专利名称：(1′r,3s,4r)4-酰硫基氮杂环丁酮的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种由4-乙酰氧基氮杂环丁酮合成4-酰硫基氮杂环丁酮的新方法。
众所周知，4-酰硫基氮杂环丁酮在合成许多有用的Penem抗菌素过程中是一个关键的中间体，参见我们的美国专利4，631，150和4，952，577。
这些重要的中间体通常是在碱存在下，由4-乙酰氧基氮杂环丁酮与一个适合的硫代酸在含水介质或有机含水介质中制备，但这类方法通常不太好，特别是当使用敏感的硫代酸时。且在上述条件下，经常存在大量杂质，因此需要增加色谱提纯的步骤。
本发明涉及一种方法，该法对敏感的硫代酸提供所需的缓和条件，并得到高产率的所需的有正确结构的硫酯(产率高达95%)，只有很少量的副产物。而且该方法很通用，在缓和和安全的条件下采用多种硫代酸都可得到较高的产率。
本发明提供了一种用来制备式(Ⅰ)的化合物的方法
其中R为H或一种羟基保护基团;
R2为(ⅰ)一种被一个或多个基团任意取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基，其中的取代基可选自无保护的和被保护的羟基或氨基以及烷氧基、硫代烷基、酰氧基和甲氨酰氧基或(ⅱ)一种被一个或多个基团任意取代的2-吡啶基或2-四氢呋喃基环或芳基，其中的取代基可选自无保护的和被保护的羟基或氨基以及烷氧基、酰氧基、甲氨酰氧基和直链或支链的C1-C4烷基，而烷基本身可被一种无保护的或被保护的羟基或氨基，一种烷氧基、酰氧基、甲氨酰氧基任意取代，或一种有任意取代的杂环碱的季鎓衍生物;并且R3是H或N保护基团。该方法是将式(Ⅱ)和式(Ⅲ)的化合物以及一种Ⅱa，Ⅱb族或过滤元素的盐一起反应，其中式(Ⅱ)化合物为
其中R1是一种直链或支链的C1-C4烷基或苯基，R和R3定义同上，式(Ⅲ)的化合物为
其中R2定义同上，X是一种阳离子或含硅的残基。
为使最后得到所希望的具有(5R，6S，1′R)立体构型的Penem核，式(Ⅰ)化合物的构型应是1′R，3S，4R立体构型。在一实施方案中，本发明的一种方法包括在一种有机溶剂中，将式Ⅱ和式Ⅲ的化合物混合在一起，然后再加入所述的盐。
在另一实施方案中，本发明的方法包括在有机溶剂中，将式Ⅲ化合物与所述的盐混合在一起，然后再加入式Ⅱ化合物。
一般来说，反应是在有机溶液中进行，式(Ⅲ)化合物为1到5摩尔当量，优选的是1到3摩尔当量。Ⅱa、Ⅱb族或过渡元素盐的用量一般是0.1到5摩尔当量，优选的是0.1到3摩尔当量。反应温度一般是-20℃到60℃，优选的是0℃到40℃。反应时间一般1小时到3天，优选的是4小时到1天。
直链或支链的C1-C6烷基一般是直链或支链的C1-C4烷基，这些C1-C4烷基的例子是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基及叔丁基，特别是甲基或乙基。
R最好的是H或一种羟基保护基。
R2最好的是(ⅰ)被一种无保护的或被保护的羟基或氨基，或一种直链、支链或环状的C1-C4烷氧基，硫代烷基或C1-C5烷酰氧基，或一种甲氨酰氧基任意取代的C1-C4烷基基团;
(ⅱ)被一种或多种基团任意取代的2-四氢呋喃基或2-吡啶基，其中取代基团选自无保护的和被保护的羟基和氨基以及烷氧基和酰氧基;
(ⅲ)被一种或多种基团取代的苯环，其中取代基团选自一种无保护的或被保护的羟基，一种用无保护的或被保护的羟基或氨基任意取代的C1-C4烷基或有任意取代的杂环碱的季鎓衍生物。适用的季鎓衍生物的例子包括吡咯烷鎓和吡啶鎓基团。
当R2为一种取代的直链或支链的C1-C4烷基时，取代基最好选自甲氨酰氧基，乙酰氧基，甲氧基，无保护的或被保护的羟基，及无保护的或被保护的氨基。当R2是一种任意取代的2-吡啶基时，它最好是未取代的2-吡啶基或被一个或多个无保护的或被保护的羟基取代的2-吡啶基。当R2是一种未取代的2-四氢呋喃基时，其不对称碳原子是R构型。
R2基团最好是甲氨酰氧甲基，乙酰氧甲基，甲氧甲基，无保护的或被保护的羟基，2-四氢呋喃基以及无保护的或被保护的氨基甲基。当R3为氮保护基团时，它最好选自叔丁基二甲基、三甲基甲硅烷基C1-C4烷基和三乙基甲硅烷基。
当所提及的羟基或氨基需被保护时，可用任何已知的适用于保护羟基或氨基部分的基团来保护，这些保护基团优先选自叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、吡喃基、酰基、对硝基苯氧羰基和2，2，2-三氯乙氧羰基。
