专利名称：在水相介质中的烯胺制备方法
烯胺通常是在非水介质中、用芳烃溶剂如苯的共沸蒸馏、用干燥剂如分子筛，以及用水捕获剂如四氯化钛移出生成的水而制得。虽这些方法有好的烯胺产率和足够的纯度以用于随后转化成商品，但芳烃溶剂、分子筛和卤化钛的采用以及处置却有害于健康并破坏环境，同时降低了该方法在制备作为合成药用和其它产品中间体的这些化合物时的费用效益。这点可见如L.W.Haynes和A.G.Cook在“烯胺-合成、结构和反应”第2版，A.G.Cook编，Marcel Dekker公司出版，纽约，1988，第103-114页以及第9章。
现已知道，环烷酮和环烷二酮以及苯胺可在通常用于裂解烯胺的条件下、在水相介质中以高产率和高纯度制得，借此来避免去水和干燥方法带来的对健康和环境的危害，并改进了采用烯胺的工业方法和费用效益。这一点可见如S.F.Dyke，“The Chemistry of Enamines”剑桥大学出版社，伦敦，英国，1973，8-9页。
本发明涉及一种在水相介质中用环烷酮和环烷二酮与苯胺来合成烯胺的方法。更确切地说，本发明涉及合成式1烯胺的方法
其中R是CN、CO2H或CO2R1，其中R1是低级烷基;Y是CH2或C＝O;X是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、硝基、NHCOR2，其中R2是低级烷基，或NR3R4的一个基团，其中R3和R4是独立的氢或低级烷基;n是0，1或2，该方法包括使式2的苯胺与式3的环烷酮或环烷二酮在一种含酸性促进剂的水相介质中缩合，以得到化合物1
其中R和X如前所定义，
其中，Y和n如前所定义。通过在一水相介质中混合各组分，若需要的话加热该混合物，在适当的反应时间后，用常规方法、优选过滤反应混合物而分离烯胺，这样就方便地实现了缩合反应。
优选的水相介质是含有酸性促进剂的水。亦可采用共溶剂如烷醇类，如乙醇，2-丙醇，1，1-二甲基乙醇等，以便通过溶解组分2和3来促进该缩合反应。该缩合在-10℃至反应介质的回流温度下的反应速率是适当的，具体的反应温度取决于组分2和3的性质。例如当组分3中Y是C＝O时，通常用较低的温度;而当组分3中Y是CH2时，则采用较高温度。当二酮3中Y是C＝0时，优选采用约40℃的缩合温度;当酮3中Y是CH2时，缩合温度优选约为介质的回流温度。
当组分3中Y是C＝O时，苯胺2和环烷酮或环烷二酮3的缩合反应通常在约1小时内完成;当组分3中Y是CH2时，则约需3天。但更长的反应时间通常并无妨碍。
为了经济性起见，缩合反应中常用等摩尔量的苯胺2和环烷酮或环烷二酮3。过量(约10%)的苯胺2可进一步促进反应。
在上述条件下，苯胺2与环烷酮或环烷二酮3的缩合在便利的速率下进行，得到产率好、纯度高的所需烯胺1。为了促进缩合反应，用一种酸促进剂如无机酸或有机酸。在无机酸中，可提及的有氢卤酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸;硝酸;硫酸和磷酸。在有机酸中，可提及羧酸如醋酸和三氟醋酸，磺酸类如苯磺酸、4-甲基苯磺酸、甲磺酸和乙磺酸。盐酸是推荐的无机酸，4-甲基苯磺酸是推荐的有机酸。
本发明方法提供的、由苯胺2与环烷酮或环烷二酮3的缩合而得的中间体烯胺1在用常规的环合方法制备记忆增强剂9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶4时是有用的
其中X，Y和n与前述相同。例如，当R是CN、X是氢的2-氰基苯胺2与Y是CH2、n是1的环己酮3进行缩合时，得到R、X、Y和n同上定义的2-(环己烯-1-基)-氨基苄腈1，然后再用金属卤化物将它环合成9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶，该金属选自元素周期表中的过渡元素(如钪、钛、钒、铬、铁、钴、镍、铜和锌)以及锂，卤化物为氯化物、溴化物或碘化物。氯化亚铜通常用作缩合催化剂。例如可见1986年12月23日授予G.M.Shutske和F.A.Pierrat的、用于有关烯胺环化的美国专利4，631，286，以及W.K.Summers等人在New England Journal of Medicine，315，1241(1986)上对终产物的认知活化性质的讨论。
又例如，当用R是CN和X是氢的2-氰基苯胺2与Y是C＝O的1，3-环己二酮3进行缩合时，得到R是CN、X是氢、Y是C＝O、n是1的2-(3-氧合环己烯-1-基)-氨基苄腈1，然后再用氯化亚铜将它环化成X是H、Y是C＝O、n是1的9-氨基-3，4-二氢吖啶-1(2H)-酮4，再将它还原成9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶-1-醇5
该还原反应在约-20℃至20℃进行，用一种醚作溶剂(如乙醚、1，2-二甲氧甲烷、2-甲氧基乙醚、四氢呋喃或二噁烷)中的氢化碱金属铝(如氢化锂铝)或于水性介质(如含水的2-丙醇)碱金属硼氢化物(如硼氢化钠)还原。关于1至4的环化、4至5的还原、以及氨基吖啶5的增强记忆性质的叙述可见上述美国专利4，631，286。
4至5的还原亦可通过催化加氢进行(如在冰醋酸、乙醇或2-丙醇中，氢压为约10至350Psig(每1Psig＝0.0703公斤/平方厘米(表压))的氢，温度为20-80℃，有不载于或载于例如碳或碳酸锶上的钯、铂、铑或钌存在。
