吡啶基噻唑烷羧酸酰胺衍生物，其制备及其治疗用途的制作方法

专利名称：吡啶基噻唑烷羧酸酰胺衍生物，其制备及其治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列新的吡啶基噻唑烷羧酸酰胺化合物，现已发现这些化合物具有与对血小板激活因子(PAF)的拮抗活性有效结合的抗过敏及止喘活性。
已知许多具有抗过敏活性的化合物，而且已知具有杂环烷基酰胺结构的化合物具有抗过敏活性(见如美国专利4,965,266，Chemical Pharmaceutical Bulletin，37，P.1256 (1989)，等等)。
PAF(血小板激活因子)具有很强的血小板激活和凝集作用，并因此而得名。然而，近年来已发现在各种病理过程中，PAF是潜在的关键的传递质，因此，它还具有减血压作用并增加了渗透性，认为PAF是诱导休克状态(例如内毒素诱导休克或过敏性休克)的活化剂，而且作为炎性疾病的传递质。已发现PAF在下列疾病中也起着重要的作用肾炎、心肌梗塞形成、心绞痛、哮喘、心脏及系统的过敏症、胃和肠溃疡、牛皮癣及免疫和肾脏疾病。此外，PAF抑制剂还能抑制嗜曙红细胞聚集，因此，可用于治疗迟发性过敏反应。
然而，尽管目前已表明需要研制一种抗过敏剂，它不仅具有抗过敏恬性，而且具有与抗过敏活性协合的活性，如PAF拮抗作用，但还没有满足这种要求的药物上市。
例如，日本专利申请公开平2-179号(与澳大利亚专利9214013号同族)公开了许多吡啶基噻唑啉羧酸酰胺化合物，据说它们是PAF拮抗剂，如式(A)化合物 然而，这些化合物的抗过敏活性是很弱的。
但是，认为最相近的现有技术化合物被公开在欧洲专利公开463873号(被转让给本受让人)中，它公开于本申请优先权日之后，所公开的化合物是具有PAF拮抗作用和抗过敏活性的吡啶基噻唑烷羧酸酰胺化合物。然而，在连于羧酰胺部分的羰基上的一个基团或多个基团的性质方面，这些现有技术化合物不同于本发明化合物。
因此，本发明的一个目的是提供一系列新的吡定基噻唑烷羧酸酰胺衍生物。
本发明的另一个更具体的目的是提供这样的化合物，它们不仅具有抗过敏和止喘活性，而且具有抗PAF活性。
其他目的和优点将随着描述变得显而易见。
本发明化合物是式(I)吡啶基噻唑烷羧酸酰胺衍生物及其药物可接受的盐
式中R1代表未取代的或被至少一个取代基取代的吡啶基，上述取代基选自具有1至4个碳原子的烷基和具有1至4个碳原子的烷氧基；R2代表氢原子，或未取代的或被至少一个取代基取代的吡啶基，上述取代基选自具有1至4个碳原子的烷基和具有1至4个碳原子的烷氧R3代表氢原子或具有1至4个碳原子的烷基；R4代表式(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)基团 其中R5代表氢原子或具有1至4个碳原子的烷基；R6和R7独立地选自下列基团未取代的苯基，被至少一个取代基取代的取代苯基，上述取代基选自具有1至4个碳原子的烷基，具有1至4个碳原子和至少一个卤原子的卤代烷基，具有1至4个碳原子的烷氧基及卤原子，
具有3至6个环碳原子的环烷基，具有5或6个环原子的芳杂环基，环原子中有1至3个是选自氮、氧和硫原子的杂原子，其余是碳原子；R8和R9独立地选自氢原子，具有1至4个碳原子的烷基，具有1至4个碳原子并具有至少一个卤原子的卤代烷基，具有1至4个碳原子的烷氧基，羟基和卤原子；A1代表式(VII)或(VIII)基团 其中R10和R11独立地选自氢原子和具有1至4个碳原子的烷基；D代表具有2至5个碳原子的亚烷基或1，1-亚烷基(RCH＝)；n是2或3；A2代表上面的式(VIII)基或式(IX)基； 其中R10如上所定义；B代表具有2至4个碳原子的亚烷基或1，1-亚烷基(RCH＝)；或-A2-B-代表单键。
本发明还提供一种组合物，用于治疗或预防哺乳动物如人的组胺或PAF相关的疾病，如过敏反应或哮喘，该组合物包括有效量的抗组胺或抗PAF剂及与其混合的药物可接受的载体或稀释剂，其中抗组胺或抗PAF剂为至少一种选自式(I)的化合物和其药物可接受的盐的化合物。
本发明还提供一种治疗或预防哺乳动物如人的组胺相关的疾病，如过敏反应或哮喘，该方法包括给所述哺乳动物施用有效量的抗组胺，其中抗组胺为至少一种选自式(I)化合物和其药物可接受的盐的化合物。
本发明还提供制备本发明化合物的新方法，该方法被详细描述在下文中。
在本发明化合物中，由R1或R2代表的吡啶基上的取代基为烷基时，或R3、R5、R8、R9、R10或R11代表烷基时，或由R6或R7代表的取代苯基上的取代基为烷基时，该烷基可以是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。这些基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，其中优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和仲丁基，较优选甲基和乙基，最优选甲基。
由R1或R2代表的吡啶基上的取代基为烷氧基时，或R8或R9代表烷氧基时，或由R6或R7代表的取代苯基上的取代基为烷氧基时，该烷氧基可以是具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。这类基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，其中优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和异丁氧基、较优选甲氧基和乙氧基，最优选甲氧基。
当R1或R2代表取代吡啶基时，取代基的数目仅受能被取代的位置的数目(即4个)的限制，并且可能受空间位阻的限制。通常，优选1至3个取代基，较优选1或2个取代基。
吡啶基可以是2-、3-或4-吡啶基。
R1优选为未取的吡啶基，或具有至少一个取代基的取代的吡啶基，取代基选自具有1至4个碳原子的烷基，较优选具有0或1个这种取代基，最优选未取代的吡啶基。
R2优选氢原子R9优选氢原子、甲基或乙基，较优选氢原子或甲基。
