专利名称：从3-硝基吡啶制备3-氨基吡啶的方法
技术领域：
本发明涉及从3—硝基吡啶制备3—氨基吡啶的方法，其中，硝基吡啶在酸性溶液中进行电化学还原。
根据这种新方法，由于硝基的还原和同时引入Y基团，通式II的3—硝基吡啶被转化为通式I的3—氨基—Y—吡啶；在该方法中，Y基团仅进入2—位 通式I的3—氨基吡啶可用于制备药品，特别是可用作抗惊厥剂的吡啶并〔3，4b〕吡咯，例如见DE 31 50 486或DE 41 10 019，或可用于制备杀HIV病毒的二氢二吡啶并吖庚因，例如见EP 0429 989。
已知可通过用氯化亚锡(II)还原4—氨基—3—硝基吡啶制备2—氯代—3，4—二氨基吡啶(例如，Bremer，Liebigs Ann.Chem.518(1934)，274—280)。该方法的缺点主要是产生大量的锡盐(IV)废物，这些盐对产品的加工非常有害而且还导致严重的处置问题。
众所周知，根据所谓的伽特曼反应(Gattermann reaction)，硝基苯可在硫酸溶液中电化学转化为相应的氨基苯酚，并同时引入羟基。然而，却没有表明该电化学还原也可以应用于硝基吡啶。
现已发现，可以通过在含酸和，如果适当，含盐或醇的溶液中电化学还原3—硝基吡啶方便地制备2—取代的3—氨基吡啶。
因此，本发明涉及一种从相应的3—硝基吡啶，并引入Y基团来制备2—Y—3—氨基吡啶的方法，该方法包括在式III的酸和，如果适当，其盐的存在下，将3—硝基吡啶电化学还原，MY(III)式中，Y是卤素、OR1、OCOR1、SR1、—SCN或—CN，和M是H、Li、Na、K、NR42或SiR32，和R1和R2各自相互独立为H、烷基、芳基或环烷基。
本发明具体涉及制备式I的2，4—双取代的3—氨基吡啶衍生物的方法 (I)式中，X是NR4、O、S或CH2Y具有所述含义，和R3和R4各自相互独立为H、烷基、芳基或环烷基，该3—氨基吡啶衍生物是从式II相应的4—取代的3—硝基吡啶制备的 (II)式中，X和R3具有所述含义，特别涉及一种制备式Ia化合物的方法 (Ia)式中，R3具有所述含义，和Hal是卤素。
根据本发明的方法优选的实施方案是a)在温度为0℃至所用溶剂的沸点温度下进行电解的方法。b)在电流密度为0.1—15A/dm2，优选1—6A/dm2下，静电位或恒电流进行电解的方法。c)电解阴极采用铜、石墨或铂制成的方法。d)采用隔膜，优选具有氟碳化合物基质的阳离子交换膜组成的隔膜将阳极液与阴极液分开的方法。e)阴极液含1—20％(以重量计)式II化合物，和1—80％(以重量计)的酸和，如果适当，醇或盐的方法。
本发明还涉及制备式IV的吡啶并〔3，4〕吡咯的方法 (IV)式中，Y具有所述含义，R5是H或烷基，和X’是NR3、O、S或CHR3，其特征在于式I的2，4—双取代的3—氨基吡啶是根据权利要求2—7中的至少一项所述方法并与式R5—COOH的羧酸或它的一种活性衍生物按已知的方法进行反应而制备的。
对于实现本发明的方法而言，R1、R2、R3、R4和R5基团的烷基—、芳基—或环烷基取代基种类并不是关键的。
可以优选的3—硝基吡啶衍生物是未取代的3—硝基吡啶或4—位取代的3—硝基吡啶特别是4—氨基或4—烷基氨基—3—硝基吡啶。
可以优选的烷基基团是有1—10，特别是1—4个碳原子的烷基。烷基氨基基团、烷氧基基团和烷基酯基团中的烷基优选有1—10，特别是1—3个碳原子的烷基。
