专利名称：二氢化茚衍生物和其制法及合成该衍生物的中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的具有预防内毒素性休克作用和/或治疗肾炎作用的二氢化茚衍生物(indane derivative)，其制备方法及合成二氢化茚衍生物的中间体。
在日本特许公开23853/1988中公开了具有抗血栓形成作用的苯磺酰胺二氢化茚化合物如6-(2-苯磺酰胺-二氢化茚-5-基)-4，5-二氢-哒嗪-3(2H)-酮。在PCT专利申请公开WO92/15558中公开了对于凝血噁烷A2具有拮抗作用的苯磺酰氨基烷基二氢化茚化合物如6-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基甲基]-二氢化茚-5-基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢哒嗪。
另一方面，为了治疗在受革兰氏阴性菌严重感染的患者身上发生的内毒素性休克，目前普遍采用的药剂是甾类激素、抑肽酶(蛋白酶抑制剂)、和多巴酚丁胺(强心剂)。另外，目前普遍采用的治疗肾炎的药剂是去氢泼尼松(甾类药剂)、环磷酰胺(免疫抑制剂)、潘生丁、克冠二氮 (抗血小板药)、肝素haperin(抗凝血药)。
本发明的目的是提供一类新的具有优异的预防内毒素性休克作用和/或优异的治疗肾炎作用的二氢化茚衍生物，这类二氢化茚衍生物的制备方法及合成二氢化茚衍生物的中间体。
本发明是关于用下述式(Ⅰ)表示的二氢化茚衍生物，其药物上可接受的盐
其中，R1代表取代或未取代的芳基，低级烷基，环烷基，卤代低级烷基，低级链烯基，苯基取代的低级链烯基，取代或未取代的具有氮原子、氧原子或硫原子作为杂原子的单环或双环芳香杂环基，用取代或未取代的具有氮原子、氧子或硫原子作为杂原子的单环或双环基芳香杂环基取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基，苯氧基，低级烷氨基，低级链烯基氨基，苯氨基或低级链烯氧基;R2代表氢原子或低级烷基;X代表羰基或硫代羰基;Alk代表单键或低级亚烷基，虚线代表存在或不存在双键。
下面将详细描述本发明。
本发明的化合物(Ⅰ)中，取代或未取代的芳基可以是，例如被1-3个取代基取代的苯基，取代基选自低级烷氧基，苯基取代的低级烷氧基，卤原子，羟基，三氟甲基，硝基，低级烷基和二低级烷基氨基。卤代的低级烷基可以是，例如三氟甲基。苯基取代的低级链烯基可以是，例如苯乙烯基。取代或未取代的具有氮原子、氧原子或硫原子作为杂原子的单环或双环芳香杂环基可以是，例如吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡喃基(pyrazyl)，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，其中每个基团都可被1-4个取代基取代，取代基选自低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，巯基，氰基，氨基，取代的氨基(如低级烷氨基，二低级烷基氨基，酰氨基)，卤原子，苯氧基，羧基，低级烷氧羰基，低级烷基羰氧基，低级烷氧羰基，氨甲酰基，二低级烷基氨甲酰基。用取代或未取代的具有氮原子、氧原子或硫原子作为杂原子的单环或双环芳香杂环基取代的低级烷基可以为，例如吡啶基甲基。取代或未取代的低级烷氧基可以为可被苯基取代的低级烷氧基。
本发明的优选化合物的实例为具有下述特征的化合物(1A)R1为可被1或2个取代基取代的吡啶基，取代基选自低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，巯基，氰基，氨基，取代的氨基(如低级烷氨基，二低级烷基氨基或酰氨基)，卤原子，苯氧基，羧基，低级烷氧羰基，低级烷基羰氧基，低级烷基羰基，氨甲酰基，二低级烷基氨甲酰基;吡啶基取代的低级烷基;低级烷基;环烷基;低级链烯基;低级烷氧基。
(1B)R1为可被1或2个取代基取代的吡啶基，取代基选自低级烷基和氨基;低级烷基;低级链烯基;低级烷氧基。
(1C)R1为可被1或2个取代基取代的吡啶基，取代基选自;甲基和氨基。
另外，当R1为“可被取代的吡啶基时”，取代基的位置以及吡啶环与X部分的连接位置没有任何限定。但作为一种优选实例为X部分连接到吡啶环的3-位的取代或未取代吡啶基(即取代或未取代的吡啶-3-基)。吡啶基被取代时，可为2-或4-取代或者2，4-二取代吡啶-3-基。更优选的实例为未取代的吡啶-3-基或2-取代吡啶-3-基。
另一种优选化合物以实例可以是具有下述特征的化合物(2)X为羰基。
另一种优选化合物以实例可以是具有下述特征的化合物(3)Alk为低级亚烷基。
另一种优选化合物的实例可以是具有下述特征的化合物(4)虚线代表存在双键。
更为优选的化合物实例可以是同时具有上述特征(1A)和(2)的化合物。
另一种更为优选的化合物实例可以是同时具有上述特征(2)和(4)的化合物。
进一步优选的化合物实例可以是同时具有上述特征(1B)、(2)、(3)和(4)的化合物。
特别优选的化合物实例可以是同时具有上述特征(1C)、(2)、(3)和(4)的化合物。
在本发明所需的化合物(Ⅰ)中，由于存在不对称碳原子而有二种旋光异构体。这二种旋光异构体和其混合物也包括在本发明的范围之内。
本发明的所需的化合物(Ⅰ)可以以游离的形式或其药物上可接受盐的形式用于医药用途。当以药物上可接受的盐使用时，其可以是无机酸盐如盐酸盐、磷酸盐和氢溴酸盐，有机酸盐如乙酸盐、琥珀盐、富马酸盐和甲磺酸盐。
本发明的所需化合物(Ⅰ)可以口服或胃肠外给药，并可以以其与适用于口服或胃肠外给药的赋形剂混合而成的医药制剂来使用。医药制剂也可以是固体制剂如片剂、胶囊和粉剂，或液体制剂如溶液、悬浮液和乳液。另外，当所需化合物(Ⅰ)胃肠外给药时，其可以以注射剂的形式使用。
所用的剂量根据患者的年龄、体重、和病情以及患者的疾病症状而变化，但通常，在口服给药的情况下，日剂量优选为1至300mg/kg，特别是3至100mg/kg，在胃肠外给药的情况下，日剂量优选为0.01至50mg/kg，特别是0.1至20mg/kg。
按照本发明，可以通过下述制备方法(A)～(C)制备化合物(Ⅰ)或其药物上可接受的盐。