R5优选氢原子、甲基或乙基，较优选氢原子或甲基，最优选氢原子当R8或R9或由R6或R7代表的苯基上的取代基为卤代烷基时，烷基部分可以是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。该烷基被一个或多个卤原子，例如氟、氯、溴或碘原子取代对卤素取代基的数目没有特别的限制，只是受到可取代位置的数目的限制，并可能受到空间位阻的限制。因此，卤原子的最大数目对甲基为3，对乙基为5，对丙基为7，对丁基为9。然而，通常优选1至5个卤原子(除了卤代甲基外，优选1至3个卤原子)，较优选1至3个卤原子。这类卤代烷基的实例包括氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、4-氟丁基、4-氯丁基、三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基和2，2，2-三氯乙基，其中优选氟甲基、氯甲基和三氟甲基，较优选三氟甲基。
R10和R11相同或不同，各自优选为氢原子、甲基或乙基，较优选甲基或乙基。
当R8或R9或由R6或R7代表的苯基上的取代基为卤原子时，它可以是，例如，氟、氯、溴或碘原子，优选氟或氯原子。
R8和R9相同或不同，各自优选为氢原子、卤原子、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、三氟甲基或羟基。当R8或R9不是氢原子时，它优选在式(IV)、(V)或(VI)基的7-、8-、12-或13-位。
当R6或R7为环烷基时，它具有3至6个环碳原子，实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基，其中优选环戊基和环己基。
当R6或R7为杂环基时，它是含有5或6个环原子的芳杂环基，环原子中有1至3个，优选1或2个是选自氮、氧和硫原子的杂原子。当有三个杂原子时，它们可以相同或不同，并选自氮，氧和硫原子；然而，较优选一个或两个杂原子是氮原子，而另外的是氮、氧或硫原子。当有两个杂原子时，它们可以相同或不同，并选自氮、氧和硫原子；然而，较优选一个杂原子是氮原子，而另一个是氮，氧或硫原子。最优选有一个杂原子。这类基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和呋咱基，优选吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑或或咪唑基，较优选呋喃基、噻吩基或吡啶基。
B代表具有2至4个碳原子的亚烷基或1，1-亚烷基(RCH＝)，它可以是直链或支链基团。这类基团的实例它括1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、三亚甲基、1，2-亚丙基、异亚丙基、四亚甲基和2-甲基三亚甲基，优选1，2-亚乙基、三亚甲基、1，2-亚丙基、四亚甲基和2-甲基三亚甲基，较优选1，2-亚乙基和三亚甲基，最优选1，2-亚乙基。
D代表具有2至5个碳原子的亚烷基或1，1-亚烷基(RCH＝)，它可以是直链式支链基团。这类基团的实例包括1，2-亚乙基、1，1-亚乙基，三亚甲基、1，2-亚丙基、异亚丙基、四亚甲基、2-甲基三亚甲基和五亚甲基，优选1，2-亚乙基、三亚甲基、1，2-亚丙基、四亚甲基、2-甲基三亚甲基、和五亚甲基，较优选1，2-亚乙基、三亚甲基或四亚甲基。
当R4代表式(II)基时， 由式(X)表示的基团 的优选实例包括二苯基甲氧基、α-(邻-、间-和对氟苯基)苄氧基、α-(邻-、间-和对氯苯基)苄氧基、双(邻-、间-和对氟苯基)甲氧基、α-(邻-、间-和对氟苯基)-邻-、间-和对氯苄氧基、α-(邻-、间-和对氟苯基)-邻-，间-和对甲基苄氧基、α-(邻-、间-和对氟苯基)-邻-、间-和对甲氧基苄氧基、双(邻-、间-和对氯苯基)甲氧基、α-(邻-、间-和对氯苯基)邻-、间-和对甲基苄氧基、α-(邻-，间-和对氯苯基)-邻，间-和对甲氧基苄氧基、α-(邻-、间-和对甲氧基苯基)苄氧基、双(邻-、间-和对甲氧基苯基)甲氧基、α-(邻-、间-和对甲苯基)苄氧基、二(邻-、间-和对甲苯基)甲氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)苄氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)-邻-、间-和对甲基苄氧基、α-(2-、3-和或4-吡啶基)-邻-、间-和对甲氧基苄氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)-邻-、间-和对三氟甲基苄氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)-邻-、间-和对氯苄氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)-邻-、间-和对氟苄氧基、α-(2-或3-噻吩基)苄氧基、α-(2-或3-噻吩基)-邻-、间-和对甲基苄氧基、α-(2-或3-噻吩基)-邻-、间-和对甲氧基苄氧基、α-(2-或3-噻吩基)-邻-、间和对三氟甲基苄氧基、α-(2-或3-噻吩基)-邻-、间-和对氯苄氧基、α-(2-或3-噻吩基)-邻-、间-和对氟苄氧基、α-(2-或3-呋喃基)苄氧基、α-(2-或3-呋喃基)-邻-，间-和对甲基苄氧基、2-(2-或3-呋喃基)-邻-、间-和对甲氧基苄氧基、α-(2-或3-呋喃基)-邻-、间-和对三氟甲基苄氧基、α-(2-或3-呋喃基)-邻-、间-和对氯苄氧基、α-(2-或3-呋喃基)-邻-、间-和对氟苄氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-(2-或3-噻吩基)甲氧基、α，α-二(2-，3-或4-吡啶基)甲氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-(2-或3-呋喃基)甲氧基、α-环己基苄氧基、α-环己基-邻-、间-和对甲基苄氧基、α-环己基-邻-、间-和对甲氧基苄氧基、α-环己基-邻-、间-和对三氟甲基苄氧基、α-环己基-邻-、间-和对氯苄氧基、α-环己基-邻-、间-和对氟苄氧基、α-环己基-α-(2-或3-噻吩基)甲氧基、α-环己基-α-(2-或3-呋喃基)甲氧基、4-(二苯基亚甲基)哌啶基、4-[2-(邻-、间-和对氟苯基)-α-苯基亚甲基]哌啶基、4-[α，α-双(邻-、间-和对氟苯基)亚甲基]哌啶基、4-[α-(邻-、间-和对氯苯基)-α-苯亚甲基]哌啶基、4-[α，α-双(邻-、间-和对氯苯基)亚甲基]哌啶基、4-[α-(邻-、间-和对甲苯基)-α-苯基亚甲基]哌啶基、4-[α，α-二(邻-、间和对甲苯基)亚甲基]哌啶基、4-[α-(邻-、间-和对甲氧基苯基)-α-(邻-、间-和对甲苯基)亚甲基]哌啶基、4-[α，α-双(邻-、间-和对甲氧基苯基)亚甲基]哌啶基、4-[α-(邻-、间-和对甲氧