当X基团代表一种阳离子时，优选的是一种碱金属或碱土金属阳离子，铵离子或三烃基铵或四烃基铵阳离子。X最好是钠，钾或三烃基铵阳离子。
X作为活性残基，使式Ⅲ化合物成活性形式，然后可在取代式(Ⅱ)化合物中的-OCOR1基团。当X是含硅残基时，它一般是一SiR′R″R′″，其中R′、R″、R′″分别是直链或支链的C1-C4烷基基团，SiR′R″R′″优选的实例是三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基基团。
Ⅱa，Ⅱb族或过渡元素的盐最好是一种卤化物(如氯化物、溴化物或碘化物)或一种羧酸酯(如乙酸酯)，或一种有无机阴离子的盐(如碳酸盐)。Ⅱa族元素优选的是Mg，Ⅱb族元素优选的是Zn。
过渡元素是指第一、二或三行过渡元素，一般是第一行过渡元素。它最好选自Fe，Co和Ni。过渡元素的盐最好是一种三卤化铁，如FeCl3、FeBr3或FeI3。
适合的有机溶剂包括极性溶剂如乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯和它们的混合物，优选的溶剂是二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷和乙酸乙酯。
如果需要的话，Ⅱa，Ⅱb族或过渡元素的盐可以用常规方法从反应介质中分离出来重复使用，例如可采用过滤或水萃取的方法，然后回收原来的盐。
若使用适合的上述硫代酸的含硅衍生物时，例如在式(Ⅲ)中的X是一种含硅残基所述的盐可按催化剂量任意使用(例如原料摩尔数的10%到20%)。
式(Ⅲ)化合物和所述的盐在有机溶剂中混合在一起，然后与式(Ⅱ)化合物反应可形成一种复合物。
式(Ⅱ)的原料化合物为已知化合物并且一些为市售品。
式(Ⅱ)化合物可以存在两种异构体，即1′R，3R，4R和1′R，3R，4S异构体，并且两种异构体或它们的混合物都可用作原料。
式(Ⅲ)化合物是已知的，或可用已知方法制备。
由于试剂便宜，且产率高，简便和缓和的反应条件，因此本发明的方法特别适用于大规模制备式(Ⅰ)化合物。
如上所述，式(Ⅰ)化合物在合成许多有用的Penem抗菌素中是一个关键的中间体，因此本发明的方法特别是用于Penem抗菌素的工业化生产。
在一实施方案中，本发明的方法包括增加一个将式(Ⅰ)化合物转化成一种Penem抗菌素的步骤。例如所制备的Penem抗菌素可以是以下式(Ⅰa)的化合物或它们的药用盐
式中R2′是甲氨酰氧甲基、甲氧甲基或2(R)四氢呋喃基，R4′是氢原子、乙酰氧甲基或(5-甲基-2-氧-1，3二氧环戊烯-3-基)甲基。
式(Ⅰ)化合物转化成Penem抗菌素如式(Ⅰa)化合物的反应可采用在Penem化合物化学中熟悉的常规方法进行。转化反应一般包括环化反应和除去所存的任意的保护基团。还可进一步包括任选的光学离析反应或引入一个取代基在Penem核的3位上形成酯基，例如在上述的式(Ⅰa)化合物中引入R4′基团。
所得到的Penem抗菌素，例如一种式(Ⅰa)化合物在需要时，可以进一步转化成一种它们的盐用盐。
因此Penem抗菌素例如一种式(Ⅰa)化合物或它的药用盐随后可以与一种药用载体或稀释剂配制在一起。得到的药物组合物可以口服或非肠胃给药。
下面的实施例将进一步说明本发明的方法。
实施例14(R)-甲氨酰氧乙酰硫基-3-(S)-〔1-(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮杂环丁-2-酮向4-(R)乙酰氧基-3(R)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮杂环丁-2-酮(2.87g)在二噁烷(40ml)的溶液中加入氨基甲酰氧硫代乙酸钾盐(2.1g)。在得到的悬浮液中加入溴化锌(2.7g)，并在40℃下将反应混合物搅拌4小时。然后将反应混合物冷至室温，并倒入乙酸乙酯和水的混合物中。分出有机相，用水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，真空蒸发。固体残留物用CH2Cl2吸收。加入己烷并冷却，析出白色固体。过滤收集得到3.26g标题化合物产物(产率90%)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)0.1(6H，s);0.75(9H，s);1.18(3H，d);3.18(1H，dd);4.23(1H，m);4.75(2H，ABq);5.35(1H，d);5.45(2H，br s);7.05(1H，s)实施例24(R)-甲氨酰氧乙酰硫基-3(S)-〔1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮杂环丁-2-酮反应按实施例1所述的方法进行，只是所用的溶剂为乙酸乙酯。反应3小时后冷却。在常规操作和结晶后，得到85%产率的标题产物。
