可以在一种稀释剂存在下进行反应，得到式(Ⅲ)的化合物
式中A代表一种有机氮碱，ZΘ代表从一种亲电子化合物形成的阴离子，可以将化合物(Ⅲ)以粗品中间体形式离析出来，也可以进一步将之纯化；第二步是将式(Ⅲ)化合物与一种氯化剂反应，反应温度为10-150℃之间。
2.权利要求1的方法，其特征在于，所述有机氮碱A是选自以下的化合物三(C1-C4烷基)胺，N，N-二(C1-C4烷基)苄胺，N，N-二(C1-C4烷基)环己胺或可以由C1-C4烷基所单、二或三取代的吡啶，所用亲电子化合物是一种酰氯或一种酸酐，以及所用氯化剂是能够向其他反应物供给氯离子的化合物。
3.权利要求1的方法，其特征在于所述有机氮碱A是选自三乙胺，三甲胺，三丙胺，三丁胺，N，N-二甲基苄胺，N，N-二乙基苄胺，N，N-二甲基环己胺，N，N-二乙基环己胺或可以由甲基或乙基所单或二取代的吡啶;所述亲电子化合物是选自乙酰氯、丙酰氯、丙酸酐、乙酸酐、苯甲酰氯、三氯甲苯、光气、草酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、氯化磷(Ⅲ)、磷酰氯(即氧氯化磷)、氯化磷(Ⅴ)、亚硫酰氯、硫酰氯、二氯亚甲基-二甲基氯化铵、氰尿酰氯、三甲基氯甲硅烷;所述氯化剂是选自乙酰氯、苯甲酰氯、光气、草酰氯、氯硫甲苯、氯化磷(Ⅲ)、磷酰氯、氯化磷(Ⅴ)、亚硫酰氯、硫酰氯、氯化氢、四乙基氯化铵、四丁基氯化铵、三乙基苄基氯化铵。
4.权利要求1的方法，其特征在于所述有机氮碱是三乙胺;所述亲电子化合物是选自光气、亚硫酰氯、硫酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯;所述氯化剂是光气或氯化氢。
5.权利要求1、2、3或4的方法，其特征在于，当使用三乙胺作为所述有机氮碱A时，所述第一步反应温度为-50℃至±120℃。
6.权利要求1、2、3或4的方法，其特征在于，当使用的有机氮碱是三乙胺之外的其他几种时，所述第一步反应温度为-30℃至+100℃。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其特征在于，所述第二步反应即氯化反应的温度为20°-120℃。
8.权利要求1-5中任一项的方法，其特征在于，每摩尔式(Ⅱ)的3-甲基吡啶-1-氧化物使用1-10摩尔所述有机氮碱A，使用1-10摩尔所述亲电子化合物。
9.权利要求1-6中任一项的方法，其特征在于每摩尔式(Ⅱ)的3-甲基吡啶-1-氧化物使用2-5摩尔所述有机氮碱A，使用2-5摩尔所述亲电子化合物。
10.权利要求1-7中任一项的方法，其特征在于，在所述第一步中，先将式(Ⅱ)的3-甲基吡啶-1-氧化物加入到一种惰性的有机稀释剂中，冷却后，在搅拌中按序慢速计量加入所述有机氮碱A，然后是所述亲电子化合物。
11.如下式的化合物
式中A代表一种有机氮碱，Z
代表一种由亲电子化合物形成的阴离子。
12.权利要求11的式(Ⅲ)化合物，其中A代表一种有机氮碱，选自三(C-C烷基)胺，N，N-二(C1-C4烷基)苄胺，N，N-二(C1-C4烷基)环己胺或可以由C1-C4烷基所单、二或三取代的吡啶，Z
代表氯离子或C1-C4烷基羧酸根离子。
13.权利要求11的式(Ⅲ)化合物，其中A代表三乙胺，三甲胺，三丙胺，三丁胺，N，N-二甲基苄胺，N，N-二乙基苄胺，N，N-二甲基环己胺，N，N-二乙基环己胺或可以由甲基或乙基所单或二取代的吡啶;Z
代表氯离子或乙酸根离子。
全文摘要
制备式(I)的2-氯-5-甲基吡啶的方法和中间体，第一步反应是由式(II)的3-甲基吡啶-1-氧化物与有机氮碱A反应，然后与亲电子化合物反应，得到式(III)化合物；第二步于50—150℃与氯化剂反应而得式(I)产物；式(III)中，A为有机氮碱，Z
文档编号C07D213/74GK1075476SQ93102168
公开日1993年8月25日 申请日期1993年2月19日 优先权日1992年2月19日
发明者E·里弗登内拉, K·耶里希 申请人:拜尔公司