基苯基)-α-苯基亚甲基]哌啶基、4-[α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-苯基亚甲基]哌啶基、4-[α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-(邻-、间-和对甲苯基)亚甲基]哌啶基、4-[α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-(邻-、间-和对甲氧基苯基)亚甲基]哌啶基、4-[α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-(邻-、间和对三氟甲基苯基)亚甲基]哌啶基、4-[α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-(邻-、间-和对氯苯基)亚甲基]哌啶基，4-[α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-(邻-、邻和对氟苯基)亚甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-噻吩基)-α-苯基亚甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-噻吩基)-α-(邻-、间-和对甲苯基)亚甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-噻吩基)-α-(邻-、间-和对甲氧基苯基)亚甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-噻吩基)-α-(邻-、间-和对三氟甲基苯基)亚甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-噻吩基)-α-(邻-、间-和对氯苯基)亚甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-噻吩基)-α-(邻-、间-和对氟苯基)亚甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-呋喃基)-α-苯基亚甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-呋喃基)-α-苯基亚甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-呋喃基)-α-(邻、间和对甲苯基)亚甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-呋喃基)-α-(邻、间和对甲氧基苯基)亚甲基)哌啶基、4-[α-(2-或3-呋喃基)-α-(邻、间和对三氟甲基苯基)亚甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-呋喃基)-α-(邻、间和对氯苯基)亚甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-呋喃基)-α-(邻、间和对氟苯基)亚甲基]哌啶基、4-[α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-(2-或3-噻吩基)亚甲基]哌啶基、4-[α、α-二(2-、3-或4-吡啶基)亚甲基]哌啶基、4-[α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-(2-或3-呋喃基)亚甲基]哌啶基、1，1-二苯基乙氧基、1，1-双(邻、间和对氟苯基)乙氧基、α-(邻、间和对氟苯基)-α-甲基苄氧基、α-(邻、间和对氯苯基)-α-甲基苄氧基、α-(邻、间和对氯苯基)-α-甲基-邻、间和对氯苄氧基、α-(邻、间和对甲苯基)-α-甲基苄氧基、α-(邻、间和对甲苯基)-α-甲基-邻、间和对甲基苄氧基、α-(邻、间和对甲氧基苯基)-α-甲基苄氧基、α-(2-，3-或4-吡啶基)-α-甲基苄氧基、α-(2-、3-、或4-吡啶基)-α-甲基-邻、间和对氯苄氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-甲基-邻、间和对氟苄氧基、α-(2-或3-噻吩基)-α-甲基苄氧基、α-(2-或3-噻吩基)-α-甲基-邻、间和对氯苄氧基、α-(2-或3-噻吩基)-α-甲基-邻、间和对氟苄氧基、α-(2-或3-呋喃基)-α-甲基苄氧基、α-(2-或3-呋喃基)-α-甲基-邻、间和对氯苄氧基、和α-(2-或3-呋喃基)-α-甲基-邻、间和对氟苄氧基。
由式(X)表示的较优选的基团包括二苯基甲氧基、双(邻、间和对氟苯基)甲氧基、α-(邻、间和对氟苯基)-邻、间和对氯苄氧基、双(邻、间和对氯苯基)甲氧基、α-(邻、间和对氯苯基)苄氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)苄氧基、(2-、3-或4-吡啶基)-邻、间和对氯苄氧基、(2-、3-或4-吡啶基)-邻、间和对氟苄氧基、4-(二苯基亚甲基)哌啶基、4-[α-(邻、间和对氟苯基)-α-苯基亚甲基]哌啶基、4-[α，α-双(邻、间和对氟苯基)亚甲基]哌啶基、4-[α-(邻、间和对氯苯基)-α-苯基亚甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-噻吩基)-α-苯基亚甲基]哌啶基、4-(2-或3-噻吩基)-α-(邻、间和对氟苯基)亚甲基]哌啶基、1，1-二苯基乙氧基、1，1-双(邻、间和对氟苯基)乙氧基、1-(邻、间和对氟苯基)-1-苯基乙氧基和α-(邻、间和对氯苯基)-α-甲基苄氧基。
由式(X)表示的更为优选的基团包括二苯基甲氧基、双(邻、间和对氟苯基)甲氧基、α-(邻、间和对氟苯基)-邻，间和对氯苄氧基、双(邻、间和对氯苯基)甲氧基、α-(邻、间和对氯苯基)苄氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)苄氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)-邻、间和对氯苄氧基和α-(2-、3-或4吡啶基)-邻、间和对氟苄氧基。