(A)式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐可通过使式(Ⅱ)所示的化合物或其盐与式(Ⅲ)所示化合物或其盐或者其反应衍生物进行反应而制得，如是必要的话，可将形成的化合物转化为其药物上可接受的盐;
其中，式(Ⅱ)化合物为 其中R2，Alk和虚线定义同上;
式(Ⅲ)化合物为R1-X-OH (Ⅲ)其中R1与X定义同上。
(B)式(Ⅰ)化合物中，式(Ⅰ-a)所示的化合物或其药物上可接受的盐可通过上述起始化合物(Ⅱ)或其盐与式(Ⅳ)所示的化合物进行反应而制得，如果必要的话，可将形成的化合物转化为其药物上可接受的盐;
其中，式(Ⅰ-a)化合物为
其中，R11代表低级烷基，低级链烯基或苯基，Z代表氧原子或硫原子，R2、Alk和虚线定义同上;
式(Ⅳ)化合物为R11-N＝C＝Z (Ⅳ)其中R11和Z定义同上。
(C)式(Ⅰ)化合物中，虚线代表存在双键的化合物即式(Ⅰ-b)所示的化合物可通过氧化式(Ⅰ)化合物中虚线代表不存在双键的化合物即式(Ⅰ-C)所示的化合物制得，如果需要的话，可将形成的化合物转化为其药物上可接受的盐，其中，式(Ⅰ-b)化合物为 其中，R1、R2，X和Alk定义同上;
式(Ⅰ-C)化合物为
其中，R1、R2，X和Alk定义同上。
在上述制备方法(A)中，当使用化合物(Ⅲ)或其盐制备化合物(Ⅰ)时，反应可在一种综合剂存在下一种适宜的溶剂中进行。
综合剂可采用常规的缩合剂，如1，3-二环已基碳化二亚胺、碳酰二咪唑、1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳化二亚胺和氰基膦酸二乙酯，化合物(Ⅲ)的盐可采用常规的盐，如碱金属盐，碱土金属盐和有机胺盐。优选将上述盐预先转化为游离化合物并使该游离化合物与化合物(Ⅱ)反应。
在制备方法(A)或，当使用化合物(Ⅲ)的反应衍生物制备化合物(Ⅰ)时，反应可在存在或不存在酸受体下在一种适宜的溶剂中进行。反应衍生物可采用通常用于综合反应的反应衍生物，如酰基卤(包括卤代甲酸化合物)，混合酸酐和活性酯。酸受体可为碱金属碳酸盐，如碳酸钾和碳酸钠;碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钾和碳酸氢钠;碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾;三低级烷基胺如三乙胺、三丁胺和二异丙基乙基胺;叔胺如1，4-二氮杂二环[2.2.2]-辛烷，1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯;芳香胺，如吡啶，卢剔啶，可力丁，二甲基苯胺。
在制备方法(B)中，化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅳ)的反应易于进行，例如通过使化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅳ)在一种溶剂存在或不存在下按照常规方法进行。
上述制备方法(A)和制备方法(B)中采用的溶剂可以为任何对制备方法的各反应均不产生不良作用的惰性溶剂，它们可以是，例如卤型溶剂如氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷;芳烃如甲苯和二甲苯;醚型溶剂如四氢呋喃、二噁烷、乙醚和1，2-二甲氧基乙烷;酮型溶剂如乙酸乙酯;醇型溶剂如2-甲氧基乙醇、2-丙醇和叔丁醇;乙腈;吡啶;2，6-卢剔啶;二甲基甲酰胺;二甲亚砜;1，3-二甲基-2-咪唑啉酮;这些溶剂的混合物，以及这些溶剂与水的混合物。
制备方法(A)和(B)可在冷却或加热下进行，例如优选在-30℃～150℃，特别是-10℃至室温下进行。
可按照常规方法进行制备方法(C)中的氧化反应，例如优选在碱性条件下在一种适宜的溶剂中用3-硝基苯磺酸钠处理化合物(Ⅰ-C);在酸性条件下使用溴化氢-乙酸中的二甲亚砜进行氧化反应，或用溴化物、氯化物与进行卤化反应，再使卤化的化合物进行脱卤化氢反应。
溶剂可采用水、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸和溴化氢-乙酸溶液。
本发明的反应中，通过使用旋光异构体作起始化合物(Ⅱ)或(Ⅰ-c)，无需外消淀反应即可获得相应的旋光化合物(Ⅰ)、(Ⅰ-a)或(Ⅰ-b)。
在本发明的起始化合物(Ⅱ)中，日本特许公开23853/1988公开了其中R2为氢原子、Alk为单键且虚线表示不存在双键的化合物。但是，除了上述化合物外的化合物是新的，它们可通过下述过程制备将式(Ⅴ)所示的化合物与肼进行反应而制得;
其中，式(Ⅴ)化合物为 其中，R21为氢原子或低级烷基，Alk和虚线定义同上;当R21为氢原子时，如果必要的话，可进一步对形成的化合物的氨基进行烷基化，例如在适宜的还原剂如氢硼化钠(NaBH4)和三乙酸基氢硼化钠(NaB(OCOCH3)3H)存在下用相应的醛化合物进行还原性烷基化反应;如果需要的话，当虚线代表不存在双键时可使形成的化合物进行氧化反应。
在上述反应中，化合物(Ⅴ)与肼的反应可在一种适宜的溶剂存在或不存在下进行。所说的溶剂可以为任何对反应无不良影响的惰性溶剂，它们包括例如低级醇如甲醇和乙醇;低级脂肪酸如乙酸和丙酸;芳烃如甲苯和二甲苯;醚如甲氢呋喃和二噁烷。该反应可在室温至反应混合物的沸点间的温度下进行，优选的是，例如10℃～200℃，特别是20℃～150℃。
可按上述制备方法(C)的氧化反应相同的方式进行氧化反应。
起始化合物(Ⅴ)可通过例如下述过程制备，如果必要的话，在保护式(Ⅵ)表示的化合物的氨基后;使所说化合物与式(Ⅶ)表示的化合物反应;然后从形成的化合物中除去酯残基和/或保护基团，其中，式(Ⅵ)化合物为 其中R21和Alk定义同上;
式(Ⅶ)化合物为 其中R3为酯残基;Y为卤原子;虚线定义同上;或者起始化合物用下面描述的实施例的方法制备。
在本说明书中，低级烷基为具有1-6个碳原子，优选1-4个碳原子，特别是1-3个碳原子的烷基。低级烷氧基为具有1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的烷氧基。低级亚烷基为具有1-10个碳原子，优选1-6个碳原子，特别是1-4个碳原子的亚烷基。低级链烯基为具有2-7个碳原子，特别是2-5个碳原子的链烯基。环烷基为具有3-5个碳原子的环烷基。