在上述具有5或6个环原子的同—和杂芳香环体系的这种芳基基团中，特别是吡啶—、苯—和吡咯衍生物都是可用的。优选未取代的或取代的苯基基团，它们在苯环上可含1—2个甲基、乙基或异丙基基团，1—2个甲氧基或乙氧基基团，1—2个氟、氯或溴原子，1—2个羧基基团，一个磺酸、甲酰基、氨基、羟基或腈基团。可优选的环烷基是有5—8，优选6个碳原子的环烷基基团。
2—硝基吡啶化合物的酸性溶液含有这样的酸，例如盐酸、硫酸或甲基硫酸。它还可以含电解质例如硫酸氢四丁基铵和助溶剂例如水或二噁烷。可以优选的酸是盐酸或硫酸。用作阴极电解液的硝基吡啶化合物的溶液优选含至多80％(以重量计)的酸。阴极液中硝基化合物的浓度可以为1—20％(以重量计)。例如由1—20％(以重量计)的硝基化合物，20—40％(以重量计)的氯化氢和40—80％(以重量计)的水组成阴极液。
本发明的电解合成可以在传统的电解槽中进行，其中，阳极室和阴极室用隔膜分开，该隔膜可以例如由多孔陶土制成或为市场上可买到的离子交换膜，例如用于压滤机型的电解槽，特别是具有Nafion型氟碳化合物基质的阳离子交换膜。
阴极由Pb、Sn、Zn、V2A、Fe、Cu、Ni、Hg、Au、Ag、Pt、Pd、Ti、Al板或这些金属的合金板组成。它也可以由石墨或石墨填充的塑料或汞池组成并以金属筛、圆球、纤维或毡形式应用。
阳极可以由例如石墨或Pb/PbO2组成的电极或由活性的和/或涂敷了金属(例如钛)的筛组成。另一方面，也可以采用有机电化学中熟知的其它阳极。阳极液具有常规的组成。可以优选由无机酸优选盐酸或硫酸水溶液组成的阳极液。
电化学还原可以在温度至多为溶剂的沸点，优选至多90℃，特别是50—60℃下进行。可以通过例如加热阴极、阴极循环或阳极循环或利用反应热将阴极液调节到所需的温度。同样，也可以采取冷却的方式。搅拌或往复泵送阴极液是有利的。至于阳极液，通常采取阳极废气循环足以达到所需的温度。
电解可以根据例如极谱法测定的硝基化合物的转化率进行，生成的氨基产品及其副产品可以滴定。
对阴极进行搅拌，例如将阴极液快速流过阴极是有利的。
电解可以在静电位和恒电流下进行。
在根据本发明的方法中，电流密度不是关键的，其为0.1—50A/dm2，优选1.0—15A/dm2，特别优选1—6A/dm2。
根据本发明的方法，过去仅能在实验室制备的氨基吡啶现在可以非常简便地进行制备。因此，例如制药所需的中间产品3，4—二氨基—2—氯吡啶可以方便地通过用氯化亚锡(II)还原4—氨基—3—硝基吡啶制备。
根据本发明方法的优异结果，尤其是包括不必处置锡(IV)盐的优点，必然出乎意料地胜过现有技术。实施例1从4—氨基—3—硝基吡啶制备3，4—二氨基—2—氯吡啶电极石墨隔膜Nafion417阳极液 37％HCl，1L阴极液 1.4L37％HCl—17.5g 4—氨基—3—硝基吡啶电解在流动槽中约60℃下进行。采用1.5A/dm2至多到所需负荷128％的电流密度，在恒电流下进行电解。电解结束后，抽出阴极液，通过在冰浴中冷却，结晶出2—氯—3，4—二氨基吡啶二盐酸盐，并将其静置过夜。总计可分离出25.4g(理论值的92％)产品。实施例2从4—氨基—3—硝基吡啶制备3，4—二氨基—2—甲氧基吡啶在实施例1所述的装置中，将400ml甲醇、15ml硫酸和17.5g 4—氨基—3—硝基吡啶在约50℃，1.5A/dm2至多到所需负荷120％的电流密度下进行电解。