本发明的化合物在其分子中包含至少一个碱性氮原子，因此，它们能够形成酸加成盐。对用于形成这类盐的酸的性质没有特别的限制，只要当该盐被用于治疗目的时其为药物可接受的，即与母体化合物相比，这种盐不是更有毒的(或不可接受的更大毒性的)或是较低活性的(或不可接受的较低活性的)。另一方面，当这种盐用于其他目的，例如其他的可能活性更大的化合物的制备时，甚至不要施加这种限制。这类酸加成盐的实例包括与无机酸的盐，特别是氢卤酸(如氢氟酸、氢溴酸、高氯酸、氢碘酸或盐酸)、硝酸、碳酸、硫酸或磷酸盐；与低级烷基磺酸的盐，如甲磺酸、三氟甲磺酸或乙磺酸盐；与芳基磺酸的盐，如苯磺酸或对甲苯磺酸盐；与有机羧酸的盐，如乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸、苯甲酸、扁桃酸、抗坏血酸、乳酸、葡糖酸或柠檬酸盐；与氨基酸的盐，如谷氨酸或天科氨酸盐。其中优选盐酸盐、富马酸盐，草酸盐和马来酸盐。
本发明化合物在其分子中必然包含几个不对称碳原子，因此能形成旋光异构体。尽管本文仅以一个分子结构式代表所有化合物，但本发明包括单一的，分离的异构体及混合物，包括其外消旋体。当使用立体专一性合成方法，或用旋光化合物作起始原料时，可以直接制备单一的异构体；另一方面，如果制备了异构体混合物，可以通过常用的拆解方法得到单一的异构体。特别优选的化合物是其中在噻唑烷环4-位上的碳原子具有R-构型。
优选的一类本发明化合物是式(I)化合物及其药物可接受的盐，其中；R1、R2和R3如上所定义；R4代表式(II)或(III)基团，其中R5、R8、R7、A1和B如上所定义。
优选的另一类本发明化合物是式(I)化合物及其药物可接受的盐，其中R1、R2和R3如上所定义；R4代表式(IV)、(V)或(VI)基，其中R8、R9、A2和B如上所定义。
较优选的本发明化合物是式(I)化合物及其盐，其中；(A)R1代表吡啶基，(B)R2代表氢原子、甲基或吡啶基(特别是氢原子)；(C)R3代表氢原子或甲基(特别是氢原子)，
(D)A1代表式(VII)或(VIII)基，其中R10和R11相同或不同，各自代表甲基或乙基；D代表1，2-亚乙基，三亚甲基或四亚甲基；n为2或3。较优选R10和R11相同，各自代表甲基；D代表1，2-亚乙基或三亚甲基；n为2。
(E)B代表1，2-亚乙基或三亚甲基，特别是1，2-亚乙基。
(F)式(X)基代表双(邻、间或对氟苯基)甲氧基，α-(邻、间或对氯苯基)苄氧基、双(邻、间或对氟苯基)甲氧基、α，α-二苯基甲氧基、α-(邻、间、或对-氟苯基)苄氧基，α-(邻、间、或对-甲苯基)苄氧基，α-(2-，3-或4-吡啶基)苄氧基、4-[α-(2-或3-噻吩基)-α-苯基亚甲基]哌啶基或4-[α，α-双(邻、间或对氟苯基)亚甲基]哌啶基，特别是双(4-氟苯基)甲氧基、α-(4-氯苯基)苄氧基、双(4-氟苯基)甲氧基、二苯基甲氧基或α-(2-吡啶基)苄氧基。
(G)R4代表式(IV)或(VI)基，其中R8和R9相同或不同，各自代表氢原子或卤原子，特别是式(IV)，其中R8和R9相同或不同，各自代表氢原子，氟原子或氯原子。
(H)A2代表式(IX)或(XI)基 其中R10代表氢原子或具有1至4个碳原子的烷基，特别是式(IX)基，其中R10代表氢原子或甲基。
(I)B代表1，2-亚乙基或三亚甲基，或-A2-B代表单键，特别优选B代表1，2-亚乙基。
更为优选的化合物是其中R1如上面(A)中所定义，R2如上面(B)中所定义，R3如上面(C)中所定义，A1如上面(D)中所定义，B如上面(E)中所定义，式(X)基如上面(F)中所定义，R4如上面(G)中所定义，或者是其中R1如上面(A)中所定义，R2如上面(B)中所定义，R3如上面(C)中所定义，A2如上面(H)中所定义，B如上面(I)中所定义。
本发明化合物的具体实例是具有下列式(I-1)至(I-12)的化合物，其中取代基被分别定义于表1至12中，即表1涉及式(I_1)，表2涉及式(I-2)，表3涉及式(I-3)，等等。在表中对某些基团使用下列缩写。另外，使用国际认可的标准符号来表示原子Dme5，6-二甲基Et 乙基cHx环己基Me 甲基Ph 苯基Py 吡啶基Tfm三氟甲基Tm 三亚甲基Thi2-噻吩基
表1化合物 R1R10R11D mR6R7编号1-13-Py MeMe(CH2)324-FPh 4-FPh1-23-Py MeMe(CH2)424-FPh 4-FPh1-33-Py MeMe(CH2)524-FPh 4-FPh1-43-Py MeMe(CH2)324-FPh 3-FPh1-52-Py MeMe(CH2)32 Ph4-FPh1-63-Py MeMe(CH2)224-FPh 4-ClPh1-73-Py MeMe(CH2)324-FPh 4-MePh1-83-Py MeMe(CH2)424-FPh 3-MeOPh1-94-Py MeMe(CH2)324-ClPh 3-ClPh1-10 3-Py MeMe(CH2)523-ClPh 3-ClPh1-11 3-Py MeMe(CH2)324-ClPh 4-MeOPh1-12 3-Py MeMe(CH2)22 Ph4-MeOPh1-13 2-Py MeMe(CH2)324-MeOPh4-MeOPh1-14 4-Py MeMe(CH2)22 Ph4-MePh1-15 3-Py MeMe(CH2)424-MePh 4-MePh1-16 Dme-3-Py MeMe(CH2)324-FPh 4-FPh1-17 3-Py EtEt(CH2)32 Ph2-FPh1-18 2-Me-3-Py MeMe(CH2)22 Ph Ph1-19 2-Py MeMe(CH2)324-FPh 4-FPh1-20 2-Py MeMe(CH2)32 Ph Ph1-21 3-Py MeMe(CH2)32 Ph3-ClPh1-22 2-Me-3-Py EtEt(CH2)324-FPh 4-FPh1-23 3-Py EtEt(CH2)324-FPh 4-FPh1-24 3-Py MeMe(CH2)32 Ph Ph1-25 3-Py MeMe(CH2)22 Ph Ph1-26 3-Py MeMe(CH2)33 Ph Ph1-27 4-Py MeMe(CH2)33 Ph2-FPh1-28 3-Py MeMe(CH2)334-FPh 4-FPh