在本说明书中，取代的氨基不仅包括低级烷氨基、二低级烷基氨基、酰氨基、N-低级烷基-N-低级烷氧羰基氨基、N-低级烷基-N-氨甲酰基氨基、N-低级烷基-N-硫代氨甲酰基氨基(所说的氨甲酰基或硫代氨甲酰基可在氮原子上被1或2个低级烷基取代)、低级烷基氨甲酰基，而且包括两个在氨基上的取代基结合在一起而成环的那些氨基，如吡咯烷子基(pyrrolidino)，哌啶子基、全氢化氮杂 -1-基、吗啉代基、硫代吗啉代基、哌嗪子基(piperazino)，哌嗪子基可在其4-位的氮原子上被低级烷基、低级链烯基、酰基、芳基等取代。酰基包括甲酰基，烷基羰基和烷氧羰基。
低级烷基、低级烷氧基、低级亚烷基和低级链烯基包括直链和支链的。
下面用实施例和试验例来详细说明本发明，但不是对本发明的限制。在实施例1-10和实施例92-104中描述了起始化合物，在实施例11-91和实施例105-159中描述了所要求的化合物。
试验例1(防止内毒素诱发小鼠死亡的作用)给予已禁食大约24小时的ddy种雄性小鼠(一组10点)口服溶解于或悬浮于0.25%羧甲基纤维素钠(CMC)水溶液中的每种试验样品(100mg/kg)。30分钟后，通过腹膜内给予溶于生理盐水中的由大肠埃希杆菌(Escherichia coli)得到的内毒素(脂多糖)100mg/10ml/kg。当已口服给予CMC水溶液的对照组的存活率为20%(给予内毒素后约20小时)时，测定给予试验样品组的存活率。结果列于表1中。
表1
＊)在下述实施例中得到的化合物用作试验中的试验化合物试验例2(对于大鼠的肾小球性肾炎的作用)用于WKY品大鼠中得到的肾小球基膜馏份和佐剂使兔子接受几次免疫。接着收集血液以获得肾毒血清(NTS)。用50倍的生理盐水稀释NTS，并以每公斤体重2.5毫升的剂量给8周龄雄性WKY大鼠一次性静脉注射上述稀释的NTS以诱发肾炎。给正常组大鼠静脉注射等量的生理盐水。
实验中，每组6只鼠，将每种试验化合物悬浮于含有少量Tween 80(商标名，由Nacalai Tesque Co.生产)的水中，并连续8天每天二次以30mg/kg/10ml的剂量经试验组的鼠口服。经正常组和对照组大鼠口服等量的水而不给服用试验化合物。7天后，将大鼠置于代谢笼中并收集24小时的尿样。用磺基水杨酸方法检测尿样中的蛋白质浓度的测定在尿液中排泄的蛋白质量(mg/天)，用下述公式来计算蛋白质排泄的抑制率抑制率(%)＝100- ((试验组中排泄蛋白质的量)-(正常组中排泄蛋白质的量))/((对照组中排泄蛋白质的量)-(正常组中排泄蛋白质的量)) ×100结果列于表2中，从表2可以看出使用了试验化合物的组，其蛋白质排泄的抑制率为约60%-99%。
表2
＊)在下述实施例中得到的化合物用作试验中的试验化合物实施例1将碘代三甲基硅烷(9ml)加入到溶解有13.16g2-(N-甲氧基羰基-N-丙基氨基)-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚的130ml氯仿中。将此混合物加热回流2小时。待冷却后，向此溶液中加入氨水。分离收集有机层，用水洗涤并干燥，然后除去溶剂。所得粗晶体用丙酮重结晶得到7.78gZ-丙基氨基-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚。
m.p.146-148℃实施例2把8.02g乙-氨基-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚悬浮于70ml125%溴化氢-乙酸溶液中，在冰冷却下，向此悬浮液中加入2.96g二甲基亚砜。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。然后向反应混合物中加入140ml乙醚。通过过滤收集沉淀出的晶体，并且甲醇重结晶，由此得到8.55g乙-氨基-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚溴酸盐。
m.p.＞300℃实施例3用相同于实施例2的方法处理2-丙基氨基-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚，得到2-丙基氨基-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚。
m.p.137-139℃实施例4(1)将46.4g草酰氯和2滴二甲基酰胺加入到溶解有48.3g琥珀酸氢甲酯的840ml二氯乙烷中。此混合物在室温下搅拌5小时。然后，在冰冷却下，向该反应混合物中加入溶解有34.6g2-(乙酰氨基甲基)二氢化茚的280ml二氯乙烷和97.6g无水氯化铅。将混合物搅拌1小时后，把此反应混合物倒入冰水中。分离收集有机层，用水洗涤并干燥，除去溶剂后得到51.8g2-(乙酰氨基)甲基-5-(3-甲氧基羰基丙酰基)二氢化茚。
m.p.139-140℃(2)将51.8g所得化合物悬浮于800ml10N盐酸中，把此混合物加热回流过夜。将反应混合物浓缩、冷却后，过滤收集沉淀出的晶体(48.5g)。把此晶体悬浮于300ml的乙酸中，并向此悬浮液中加入30g-水合肼。该混合物加热回流4小时。冷却后，向混合物中加入乙醚，过滤收集沉淀出的晶体。将所得晶体悬浮于水中，用10%氢氧化钠水溶液调节PH值至9，然后用氯仿萃取。分离收集有机层，用水洗涤并干燥，除去溶剂。残留物用甲醇重结晶得到35.3g2-氨基甲基-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚。
m.p.170-171℃(3)将4.90g2-氨基甲基-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚悬浮于20ml乙酸中，再向此悬浮液中加入50ml30%溴化氢-乙酸和2.8g二甲基亚砜。将混合物搅拌3小时，再向混合物中加入300ml异丙醚，过滤收集沉淀出的晶体。将所得粗晶体用甲醇重结晶后获得5.11g2-氨基甲基-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚-氢溴酸盐。
m.p.＞300℃实施例5和6用相同于实施例4-(1)和实施例4-(2)的方法处理相应的起始化合物，获得表3所示的化合物。
实施例7和8用相同于实施例4-(3)的方法处理相应的起始化合物，获得表4所示的化合物。