实施例34(R)-甲氨酰氧乙酰硫基-3(S)-〔1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮杂环丁-2-酮反应按实施例1所述的方法进行，只是反应是在室温下进行8小时。在常规操作和结晶后，得到90%产率的标题产物。
实施例44(R)-甲氨酰氧乙酰硫基-3(S)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮杂环丁-2-酮反应按前面实施例中所述的方法进行，只是换用氯化锌。在常规操作和结晶后得到75-80%产率的标题产物。
实施例54(R)-甲氨酰氧乙酰硫基-3(S)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮杂环丁-2-酮反应按前面实施例中所述的方法进行，只是换用氯化镁。在常规操作和结晶后得到约50%产率的标题产物。
实施例64(R)-甲氧乙酰硫基-3(S)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮杂环丁-2-酮反应按前述实施例的方法进行，只是换用三氯化铁(1.5当量)。在常规操作和结晶后得到60%产率的标题产物。
实施例74(R)-甲氨酰氧乙酰硫基-3(S)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮杂环丁-2-酮按实施例1所述方法进行反应，只是换用2.6g原料硫代酸盐和3.4g溴化锌。加热1.5小时及常规操作和结晶后，得到95%产率的标题产物。
实施例84(R)-甲氧乙酰硫基-3(S)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮杂环丁-2-酮向4-(R)乙酰氧基-3(R)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕环丁-2-酮(2.87g)在二噁烷(40ml)的溶液中加入甲氧基硫代乙酸钾(1.7g)。在得到的悬浮液中加入溴化锌(2.7g)，反应混合物在40℃下搅拌4小时。然后将反应混合物冷至室温并倒入乙酸乙酯和水的混合物中。分出有机相，用水洗涤两次。经无水硫酸钠干燥，真空蒸发。残留物用柱色谱提纯，得到2.99g标题产物(产率90%)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)0.1(6H，s);0.83(9H，s);1.16(3H，d);3.13(1H，dd);3.42(3H，s)，4.01(2H，s)4.20(1H，m);5.22(1H，d);6.55(1H，s)实施例94(R)-乙酰硫基-3(S)-〔1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮杂环丁-2-酮向4-(R)乙酰氧基-3(R)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮杂环丁-2-酮(2.87g)在二噁烷(40ml)的溶液中加入硫代乙酸钠(1.2g)。在得到的悬浮液中加入溴化锌(2.7g)，并将反应混合物在40℃下搅拌4小时。然后将反应混合物冷至室温，倒入乙酸乙酯和水的混合物中。分出有机相，用水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，真空蒸发。残留物用柱色谱提纯后得到2.7g标题产物(产率89%)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)0.1(6H，s);0.86(9H，s);1.19(3H，d);2.37(3H，s);3.14(1H，dd);4.24(1H，m);5.31(1H，d);6.31(1H，s).