表1(续)化合物R1R10R11DmR6R7编号1-29 2-PyMeMe(CH2)434-FPh4-FPh1-30 3-PyMeMe(CH2)53 Ph 4-ClPh1-31 4-PyMeMe(CH2)23 Ph 3-ClPh1-32 3-PyEtEt(CH2)234-FPh4-FPh1-33 3-PyEtEt(CH2)334-FPh4-FPh1-34 3-PyMeMe(CH2)23 PhPh1-35 3-PyMeMe(CH2)43 PhPh1-36 3-PyMeMe(CH2)32 PhPh1-37 3-PyMeMe(CH2)32 Ph 2-FPh1-38 3-PyMeMe(CH2)32 Ph 3-ClPh1-39 3-PyMeMe(CH2)324-FPh 3-MePh1-40 3-PyMeMe(CH2)324-FPh 2-MeOPh1-41 3-PyMeMe2-MeTm 2 Ph Ph1-42 3-PyMeMe2-MeTm 2 Ph 4-ClPh1-43 3-PyEtEt2-MeTm 2 Ph 4-FPh1-44 3-PyMeMe2-MeTm 24-FPh 4-FPh1-45 3-PyMeMe2-MeTm 3 Ph Ph1-46 3-PyMeMe(CH2)33 Ph Ph1-47 3-PyMeMe(CH2)334-FPh 4-FPh1-48 3-PyEtEt(CH2)33 Ph Ph1-49 3-PyMeMe(CH2)23 Ph 2-Py1-50 3-PyMeMe(CH2)33 Ph 2-Py1-51 3-PyMeMe(CH2)43 Ph 2-Py1-52 3-PyMeMe(CH2)53 Ph 2-Py1-53 3-PyMeMe(CH2)23 Ph 2-Py1-54 3-PyMeMe(CH2)33 Ph 2-Py1-55 3-PyMeMe(CH2)234-FPh 2-Py1-56 3-PyEtEt(CH2)324-FPh 2-Py
表1(续)化合物R1R10R11Dm R6R7编号1-57 3-Py MeMe (CH2)22 4-ClPh 2-Py1-58 3-Py MeMe (CH2)42 4-ClPh 2-Py1-59 3-Py MeMe (CH2)32 4-MePh 2-Py1-60 3-Py MeMe (CH2)22 4-TfmPh 2-Py1-61 3-Py MeMe (CH2)23 Ph 2-Py1-62 3-Py MeMe (CH2)43 Ph 2-Py1-63 3-Py MeMe (CH2)22 Ph 2-Py1-64 3-Py MeMe (CH2)22 Ph 3-Py1-65 3-Py MeMe (CH2)32 4-ClPh 3-Py1-66 3-Py MeMe (CH2)42 4-FPh 3-Py1-67 4-Py MeMe (CH2)22 Ph 3-Py1-68 3-Py MeMe (CH2)23 Ph 3-Py1-69 3-Py MeMe (CH2)22 Ph 4-Py1-70 3-Py MeMe (CH2)42 Ph 4-Py1-71 4-Py MeMe (CH2)22 Ph Ph1-72 2-Me-3-Py MeMe (CH2)22 Ph Ph1-73 3-Py MeMe (CH2)32 Ph 4-ClPh1-74 3-Py MeMe (CH2)22 Ph 4-ClPh1-75 3-Py MeMe (CH2)42 Ph Ph1-76 3-Py MeMe (CH2)22 4-FPh 4-FPh
表2化合物R1R10R11D m R6R7编号2-1 3-Py MeMe(CH2)324-FPh 4-FPh2-2 3-Py MeMe(CH2)424-FPh 4-FPh2-3 3-Py MeMe(CH2)324-FPh 3-FPh2-4 2-Py MeMe(CH2)32 Ph 4-FPh2-5 3-Py MeMe(CH2)224-FPh 4-ClPh2-6 3-Py MeMe(CH2)324-FPh 4-MePh2-7 3-Py MeMe(CH2)424-FPh 3-MeOPh2-8 4-Py MeMe(CH2)324-ClPh3-ClPh2-9 3-Py MeMe(CH2)324-ClPh4-MeOPh2-10 3-Py MeMe(CH2)22 Ph 4-MeOPh2-11 2-Py MeMe(CH2)324-MeOPh 4-MeOPh2-12 4-Py MeMe(CH2)22 Ph 4-MePh2-13 3-Py MeMe(CH2)424-MePh4-MePh2-14 Dme-3-Py MeMe(CH2)324-FPh 4-FPh2-15 2-Me-3-Py MeMe(CH2)22 PhPh2-16 2-Py MeMe(CH2)324-FPh 4-FPh2-17 2-Py MeMe(CH2)32 PhPh2-18 3-Py MeMe(CH2)32 Ph 3-ClPh2-19 3-Py MeMe(CH2)32 PhPh2-20 3-Py MeMe(CH2)22 PhPh2-21 3-Py MeMe(CH2)33 PhPh2-22 4-Py MeMe(CH2)33 Ph 2-FPh2-23 3-Py MeMe(CH2)334-FPh 4-FPh2-24 2-Py MeMe(CH2)434-FPh 4-FPh2-25 4-Py MeMe(CH2)23 Ph 3-ClPh2-26 3-Py MeMe(CH2)23 PhPh2-27 3-Py MeMe(CH2)43 PhPh2-28 3-Py MeMe(CH2)32 PhPh
表2(续)化合物R1R10R11D m R6R7编号2-29 3-PyMeMe(CH2)32 Ph 2-FPh2-30 3-PyMeMe(CH2)32 Ph 3-ClPh2-31 3-PyMeMe(CH2)324-FPh 3-MePh2-32 3-PyMeMe(CH2)324-FPh 2-MeOPh2-33 3-PyMeMe(CH2)33 PhPh2-34 3-PyMeMe(CH2)234-FPh 4-FPh2-35 3-PyEtEt(CH2)33 PhPh2-36 3-PyMeMe(CH2)22 Ph 2-Py2-37 3-PyMeMe(CH2)33 Ph 2-Py2-38 3-PyMeMe(CH2)43 Ph 2-Py2-39 3-PyMeMe(CH2)23 Ph 2-Py2-40 3-PyMeMe(CH2)33 Ph 2-Py2-41 3-PyMeMe(CH2)234-FPh 2-Py2-42 3-PyMeMe(CH2)224-ClPh2-Py2-43 3-PyMeMe(CH2)424-ClPh2-Py2-44 3-PyMeMe(CH2)324-MePh2-Py2-45 3-PyMeMe(CH2)224-TfmPh 2-Py2-46 3-PyMeMe(CH2)23 Ph 2-Py2-47 3-PyMeMe(CH2)43 Ph 2-Py2-48 3-PyMeMe(CH2)22 Ph 2-Py2-49 3-PyMeMe(CH2)22 Ph 3-Py2-50 3-PyMeMe(CH2)324-ClPh3-Py2-51 3-PyMeMe(CH2)424-FPh 3-Py2-52 4-PyMeMe(CH2)22 Ph 3-Py2-53 3-PyMeMe(CH2)23 Ph 3-Py2-54 3-PyMeMe(CH2)22 Ph 4-Py2-55 3-PyMeMe(CH2)42 Ph 4-Py2-56 3-PyMeMe(CH2)22 PhPh