实施例9(1)将溶解有丙醛(1.51g)的5ml甲醇滴加到溶解有6.15g2-氨基甲基-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚的60ml甲醇中。在室温下搅拌的混合物30分钟。然后在冰冷下，向混合物中加入1.03g氢硼化钠。所得混合物在该同一温度下搅拌20分钟，然后再于室温下搅拌1小时。除去甲醇后向残留物中加入水，用乙酸乙醇萃取残留物。过滤收集有机层，用水洗涤并干燥，除去溶剂。该残留物用硅胶柱色谱(溶剂∶氯仿∶甲醇(15∶1))提纯获得5.22g2-丙基氨基甲基-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚。
m.p.82-84℃(2)用相同于实施例4-(3)的方法处理2-丙基氨基甲基-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚(5.08g)，获得4.52g2-丙基氨基甲基-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚氢溴酸盐。然后，将此所得化合物用10%的氢氧化钠水溶液处理，获得3.13g2-丙基氨基甲基-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚。
m.p.144-146℃实施例10用相同于实施例9-(1)的方法，从相应的起始化合物获得2-[2-丙基氨基乙基]-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚。
m.p.123-124℃实施例11将溶解有丁酰氯(4.09g)的20ml四氢呋喃滴加到悬浮有7.26g2-氨基-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚和7.05g三乙胺的70ml，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮中。在室温下搅拌该混合物4小时。把此反应混合物倒入冰水中，过滤收集沉淀出的晶体，用水洗将并干燥。此晶体用乙酸乙酯重结晶，获得7.47g 2-丁酰氨基-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚。
m.p.214-215℃实施例12-28用相同于实施例11的方法处理相应的起始化合物，获得表5和表6所示的化合物。
实施例29将异氰酸丙酯(2.38g)滴加到悬浮有5.13g2-氨基-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚的60ml2-甲氧基乙醇中。在室温下搅拌该混合物10分钟。过滤收集沉淀出的晶体，再用甲醇-乙腈重结晶，由此获得4.91g2-(丙基氨基甲酰基)氨基-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚。
m.p.214-216℃实施例30用相同于实施例29的方法处理2-氨基-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚和异氰酸丁酯，获得2-(丁基氨基甲酰基)氨基-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚。
m.p.206-207℃实施例31用相同于实施例29的方法处理2-氨基-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚和异氰酸苯酯，获得2-(苯基氨基甲酰基)氨基-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚。
m.p.249-251℃实施例32-34用相同于实施例29的方法处理2-氨基-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚和每一种相应的异氰酸酯，得到表7所示的化合物。
实施例35在冰冷却下，将2.46g氯甲酸异丁酯加入到溶解有4.07g 2-丙基氨基-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚和2.02三乙胺的40ml氯仿中，搅拌此混合物1小时。有机层用水洗涤并干燥，除去溶剂。所得粗晶体用乙酸乙酯重结晶得到3.75g2-(N-丙基-N-异丁氧基羰基氨基)-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚。
m.p.161-162℃实施例36-39用相同于实施例35的方法处理相应起始化合物，获得表8所示的化合物。
实施例40将20ml25%的溴化氢-乙酸溶液加入到悬浮有4.00g 2-丁酰氨基-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚的45ml乙酸中，然后再向混合物中加入1.14ml的二甲基亚砜。所得混合物在室温下搅拌3.5小时。除去溴化氢-乙酸，残留物用含水乙醇重结晶得到3.50g2-丁酰氨基-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚。
m.p.228-229℃实施例41-48用相同于实施例40的方法处理相应起始化合物，获得表9所示的化合物。
实施例49在冰冷却下，将溶解有3.0g烯丙酰氯的50ml四氢呋喃滴加到5.03g2-氨基-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚氢溴酸盐于150ml乙酸乙酯和150ml含有4.52g碳酸钾的水中的悬浮液中，搅拌此混合物3小时，过滤收集沉淀出的晶样，用水洗涤并干燥，然后用甲醇-乙腈重结晶，得到3.69g2-烯丙酰氨基-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚。
m.p.235-237℃实施例50用相同于实施例49的方法处理2-氨基-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚氢溴酸盐和氯甲酸乙烯酯，得到2-乙烯基氧基羰基氨基-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚。