实施例104(R)-〔4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧甲基)苯甲酰硫基-3(S)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基)〕氮杂环丁-2-酮向4-(R)乙酰氧基-3(R)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮杂环丁-2-酮(2.87g)在二噁烷(40ml)中的溶液里加入〔4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧甲基)〕硫代苯甲酸钾(4.99g)。在得到的混合物中加入氯化锌(1.64g)。该反应混合物在40℃下搅拌4小时。然后将其冷至室温并倒入乙酸乙酯和水的混合物中。分出有机相，用水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，真空蒸发。残留物用柱色谱提纯得到5.13g标题产物(产率85%)。
实施例114(R)-烟酰硫基-3(S)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮杂环丁-2-酮向4-(R)乙酰氧基-3(R)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮杂环丁-2-酮(2.87g)在二噁烷(40ml)中的溶液里加入硫代烟酸钠(1.94g)。将氯化锌(1.7g)加入到生成的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后将反应混合物冷至室温，并倒入乙酸乙酯与水的混合物中。分出有机相，用水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，真空蒸发．残留物用柱色谱提纯得到1.9标题产物(产率52%)。
实施例124(R)-甲氨酰氧乙酰硫基-3(S)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮杂环丁-2-酮反应按实施例1所述的方法进行，只是换用氨基甲酰氧硫代乙酸三乙胺(3.04g)。反应4小时后冷却，在常规操作并结晶后得到90%产率的标题化合物。
实施例134(R)-甲氧基乙酰硫基-3(S)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮杂环丁-2-酮反应按实施例8所述方法进行，只是换用甲氧基硫代乙酸(1.4g)，并在反应混合物中加入三乙胺(1.82ml)。反应4小时后冷却，在常规操作及结晶后得到90%产率的标题产物。
实施例144(R)-甲氨酰氧乙酰硫基-3(S)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮杂环丁-2-酮反应按实施例1所述的方法进行，只是换用甲氨酰氧基硫代乙酸的三甲基甲硅烷基的衍生物(5.6g)和0.32g溴化锌在乙腈中反应。在室温下搅拌15小时后反应按常规方法进行。得到70%产率的标题产物。
实施例154(R)-甲氨酰氧乙酰硫基-3(S)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮杂环丁-2-酮反应按实施例1所述方法进行，只是换用碘化锌。在常规操作和结晶后，得到80%产率的标题产物。
实施例164(R)-甲氨酰氧乙酰硫基-3(S)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮杂环丁-2-酮反应按实施例1所述方法进行，只是所用原料为4(R和S)乙酰氧基-3(R)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮杂环丁-2-酮的混合物。得到88%产率的标题产物。
实施例174(R)-(2-四氢呋喃酰硫基-3(S)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮杂环丁-2-酮向4(R)-乙酰氧基-3(R)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮杂环丁-2-酮(2.87g)在二噁烷(40ml)的溶液中加入四氢呋喃-2-硫代羧酸钾(2.1g)。在得到的悬浮液中加入溴化锌，该反应混合物在35℃下搅拌6小时。在常规操作后得到92%产率的标题产物。
MNR(CDCl3)δ(ppm)1.19(d，1.5H)，1.21(d，1.5H)，1.82-2.40(m 4H)，3.15-3.20(m，1H)，3.90-4.13(m，2H)，4.17-4.33(m，1H)，4.48(dd，1H)，5.18(d，0.5H)，5.23(d，0.5H)，6.28(d，1H).