苯胺2和环烷酮或环烷二酮3的缩合可用一锅煮反应进行，无需分离中间体烯胺1而得到产量高和纯净的9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶4。例如，在浓盐酸和氯化亚铜存在下。在介质的回流温度下用Y是CH2、n是1的环己酮3处理R是CN、X是氢的2-氨基苄腈，得到X是氢、Y是CH2、n是1的纯净的9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶4。
如上所述，终产品9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶4可直接制得，或当采用R是CN的2-氨基苄腈2作为反应剂之一时，也可经由本发明的中间体烯胺1制得。但当采用R是CO2H或CO2R1(其R1是低级烷基)的2-氨基苯甲酸2(或其酯)时，则得到R是CO2H或CO2低级烷基的烯胺1。R是CO2H低级烷基的烯胺1可转化成R是CN的烯胺1或环化成9-氧代吖啶6
其中X，Y和n的定义如前所述，而6又能用本领域已知的方法转化成9-氨基吖啶4。参见如A.Oshirk和E.B.Pederson，Acta Chemica Scandinavia B，33，313(1979)。
本发明的烯胺中间体通常用普通分离技术、常用过滤法回收。
本发明的烯胺和吖啶的合成的原料即2-氨基苄腈2和2-氨基苯甲酸2(或其酯)以及环烷酮和环烷二酮3是市售可得的或可用常规方法制备。
如在本说明书和所附权利要求中所采用的那样，术语“烷基”是指不含不饱和度、含1至10个碳原子的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、1-戊基、2-戊基、3-己基、4-庚基、2-辛基、3-壬基、4-癸基等等;术语“烷氧基”是指一个单价取代基，它由一个由醚氧连接的一个烷基组成、且在醚氧上具有自由价键，例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1，1-二甲基乙氧基、戊氧基、3-甲基戊氧基、2-乙基戊氧基、2-甲基辛氧基、辛氧基、癸氧基等等;术语“卤素”系指氟、氯、溴或碘之一。如前述的各种基团上的术语“低级”是指具有一个碳骨架、含多至7个(含7个)碳原子的基团。
以下实施例仅用于描述而不是限制本发明。所有温度都是摄氏度(℃)。
实施例12-氨基苄腈(120g)和1，3-环己二酮(120g)于水(400ml)中的混合物加热到40℃，搅抖下加入4-甲基苯磺酸单水合物(6.2g)。混合物在40℃下搅拌1小时。过滤该混合物，用水洗涤滤饼，得到200g(93%)的2-(3-氧代环己烯-1-基)氨基苄腈，mp.191.4℃。
实施例2将2-氨基苄腈(120g)、环己酮(115.8ml)、浓盐酸(9.2ml)和氯化亚酮(1.21g)的混合物在搅拌下回流加热3天。每24小时之末，另加1.21g氯化亚铜。在3天之末，再加入47.3ml浓盐酸，混合物冷却到环境温度。滤集沉淀物并用10%盐酸洗洗，得到160g(67.0%)9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶水合物，mp.180-185℃。
权利要求
1.制备式1化合物的方法，
其中R是CN、CO2H或CO2R1，其R1是低级烷基；Y是CH2或C=O；X是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、硝基、NHCOR2，其中R2是低级烷基或式NR3R4所示的基团之一，R3和R4独立地为氢或低级烷基；n是0、1或2，该方法包括使式2化合物
其中R和X如上述，与一个式3化合物在一种有酸性促进剂存在的水性介质中缩合
其中X和n如上述。
2.按照权利要求1的方法，其中R是CN，X是氢和n是1。
3.按照权利要求1的方法，其中采用一种共溶剂。
4.按照权利要求1的方法，其中的酸性促进剂是一种有机酸或一种无机酸。
5.按照权利要求4的方法，其中采用4-甲基苯磺酸或盐酸作为酸性促进剂。
6.按照权利要求1的方法，其中，反应在-10℃至反应介质的回流温度之间进行。
7.按照权利要求6的方法，其中，当Y是C＝0时，反应温度为40℃。
8.按照权利要求6的方法，其中，当Y是CH2时，反应温度为反应介质的回流温度。
9.一种制备式4化合物的方法，
其中X和n如权项1中所定义，Y是CH2或CHOH，它包括使一种式2化合物
其中X如上述，与一种式3化合物缩合
其中Y和n如上定义，再在一种环合剂存在下使得到的式1化合物环合，最好不分离式1化合物，再根据需要，用一种氢化碱金属铝对Y是C＝0的式4化合物还原，得到Y是CHOH的式4化合物。
10.按照权利要求9的方法，其中的环合剂是氯化亚铜。
全文摘要
本发明涉及制备式1烯胺的方法，它包括在一种含酸性促进剂的水性介质中使式2的苯胺与一种式3的环烷酮或环烷二酮缩合，上式中各基团和符号的定义见说明书。
文档编号C07C255/58GK1085208SQ9310930
公开日1994年4月13日 申请日期1993年7月29日 优先权日1992年7月30日
发明者J·米勒-雷哈 申请人:赫希斯特人造丝公司