m.p.205-206℃实施例51将三乙胺(2.01g)加入到3.00g2-丙基氨基-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚氢溴酸盐于30ml二氯甲烷中的悬浮液中，搅拌此混合物20分钟。向混合物中加入氯甲酸苯酯(1.66g)，将所得混合物在室温下搅拌2小时。用水洗涤有机层并干燥，除去溶剂。所得粗晶体用乙酸乙酯和乙烷重结晶，得到3.47g2(N-丙基-N-苯氧基羰基氨基)-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚。
m.p.140-141℃实施例52用相同于实施例51的方法处理2-丙基氨基-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚氢溴酸盐和氯甲酸异丁酯，获得2-(N-丙基-N-异丁氧基羰基氨基)-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚。
m.p.178-179℃实施例53将三乙胺(2.0g)加入到60ml含有5.04g2-氨基-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚氢溴酸盐的2-甲氧基乙醇悬浮液中，搅拌该混合物10分钟。然后向混合物中滴加2.33g异硫氰酸丙酯，所得混合物在50℃下搅拌7小时。待冷却后，再向反应混合物中添加100ml水和300ml异丙醚，搅拌该混合物。过滤收集沉淀出的晶体，用水洗涤并干燥。所得晶体用乙醇重结晶获得4.53g2-[(丙基)硫基氨基甲酰基]氨基-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚。
m.p.197-199℃实施例54将溶解有3.30g碳酸钾的水溶液(100ml)加入到100ml含有3.50g2-氨基甲基-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚氢溴酸盐的乙酸乙酯悬浮液中。然后，在冰冷却下，向混合物中加入溶解有2.30g丁酰氯的30ml四氢呋喃，搅拌所得混合物3小时。过滤收集沉淀出的晶体，用水洗涤并干燥，然后用甲醇重结晶获得2.75g2-(丁酰氨基)甲基-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚。
m.p.204-205℃实施例55-64用相同于实施例54的方法处理相应的起始化合物，获得表10和表11所示的化合物。
实施例65在冰冷却下，将1.71g的二乙基磷酰腈加入到80ml含有3.06g2-氨基甲基-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚氢溴酸盐和1.15g3-甲基巴豆酸的二甲基甲酰胺的悬浮液中，然后向该混合物中滴加20ml溶解有2.89g三乙胺的二甲基甲酰受的溶液。在同样温度下将所得混合物搅拌2.5小时。然后把此反应混合物倒入冰水中，过滤收集沉淀出的晶体，所得晶体用水洗涤，干燥，然后用乙酸乙酯-甲醇重结晶，得到2.45g2-[(3-甲基巴豆酰基)氨基]甲基-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚。
m.p.204-205℃实施例66将三乙胺(1.05g)加入到40ml含有2.70g2-氨基甲基-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚氢溴酸盐的2-甲氧基乙醇悬浮液中，在室温下搅拌该混合物10分钟。然向混合物中加入1.10g异氰酸丙酯，所得混合物在室温下搅拌1.5小时。将此反应混合物倒入冰水中，过滤收集沉淀出的晶体。所得晶体用水洗涤，干燥，然后用甲醇重结晶，得到2.35g2-[(烯丙基氨基甲酰基)氨基]甲基-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚。
m.p.208-209℃实施例67
用相同于实施例66的方法处理相应的起始化合物和异硫氰酸丙酯，得到2-｛2-[(丙基)硫基氨基甲酰基]氨基乙基｝-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚。
m.p.155-157℃实施例68将三乙胺(1.47g)加入到15ml含有1.57g2-氨基甲基-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚的1，3-二甲基-2-咪唑啉酮悬浮液中，在室温下将该混合物搅拌10分钟。然后向该混合物中滴加溶解有0.83g丁酰氯的8ml四氢呋喃，所得混合物搅拌1小时。把该反应混合物倒入冰水中，过滤收集沉淀出的晶体。所得晶体用水洗涤，干燥，然后用乙酸乙酯-甲醇重结晶，得到1.47g2-(丁酰氨基)甲基-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚。
m.p.172-173℃实施例69-72用相同于实施例68的方法处理相应的起始化合物，得到表12所示的化合物。
实施例73将25ml30%溴化氢-乙酸和1ml二甲基亚砜加入到20ml含有3.13g 2-(丁酰氨基)甲基-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚的乙酸悬浮液中，在室温下搅拌该混合物3小时。再向该混合物中加入异丙醚，过滤收集沉淀出的晶体，用水洗涤，干燥，然后用甲醇重结晶，得到2.80g2-(丁酰氨基)甲基-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚。
m.p.204-205℃实施例74-77用相同于实施例73的方法处理相应的起始化合物，得到表13所示的化合物。
实施例78-88有相同于实施例11的方法处理相应的起始化合物，得到表14所示的化合物。
实施例89(1)将8.41g 2-氨基-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚溶解于1400ml乙醇中，再向该溶液中加入8.52g(+)-樟脑磺酸。所得盐用乙醇重结晶若干次，得到5.20g旋光性2-氨基-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚(+)-樟脑磺酸盐。