然后，蒸馏出甲醇，并将残余物与水混合。用二氯甲烷萃取并按常规进行加工后，即可得到产品。实施例3从4—氨基—3—硝基吡啶制备3，4—二氨基—2—羟基吡啶阴极液 450ml 25％H2SO4—20g 4—氨基—3—硝基吡啶阳极液 75ml 25％H2SO4阴极石墨阳极铅隔膜陶瓷烧结物电流密度50mA/cm2温度50℃在107％理论计算的负荷流过后，结束电解。通过高效液相色谱(hplc)鉴定得到含86％所需产物的电解产品。实施例4从4—氨基—3—硝基吡啶制备3，4—二氨基—2—甲氧基吡啶阴极液 450ml 25％H2SO4—10g 4—氨基—3—硝基吡啶阳极液 75ml 25％H2SO4的甲醇溶液阴极 石墨阳极 石墨隔膜陶瓷烧结物电流密度10mA/cm2温度40℃在113％理论计算的负荷流过后，结束电解。通过高效液相色谱(hplc)鉴定得到含93％所需产物的电解产品。
权利要求
1.从相应的3—硝基吡啶，同时引入亲核的Y基团制备2—Y—取代的3—氨基吡啶衍生物的方法，其中Y是卤素、OR1、OCOR1、SR1、—SCN或—CN，其特征在于在式III的酸和，如果适当，其醇或盐的存在下将3—硝基吡啶衍生物电化学还原MY(III)式中，Y具有所述含义，M是H、Li、Na、K、NR42或SiR32，和R1和R2各自相互独立为H、烷基、芳基或环烷基。
2.根据权利要求1的方法制备式I的2，4—双取代的3—氨基吡啶衍生物 (I)式中，X是NR4、O、S或CH2Y具有所述含义，和R3和R4各自相互独立为H、烷基、芳基或环烷基，该3—氨基吡啶衍生物是从式II相应的4—取代的3—硝基吡啶制备的 (II)式中，X和R3具有所述含义。
3.根据权利要求2的方法制备式Ia化合物 (Ia)式中，R3具有所述含义，和Hal是卤素。
4.根据权利要求1、2或3的方法，其特征在于电解在温度为0℃至所用溶剂的沸点的温度下进行。
5.根据前述权利要求中任一项的方法，其特征在于电解在电流密度为0.1—15A/dm2，优选2—4A/dm2下以静电位或恒电流进行。
6.根据前述权利要求中任一项的方法，其特征在于电解阴极采用铜、石墨或铂制成。
7.根据前述权利要求中任一项的方法，其特征在于采用隔膜将阳极液与阴极液分开，优选具有氟碳化合物基质的阳离子交换膜组成的隔膜。
8.根据前述权利要求中任一项的方法，其特征在于阴极液含1—20％(以重量计)式II化合物，和1—80％(以重量计)的酸和，如果适当，其醇或盐。
9.制备式IV的吡啶并〔3，4b〕吡咯的方法 (IV)式中，Y的具有所述含义，R5是H或烷基，和X’是NR3、O、S或CHR3，其特征在于式I的2，4—双取代的3—氨基吡啶是根据权利要求2—7中的至少一项的方法制备的并与式R5—COOH的羧酸或它的一种活性衍生物按已知的方法进行反应。
10.制备式V的二氢二比啶并吖庚因的方法 (V)式中R3的具有所述含义，和R6具有对R3所述的含义之一，其特征在于4—取代的—3—氨基—2—氯吡啶是根据权利要求2—7中至少一项的方法制备的并相继与2—氯代烟酰氯和伯胺按已知的方法进行反应，所得的产品用强碱处理。
全文摘要
本发明涉及一种从3-硝基吡啶制备3-氨基吡啶的方法，其中硝基吡啶在酸性溶液中电化学还原。
文档编号C07D471/04GK1115755SQ9411650
公开日1996年1月31日 申请日期1994年9月26日 优先权日1993年10月2日
发明者U·费切特尔, K·沃姆巴赫, H-H·博科尔 申请人:默克专利股份有限公司