表2 (续)化合物R1R10R11D m R6R7编号2-57 3-PyMeEt(CH2)22 PhPh2-58 3-PyMeMe(CH2)32 Ph 4-ClPh2-59 3-PyMeMe(CH2)22 Ph 4-ClPh2-60 3-PyMeMe(CH2)42 PhPh2-61 3-PyMeMe(CH2)224-FPh 4-FPh
表3化合物R1R2R3nB R6R7编号3-1 3-Py H H2 (CH2)24-FPh 4-FPh3-2 3-Py H H2 (CH2)34-FPh 4-FPh3-3 3-Py H H2 (CH2)44-FPh 4-FPh3-4 3-Py H H2 (CH2)3Ph 4-FPh3-5 2-Py H H2 (CH2)24-FPh 4-ClPh3-6 3-Py H H2 (CH2)34-FPh 4-MePh3-7 3-Py H H2 (CH2)44-FPh 4-MeOPh3-8 4-Py H H2 (CH2)34-ClPh 3-ClPh3-9 3-Py H H2 (CH2)34-ClPh 4-MeOPh3-10 3-Py H H2 (CH2)2Ph 4-MeOPh3-11 3-Py H H2 (CH2)34-MeOPh 4-MeOPh3-12 4-Py H H2 (CH2)2Ph 4-MePh3-13 3-Py H H2 (CH2)44-MePh 4-MePh3-14 Dme-3-Py H H2 (CH2)34-FPh 4-FPh3-15 3-Py H H2 (CH2)34-FPh 2-FPh3-16 2-Me-3-Py H H2 (CH2)2Ph Ph3-17 2-Py H H2 (CH2)34-FPh 4-FPh3-18 2-Py H H2 (CH2)3Ph Ph3-19 3-Py H H2 (CH2)3Ph 3-ClPh3-20 2-Me-6-Py H H2 (CH2)34-FPh 4-FPh3-21 3-Py H Me 2 (CH2)34-FPh 4-FPh3-22 3-Py H H2 (CH2)3Ph Ph3-23 3-Py H H3 (CH2)2Ph Ph3-24 4-Py H H3 (CH2)3Ph Ph3-25 3-Py H H3 (CH2)24-FPh 4-FPh3-26 2-Py H H3 (CH2)44-FPh 4-FPh3-27 4-Py H H3 (CH2)24-ClPh 4-ClPh3-28 3-Py H H3 (CH2)34-FPh 4-ClPh
表3(续)化合物R1R2R3nB R6R7编号3-29 3-PyHH2(CH2)2Ph 4-MePh3-30 3-PyHH3(CH2)3Ph 4-MePh3-31 3-PyHH3(CH2)24-MePh4-MePh3-32 3-PyHH3(CH2)44-MeOPh 4-MeOPh3-33 3-PyHH2(CH2)34-FPh 3-FPh3-34 3-PyHH2(CH2)3Ph 2-FPh3-35 3-PyHH2(CH2)3Ph 3-ClPh3-36 3-PyHH2(CH2)34-FPh 3-MePh3-37 3-PyHH2(CH2)34-FPh 2-MeOPh3-38 3-PyHH22-MeTm Ph Ph3-39 3-PyHH22-MeTm Ph 4-ClPh3-40 3-PyHH22-MeTm Ph 4-FPh3-41 3-PyHH22-MeTm 4-FPh 4-FPh3-42 3-PyHH2(CH2)2Ph cHx3-43 3-PyHH3(CH2)2Ph cHx3-44 3-PyHH2(CH2)4Ph cHx3-45 3-PyHH32-MeTm Ph Ph3-46 3-PyHMe 2(CH2)3Ph Ph3-47 3-PyHMe 2(CH2)34-FPh4-FPh3-48 3-Py3-Py H2(CH2)34-FPh4-FPh3-49 3-PyHH2(CH2)2Ph 2-Py3-50 3-PyHH2(CH2)3Ph 2-Py3-5l 3-PyHH2(CH2)4Ph 2-Py3-52 3-PyHMe 2(CH2)2Ph 2-Py3-53 3-PyHMe 2(CH2)3Ph 2-Py3-54 3-PyHH2(CH2)24-FPh2-Py3-55 3-PyHH2(CH2)34-FPh2-Py3-56 3-PyHH2(CH2)24-ClPh 2-Py
表3(续)化合物R1R2R3nB R6R7编号3-57 3-Py H H2 (CH2)44-ClPh2-Py3-58 3-Py H H2 (CH2)34-MePh2-Py3-59 3-Py H H2 (CH2)24-TfmPh 2-Py3-60 3-Py H H3 (CH2)2Ph 2-Py3-61 3-Py H H3 (CH2)4Ph 2-Py3-62 4-Py H H2 (CH2)2Ph 2-Py3-63 3-Py H H2 (CH2)2Ph 3-Py3-64 3-Py H H2 (CH2)34-ClPh 3-Py3-65 3-Py H H2 (CH2)44-FPh3-Py3-66 4-Py H H2 (CH2)2Ph 3-Py3-67 3-Py H H3 (CH2)2Ph 3-Py3-68 3-Py H H2 (CH2)2Ph 4-Py3-69 3-Py H H2 (CH2)4Ph 4-Py3-70 3-Py H H2 (CH2)24-MePh Ph3-71 3-Py H H2 (CH2)2Ph Ph3-72 3-Py H H2 (CH2)3Ph 4-ClPh3-73 3-Py H H2 (CH2)2Ph 4-ClPh3-74 3-Py H H2 (CH2)4Ph Ph