m.p.256-257℃(分解)[α]2OD-13.4°(C＝1.00，H2O)(2)将上述(1)所得全部母液回收，用碳酸钾水溶液中和，并除去乙醇。将残留物用乙酸乙酯萃取后，除去溶剂。将该5.32g残留物溶解于1000ml乙醇中，再向该溶液中加入到5.29g(-)-樟脑磺酸。所得盐用乙醇重结晶若干次，得到4.99g旋光性2-氨基-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚(-)-樟脑磺酸盐。
m.p.257-258℃(分解)[α]2OD+13.1°(C＝1.00，H2O)(3)将138.8g旋光性2-氨基-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚(-)-樟脑磺酸溶解于1.651温水中。在冷却条件下将溶解于13.05g氢氧化钠的130ml水滴加至上述溶液中，冷却此混合物2小时。过滤收集沉淀出的晶体，干燥，然后用甲醇重结晶，得到66.6g(+)-2-氨基-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚。
m.p.197-198℃[α]2OD+35.9°(C＝1.00，二甲基甲酰胺)(4)将100ml含有4.50g所得化合物的四氢呋喃悬浮液滴加至20ml含有1.26g丙醛的四氢呋喃溶液中。在室温下搅拌混合物3.5小时。然后，在冰冷却下，将反应混合物滴加至三乙酸基氢硼化钠(由1.48gNaBH4和8.94g乙酸制备而得的)于100ml四氢呋喃中的悬浮液中，搅拌以混合物1小时，然后将其浓缩至四分至一的量，再倒入冰水中，中和，然后用氯仿萃取。因水洗涤有机层并干燥后，除去溶剂。所得残留物用硅胶柱色谱(溶剂∶氯仿∶甲醇(15∶1)提纯。所得晶体用乙酸乙酯重结晶，得到4.14g(+)-2-丙基氨基-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚。
m.p.137-138℃2OD+24.1°(C＝1.00，CHCl3)(5)用相同于实施例11的方法处理所得的化合物，得到(+)-2-(N-丙基-N-丁酰氨基)-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚。
m.p.103-105℃[α]2OD+13.3°(C＝1.00，甲醇)实施例90用相同于实施例40的方法处理(+)-2-(N-丙基-N-丁酰氨基)-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚，得到(+)-2-(N-丙基-N-丁酰氨基)-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚。
m.p.159-160℃[α]2OD+16.3°(C＝1.00，甲醇)实施例91(1)将5.7g氢化铝锂悬浮于100ml四氢呋喃中，再向此悬浮液中滴加150ml含有18.9g2-(丙酰氨基)二氢化茚的四氢呋喃溶液。将该混合物加热回流2小时。冷却后，用饱和氯化铵水溶液处理过量的氢化铝锂，过滤除去不溶物。将滤液浓缩，并将氯仿加入残留物中。该混合物用水洗涤并干燥，除去溶剂后得到17.5g2-(丙基氨基)二氢化茚。
将17.5g所得化合物和12.12g三乙胺溶解于200ml四氢呋喃中，并于冷却条件下，向此溶液中滴加17.8g氯甲酸甲酯。在室温下搅拌该混合物2小时，除去四氢呋喃，并向残留物中添加乙酸乙酯。所得混合物用水洗涤并干燥，然后除去溶剂，得到21.6g2-(N-甲氧基羰基-N-丙基氨基)二氢化茚。
IR(纯的)cm-11660质谱(m/z)233(M+)(2)在冰冷却下，将59.85g无水氯化铝加入到21.6g所得化合物和300ml含有甲基琥珀酰氯(由24.68g琥珀酸氢甲酯和23.75g草酰氯制备得的)的二氯甲烷溶液中。在室温下搅拌该混合物2小时。将反应混合物倒入冰水中。分离收集有机层，用水洗涤并干燥，除去溶剂后得到33.72g2-(N-甲氧基羰基-N-丙基氨基)-5-(3-甲氧基羰基丙酰基)二氢化茚。
把12.75g-水合肼和24ml乙酸加入到400ml含有33.72g所得化合物的二甲苯溶液中。加热回流该混合物4小时。把反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤，干燥，除去溶剂。将残留物在异丙醚和乙烷的混合溶液中固化，得到28.96g 2-(N-甲氧基羰基-N-丙基氨基)-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚。
IR(纯的)cm-13200，1680，1660质谱(m/z)329(M+)实施例92-98有相同于实施例4-(1)的方法处理相应的起始化合物，获得表15所示的化合物。
实施例99-101有相同于实施例4-(3)的方法处理相应的起始化合物，获得表16所示的化合物。
实施例102-104有相同于实施例9-(2)的方法处理相应的起始化合物，获得表17所示的化合物。
实施例105-119有相同于实施例54的方法处理相应的起始化合物，获得表18所示的化合物。
实施例120-122有相同于实施例54的方法处理相应的起始化合物，获得表19所示的化合物。
实施例123-134有相同于实施例65的方法处理相应的起始化合物，获得表20所示的化合物。
实施例135-147有相同于实施例65的方法处理相应的起始化合物，获得表21所示的化合物。
实施例148-157有相同于实施例65的方法处理相应的起始化合物，获得表22所示的化合物。
实施例158-159有相同于实施例68的方法处理相应的起始化合物，获得表23所示的化合物。
本发明所要求的二氢化茚衍生物(Ⅰ)及其药物可接受的盐具有显著的防止内毒素性休克作用和/或显著治疗肾突作用，因此，它们可以用作如预防和治疗发生于革兰氏阴性细菌严重感染患者中的内毒素性休克的制剂或用作预防和治疗肾炎的制剂。
另外，本发明所要求的化合物(Ⅰ)毒性低，因此它是一种安全性高的药物。
权利要求