权利要求
1.一种用于制备具有1′R，3S，4R构型的式(Ⅰ)化合物的方法，
其中R是H或一种羟基保护基团；R2为(ⅰ)一种被一个或多个基团任意取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基，这些取代基选自无保护的或被保护的羟基或氮基，以及烷氧基、硫代烷基、酰氧基和甲氨酰氧基或(ⅱ)一种被一个或多个基团任意取代的2-吡啶基或2-四氢呋喃基环或芳基，这些取代基选自无保护的或被保护的氨基和羟基，以及烷氧基、酰氧基、甲氨酰氧基和直链或支链的C1-C4烷基，而烷基本身可被无保护的或被保护的羟基或氨基、烷氧基、酰氧基、甲氨酰氧基任意取代，或一种任意取代的杂环碱的季鎓衍生物；R3是氢或一个氮保护基团，该法包括将式(Ⅱ)化合物、式(Ⅲ)化合物和Ⅱa、Ⅱb族或过渡元素的盐一起反应，式Ⅱ化合物
其中R1是直链或支链的C1-C4烷基或苯基，R和R3的定义同前；式(Ⅲ)化合物
其中R2定义同前，X是一个阳离子或一个含硅的残基。
2.按照权利要求1的方法，其中包括将式(Ⅱ)化合物或式(Ⅲ)化合物在有机溶剂中混合在一起，然后再加入所述盐。
3.按照权利要求1的方法，其中包括将式(Ⅲ)化合物和所述盐在有机溶剂中混合在一起，然后再加入式(Ⅱ)化合物。
4.按照权利要求1到3中任一项的方法，其中反应在有机溶剂中进行，式(Ⅲ)化合物的摩尔当量为1到5，所述盐的摩尔当量为0.1-5，反应温度从-20°到60℃，反应时间从1小时到3天。
5.按照权利要求1到4中任何一项的方法，其中该法在选自乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧乙烷、乙酸乙酯及其混合物中进行。
6.按照前述权利要求中任何一项的方法，其中所述的盐为一种Zn盐、Mg盐或Fe盐。
7.按照前述权利要求中任何一项的方法，其中所述的盐为一种卤化物、乙酸酯或碳酸酯。
8.按照前述权利要求中任何一项的方法，其中R为H或羟基保护基团，R2为(ⅰ)一种直链或支链的C1-C4烷基基团，它可以被下述基团任意取代无保护的或被保护的氨基或羟基，直链、支链或环状的C1-C4烷氧基、硫代烷基或C1-C5烷酰氧基，或是甲氨酰氧基团;(ⅱ)被一个或多个选自无保护的或被保护的羟基和氨基，以及烷氧基和酰氧基任意取代的2-吡啶基或2-四氢呋喃基;(ⅲ)一种被一个或多个基团任意取代的苯基环，取代基选自无保护的或被保护的羟基，直链或支链的C1-C4烷基，烷基也可以被无保护的或被保护的羟基或氨基基团任意取代或是有任意取代的杂环碱的季鎓衍生物;R3的定义与权利要求1所述相同;X为一种碱金属或碱土金属阳离子，铵阳离子、三烷基或四烷基铵阳离子或三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
9.按照权利要求8的方法，其中R2为(ⅰ)一种被下列基团任意取代的直链或支链的C1-C4烷基、甲氨酰氧基、乙酰氧基、甲氧基、无保护的或被保护的羟基，或者无保护的或被保护的氨基基团;或者是(ⅱ)一种未取代的2-吡啶基或一种被1个或多个无保护的或被保护的羟基取代的2-吡啶基;(ⅲ)一种未取代的具有R构型不对称碳原子的2-四氢呋喃基。
10.按照前述权利要求中任何一项的方法，其中包括将式(Ⅰ)化合物转化成Penem抗菌素的步骤。
11.按照权利要求10的方法，其中的Penem抗菌素是下列式(Ⅰa)化合物或它们的药用盐。
其中R2′为甲氨酰氧甲基、甲氧甲基或2(R)四氢呋喃基，R4′为氢原子、乙酰氧甲基或(5-甲基-2-氧-1，3-二氧环戊烯-3-基)甲基。
12.一按照权利要求11的方法，其中包括通过环化反应将式(Ⅰ)化合物转化成式(Ⅰa)的Penem;除去任意一种存在的保护基团;进行任选的光学离析，或引入与权利要求11同样定义的基团R4′;在需要时，还可将得到的式(Ⅰa)化合物转化成它们的药用盐。
13.按照权利要求10到12中任何一项的方法，其中包括进一步将Penem抗菌素与药用载体或稀释剂配制的步骤。
全文摘要
本发明提供了一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，其中R为H或羟基保护基，R
文档编号C07D499/897GK1081668SQ9310729
公开日1994年2月9日 申请日期1993年6月14日 优先权日1992年6月16日
发明者W·卡布里, I·坎狄尼, A·比迪西, F·扎里尼 申请人:法米塔利亚·卡洛·埃巴有限责任公司