表4化合物R1R2R3nm R6R7编号4-1 3-Py H H23 4-FPh4-FPh4-2 3-Py H H24 4-FPh4-FPh4-3 3-Py H H33 4-FPh4-FPh4-4 3-Py H H23 Ph 4-FPh4-5 2-Py H H22 4-FPh4-ClPh4-6 3-Py H H23 4-FPh4-MePh4-7 4-Py H H23 4-ClPh 3-ClPh4-8 3-Py H H23 4-ClPh 4-MeOPh4-9 3-Py H H22 Ph 4-MeOPh4-10 3-Py H H23 4-MeOPh 4-MeOPh4-11 4-Py H H22 Ph 4-MePh4-12 Dme-3-Py H H23 4-FPh4-FPh4-13 3-Py H H23 4-FPh2-FPh4-14 2-Me-3-Py H H22 Ph Ph4-15 2-Py H H23 4-FPh4-FPh4-16 2-Py H H23 Ph Ph4-17 4-Py H H23 Ph 3-ClPh4-18 2-Me-6-Py H H23 4-FPh4-FPh4-19 3-Py H Me 23 4-FPh4-FPh4-20 3-Py H H23 Ph Ph4-21 3-Py H H32 Ph Ph4-22 4-Py H H33 Ph Ph4-23 3-Py H H32 4-FPh4-FPh4-24 4-Py H H32 4-ClPh 4-ClPh4-25 3-Py H H33 4-FPh4-ClPh4-26 3-Py H H22 Ph 4-MePh4-27 3-Py H H33 Ph 4-MePh4-28 3-Py H H32 4-MePh 4-MePh
表4(续)化合物R1R2R3nm R6R7编号4-29 3-PyHH344-MeOPh 4-MeOPh4-30 3-PyHH234-FPh 3-FPh4-31 3-PyHH23 Ph 2-FPh4-32 3-PyHH23 Ph 3-ClPh4-33 3-PyHH234-FPh 3-MePh4-34 3-PyHH234-FPh 2-MeOPh4-35 3-PyHH22 Ph CHx4-36 3-PyHH32 Ph CHx4-37 3-PyHMe 23 PhPh4-38 3-PyHMe 234-FPh 4-FPh4-39 3-Py3-Py H234-FPh 4-FPh4-40 3-PyHH22 Ph 2-Py4-41 3-PyHH23 Ph 2-Py4-42 3-PyHMe 22 Ph 2-Py4-43 3-PyHMe 23 Ph 2-Py4-44 3-PyHH224-FPh 2-Py4-45 3-PyHH234-FPh 2-Py4-46 3-PyHH224-ClPh2-Py4-47 3-PyHH234-MePh2-Py4-48 3-PyHH224-TfmPh 2-Py4-49 3-PyHH32 Ph 2-Py4-50 4-PyHH22 Ph 2-Py4-51 3-PyHH22 Ph 3-Py4-52 3-PyHH234-ClPh3-Py4-53 4-PyHH22 Ph 3-Py4-54 3-PyHH32 Ph 3-Py4-55 3-PyHH22 Ph 4-Py4-56 3-PyHH22 PhPh
表4(续)化合物R1R2R3nmR6R7编号4-57 3-Py HH23Ph Ph4-58 3-Py HH23Ph 4-ClPh4-59 3-Py HH22Ph 4-ClPh4-60 3-Py HH22 4-FPh 4-FPh
表5化合物R1R10R11D mR6R7编号5-13-Py MeMe(CH2)324-FPh 4-FPh5-23-Py MeMe(CH2)424-FPh 4-FPh5-33-Py MeMe(CH2)324-FPh 3-FPh5-42-Py MeMe(CH2)32 Ph 4-FPh5-53-Py MeMe(CH2)224-FPh 4-ClPh5-63-Py MeMe(CH2)324-FPh 4-MePh5-73-Py MeMe(CH2)424-FPh 3-MeOPh5-84-Py MeMe(CH2)324-ClPh3-ClPh5-93-Py MeMe(CH2)324-ClPh4-MeOPh5-10 3-Py MeMe(CH2)22 Ph 4-MeOPh5-11 2-Py MeMe(CH2)324-MeOPh 4-MeOPh5-12 4-Py MeMe(CH2)22 Ph 4-MePh5-13 3-Py MeMe(CH2)424-MePh4-MePh5-14 Dme-3-Py MeMe(CH2)324-FPh 4-FPh5-15 2-Me-3-Py MeMe(CH2)22 PhPh5-16 2-Py MeMe(CH2)324-FPh 4-FPh5-17 2-Py MeMe(CH2)32 PhPh5-18 3-Py MeMe(CH2)32 Ph 3-ClPh5-19 3-Py MeMe(CH2)32 PhPh5-20 3-Py MeMe(CH2)22 PhPh5-21 3-Py MeMe(CH2)33 PhPh5-22 4-Py MeMe(CH2)33 Ph 2-FPh5-23 3-Py MeMe(CH2)334-FPh 4-FPh5-24 2-Py MeMe(CH2)434-FPh 4-FPh5-25 4-Py MeMe(CH2)23 Ph 3-ClPh5-26 3-Py MeMe(CH2)23 PhPh5-27 3-Py MeMe(CH2)43 PhPh5-28 3-Py MeMe(CH2)32 PhPh
表5(续)化合物R1R10R11D mR6R7编号5-293-PyMeMe(CH2)32Ph 2-FPh5-303-PyMeMe(CH2)32Ph 3-ClPh5-313-PyMeMe(CH2)324-FPh3-MePh5-323-PyMeMe(CH2)324-FPh2-MeOPh5-333-PyMeMe(CH2)33Ph Ph5-343-PyMeMe(CH2)234-FPh4-FPh5-353-PyEtEt(CH2)33PhPh5-363-PyMeMe(CH2)22Ph 2-Py5-373-PyMeMe(CH2)33Ph 2-Py5-383-PyMeMe(CH2)43Ph 2-Py5-393-PyMeMe(CH2)23Ph 2-Py5-403-PyMeMe(CH2)33Ph 2-Py5-413-PyMeMe(CH2)234-FPh2-Py5-423-PyMeMe(CH2)224-ClPh 2-Py5-433-PyMeMe(CH2)424-ClPh 2-Py5-443-PyMeMe(CH2)324-MePh 2-Py5-453-PyMeMe(CH2)224-TfmPh 2-Py5-463-PyMeMe(CH2)23Ph 2-Py5-473-PyMeMe(CH2)43Ph 2-Py5-483-PyMeMe(CH2)22Ph 2-Py5-493-PyMeMe(CH2)22Ph 3-Py5-503-PyMeMe(CH2)324-ClPh 3-Py5-513-PyMeMe(CH2)424-FPh3-Py5-524-PyMeMe(CH2)22Ph 3-Py5-533-PyMeMe(CH2)23Ph 3-Py5-543-PyMeMe(CH2)22Ph 4-Py5-553-PyMeMe(CH2)42Ph 4-Py5-563-PyMeMe(CH2)22PhPh