1.一种式(Ⅰ)表示的二氢化茚化合物或其药物上可接受的盐 其中R1表示取代或未取代的芳基，低级烷基、环烷基、卤代低级烷基、低级链烯基，苯基取代的低级链烯基，取代或未取代的具有氮原子、氧原子或硫原子作为杂原子的单环或双环芳香杂环基，用取代或未取代的具有氮原子、氧原子或硫原子作为杂原子的单环或双环芳香杂环基取代的低级烷基，取代或未取代的低级烷氧基，苯氧基，低级烷氨基，低级链烯基氨基，苯氨基或低级链烯氧基；R2表示氢原子或低级烷基；X代表羰基或硫代羰基；Alk代表单键原子或低级亚烷基；虚线代表存在或不存在双键。
2.按照权利要求1的化合物，其中取代或未取代的芳基是被1-3个取代基取代的苯基，取代基选自低级烷氧基，苯基取代的低级烷氧基，卤原子，羟基，三氟甲基，硝基，低级烷基和二低级烷基氨基;卤代的低级烷基是三氟甲基;苯基取代的低级链烯基是苯乙烯基;取代或未取代的具有氮原子、氧原子或硫原子作为杂原子的单环或双环芳香杂环基是吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡喃基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，其中每个基团都可被1-4个取代基取代，取代基选自低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，巯基，氰基，氨基，取代的氨基(如低级烷氨基，二低级烷基氨基，酰氨基)，卤原子，苯氧基，羧基，低级烷氧羰基，低级烷基羰氧基，低级烷基羰基，氨甲酰基，二低级烷基氨甲酰基;取代或未取代的低级烷氧基是可被苯基取代的低级烷氧基;用取代或未取代的具有氮原子、氧原子或硫原子作为杂原子的单环或双环芳香杂环基取代的低级烷基是吡啶基甲基。
3.按照权利要求1的化合物，其中R1为可被1或2个取代基取代的吡啶基，取代基选自低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，巯基，氰基，氨基，取代的氨基(如低级烷氨基，二低级烷基氨或酰氨基)，卤原子，苯氧基，羧基，低级烷氧羰基，低级烷基羰氧基，低级烷基羰基，氨甲酰基，二低级烷基氨甲酰基;吡啶基取代的低级烷基;低级烷基;环烷基;低级链烯基;低级烷氧基。
4.按照权利要求1的化合物，其中R1可被1或2个取代基取代的吡啶基，取代基选自低级烷基和氨基;低级烷基;低级链烯基;低级烷氧基。
5.按照权利要求1的化合物，其中R1可被1或2个取代基取代的吡啶基，取代基选自甲基和氨基。
6.按照权利要求1的化合物，其中R2为氢原子。
7.按照权利要求1的化合物，其中R2为低级烷基。
8.按照权利要求1的化合物，其中X为羰基。
9.按照权利要求1的化合物，其中Alk为低级亚烷基。
10.按照权利要求1的化合物，其中虚线表示存在双键。
11.按照权利要求1的化合物，其中R1为可被1或2个取代基取代的吡啶基，取代基选自低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，巯基，氰基，氨基，取代的氨基(如低级烷氨基，二低级烷基氨基或酰氨基)，卤原子，苯氧基，羧基，低级烷氧羰基，低级烷基羰氧基，低级烷基氨甲酰基，氨甲酰基，二低级烷基氨甲酰基;吡啶基取代的低级烷基;低级烷基;环烷基;低级链烯基;低级烷氧基;X为羰基。
12.按照权利要求1的化合物，其中R1为可被1或2个取代基取代的吡啶基，取代基选自低级烷基和氨基;低级烷基;低级链烯基;低级烷氧基;X为羰基;Alk为低级亚烷基;虚线表示存在双键。
13.按照权利要求1的化合物，其中R1为可被1或2个取代基取代的吡啶基，取代基选自低级烷基和氨基;低级烷基;低级链烯基;低级烷氧基;R2为氢原子;X为羰基;Alk为低级亚烷基;虚线表示存在双键。
14.按照权利要求1的化合物，其中R1为可被1或2个取代基取代的吡啶基，取代基选自甲基和氨基R2为氢原子;X为羰基;Alk为低级亚烷基，虚线表示存在双键。
15.按照权利要求1的化合物，其中R1为芳基;至少被一个取代基取代的芳基，取代基选自C1-4烷氧基，苯基取代的C1-4烷氧基，卤原子，羟基，三氟甲基，硝基，C1-4烷基和二-C1-4烷氨基;1-4丁碳原子的烷基;3-6个碳原子的环烷基;卤代的含1-4个碳原子的烷基;2-5个碳原子的链烯基;苯基取代的含2-5个碳原子的链烯基;选自吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基的单环或双环芳香杂环基，每个基团被1-4个取代基取代，取代基选自1-4个碳原子的烷基，卤代的含1-4个碳原子的烷基，1-4个碳原子的烷氧基，1-4个碳原子的烷硫基，羟基，巯基，氰基，氨基，取代的氨基，卤原子，苯氧基，羧基，2-5个碳原子的烷氧羰基，2-5个碳原子的烷基羰氧基，2-5个碳原子的烷基羰基，氨甲酰基，二C1-4烷基氨甲酰基;1-4个碳原子的烷氧基;苯基取代基的含1-4个烷氧碳原子的烷氧基;苯氧基;1-4个碳原子的烷氨基;2-5个碳原子的链烯氨基;苯氨基或2-5个碳原子的链烯氧基;R2为氢原子或1-4个碳原子的烷基;X为羰基或硫代羰基;Alk为单键或1-6个碳原子的亚烷基。
16.按权利要求1的化合物，其中R1为-CH3、-C2H5、-n-C3-H7、-n-C4H9、-CF3、-CH2CH(CH3)2、环丙基、-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、苯乙烯基、-CH＝C(CH3)2、吡啶基甲基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯氧基、苄氧基、-O-CH3、-O-n-C3H7、-O-CH＝CH2、-O-CH2CH(CH3)2、-NH-n-C3H7、-NH-mC4H9、苯氨基或-NH-CH2-CH＝CH2;R2为氢原子或-n-C3H7;X为羰基或硫代羰基;Alk为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、或-(CH2)6-。
17.按权利要求1的化合物，其中该化合物至少选自2-丁酰氨基-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚，2-丙酰氨基-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚，2-(3-吡啶基羰基氨基)-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚，2-(2-吡喃基(pyradyl)羰基氨基-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚，2-(2-吡啶基羰基氨基)-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚，2-(N-丙基-N-异丁氧羰基氨基)-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚，2-(N-正丙基-N-苄氧羰基氨基)-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚，2-丁酰氨基-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚，2-(正丙氧羰基氨基)-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚，2-(丙烯酰氨基丁基)-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚，2-(吡啶-3-基羰基氨基甲基)-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚。2-(丙烯酰氨基乙基)-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚，2-(丙烯酰氨基丙基)-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚，2-(吡啶-4-基羰基氨基乙基)-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚，2-(吡啶-4-基羰基氨基乙基)-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚，2-(2-甲基吡啶-3-基羰基氨基乙基)-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚，2-(2-氨基吡啶-3-基羰基氨基乙基)-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚，2-(吡啶-3-基羰基氨基乙基)-5-[4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚，2-(N-正丙基-N-丙烯酰氨基乙基)-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚，2-(N-正丙基-N-吡啶-3-基羰基氨基乙基)-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚，
18.按权利要求1的化合物，其中该化合物至少选自2-(2-甲基吡啶-3-基羰基氨基乙基)-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚;2-(2-氨基吡啶-3-基羰基氨基乙基)-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚;2-(N-正丙基-N-吡啶-3-基羰基氨基乙基)-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚，2-(吡啶-3-基羰基氨基乙基)-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚;或其药物上可接受的盐。
19.按权利要求1的化合物，其中该化合物至少选自2-(丙烯酰氨基丙基)-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚，2-(N-正丙基-N-丙烯酰氨基乙基)-5-[哒嗪-3(2H)-酮-6-基]二氢化茚;或其药物上可接受的盐。
20.一种式(Ⅰ)表示的二氢化茚化合物或其药物上可接受的盐的制备方法，式(Ⅰ)化合物为 其中R1、R2、X、Alk和虚线定义如权利要求1;该方法包括使式(Ⅱ)所示的茚化合物或其盐与式(Ⅲ)所示的化合物或其盐或其反应化合物反应;如果必要的话，将形成的化合物转化为其药物上可接受的盐;其中，式(Ⅱ)化合物为 其中，R2、Alk和虚线定义如权利要求1;式(Ⅲ)化合物为其中，R1和X定义如权利要求1。
21.一种式(Ⅰ-a)表示二氢化茚化合物或其药物上可接受的盐的制备方法，式(Ⅰ-a)化合物为 其中，R2、Alk和虚线定义如权利要求1，R11为低级烷基，低级链烯基或苯基;Z为氧原子或硫原子;使式(Ⅱ)所示的二氢化茚化合物或其盐与式(Ⅳ)所示的化合物进行反应;如果必要的话，将形成的化合物转化为其药物上可接受的盐;其中，式(Ⅱ)化合物为 其中，R2、Alk和虚线定义如权利要求1;式(Ⅳ)化合物为R11-N＝C＝Z (Ⅳ)其中，R11和Z如前定义。
22.一种式(Ⅰ-b)表示的二氢化茚化合物或其药物上可接受的盐的制备方法;式(Ⅰ-b)化合物为 其中，R1、R2、X和Alk定义如权利要求1;该方法包括将式(Ⅰ-c)所示的化合物氧化;如果必要的话，将形成的化合物转化为其药物上可接受的盐;其中，式(Ⅰ-c)化合物为 其中，R1、R2、X、Alk和定义如权利要求1。
23.一种式(Ⅱ)表示的二氢化茚化合物， 其中，R2、Alk和虚线定义如权利要求1，只是当R2为氢原子且Alk为单键时，虚线表示存在双键。
24.一种药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1的化合物，和常规药物上可接受的载体或稀释剂。
25.一种预防或治疗患者的内毒素性休克和/或肾炎的方法，包括将治疗有效量的权利要求1的化合物给药于所说的患者。
26.权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐在预防或治疗内毒素性休克和/或肾炎方面的应用。
全文摘要
本发明公开了式(I)表示的二氢化茚化合物或其药物上可接受的盐，其制备方法，以及合成该类二氢化茚化合物的中间体，式(I)化合物如上式其中，R
文档编号C07D409/12GK1107843SQ94113329
公开日1995年9月6日 申请日期1994年12月28日 优先权日1993年12月28日
发明者石田昭彦, 本间光一, 谷藤道久, 西山信右, 奥村文和 申请人:田边制药株式会社