表5(续)化合物 R1R10R11D mR6R7编号5-573-PyMeEt(CH2)22 Ph Ph5-583-PyMeMe(CH2)32 Ph4-ClPh5-593-PyMeMe(CH2)22 Ph4-ClPh5-603-PyMeMe(CH2)42 Ph Ph5-613-PyMeMe(CH2)224-FPh 4-FPh
表6化合物R1R2R3nB R6R7编号6-1 3-Py HH2 (CH2)2PhPh6-2 3-Py HH2 (CH2)3PhPh6-3 3-Py HH2 (CH2)4PhPh6-4 3-Py HH2 (CH2)3Ph4-FPh6-5 3-Py HH3 (CH2)44-FPh 4-FPh6-6 3-Py HH2 (CH2)3Ph4-ClPh6-7 3-Py HH2 (CH2)34-ClPh4-ClPh6-8 4-Py HH3 (CH2)2Ph4-MePh6-9 3-Py HH2 (CH2)34-MeOPh 4-MeOPh6-10 4-Py HH3 (CH2)44-MeOPh 4-MeOPh6-11 2-Py HH2 (CH2)2Ph4-MeOPh6-12 4-Py HMe 3 (CH2)3PhPh6-13 3-Py HMe 3 (CH2)3PhPh6-14 2-Me-6-Py HH2 (CH2)3PhPh6-15 2-Py HH2 (CH2)3PhPh6-16 3-Py HH2 (CH2)34-FPh 3-FPh6-17 3-Py HH3 (CH2)3Ph3-FPh6-18 3-Py HH2 (CH2)3Ph3-ClPh6-19 3-Py HH2 (CH2)34-ClPh2-ClPh6-20 3-Py HH2 (CH2)3Ph3-MePh6-21 3-Py HH2 (CH2)34-MePh3-MeOPh6-22 3-Py HH2 2-MeTmPhPh6-23 3-Py HH2 2-MeTmPh4-FPh6-24 3-Py HH2 2-MeTm4-FPh 4-FPh6-25 3-Py 3-Py H2 (CH2)3PhPh6-26 3-Py HMe 2 (CH2)3PhPh6-27 3-Py HMe 2 (CH2)34-FPh 4-FPh6-28 3-Py HH2 (CH2)24-FPh 4-FPh
表6(续)化合物 R1R2R3n B R6R7编号6-29 3-Py HH2(CH2)34-FPh4-FPh6-30 3-Py HMe 2(CH2)24-FPh4-FPh6-31 3-Py HMe 2(CH2)34-FPh4-FPh6-32 3-Py HH2(CH2)2Ph 3-Thi6-33 3-Py HH2(CH2)3Ph 3-Thi6-34 2-Me-5-Py HH2(CH2)24-FPh4-FPh6-35 2-Me-5-Py HH2(CH2)34-FPh4-FPh6-36 2-Me-5-Py HH2(CH2)2Ph Ph6-37 2-Me-5-Py HH2(CH2)3Ph Ph6-38 4-Py HH2(CH2)3Ph Ph6-39 2-Py HH2(CH2)2Ph Ph6-40 2-Py HH2(CH2)44-FPh4-FPh6-41 2-Py HH3(CH2)2Ph Ph6-42 3-Py HH3(CH2)2Ph Ph6-43 2-Py HH2(CH2)3Ph Ph6-44 3-Py HH2(CH2)3Ph 4-MePh
表7化合物 R1R2R3A2-B R8R9编号7-1 3-Py H H NH-(CH2)2H H7-2 2-Py H H NH-(CH2)2H H7-3 4-Py H H NH-(CH2)2H H7-4 2-Me-3-Py H H NH-(CH2)2H H7-5 Dme-3-Py H H NH-(CH2)2H H7-6 3-Py H H N(Me)-(CH2)2H H7-7 2-Py H H N(Me)-(CH2)2H H7-8 4-Py H H N(Me)-(CH2)2H H7-9 3-Py H H N(Et)-(CH2)2H H7-10 3-Py Me H NH-(CH2)2H H7-11 3-Py Et H NH-(CH2)2H H7-12 3-Py 3-PyH NH-(CH2)2H H7-13 3-Py Me H N(Me)-(CH2)2H H7-14 3-Py H Me N(Me)-(CH2)2H H7-15 2-Py H Me N(Me)-(CH2)2H H7-16 4-Py H Me N(Me)-(CH2)2H H7-17 2-Me-3-Py H Me N(Me)-(CH2)2H H7-18 Dme-3-Py H Me N(Me)-(CH2)2H H7-19 3-Py H Et N(Me)-(CH2)2H H7-20 3-Py H HNH-(CH2)28-F H7-21 2-Py H HNH-(CH2)28-F H7-22 4-Py H HNH-(CH2)28-F H7-23 2-Me-3-Py H HNH-(CH2)28-F H7-24 Dme-3-Py H HNH-(CH2)28-F H7-25 3-Py H HN(Me)-(CH2)28-F H7-26 2-Py H HN(Me)-(CH2)28-F H7-27 4-Py H HN(Me)-(CH2)28-F H
表7(续)化合物R1R2R3A2-BR8R9编号7-283-Py HH N(Et)-(CH2)28-F H7-293-Py Me H NH-(CH2)28-F H7-303-Py 3-Py H NH-(CH2)28-F H7-313-Py Me H N(Me)-(CH2)28-F H7-323-Py HMeN(Me)-(CH2)28-F H7-332-Py HMeN(Me)-(CH2)28-F H7-344-Py HMeN(Me)-(CH2)28-F H7-352-Me-3-Py HMeN(Me)-(CH2)28-F H7-36Dme-3-Py HMeN(Me)-(CH2)28-F H7-373-Py HH NH-(CH2)28-ClH7-382-Py HH NH-(CH2)28-ClH7-394-Py HH NH-(CH2)28-ClH7-402-Me-3-Py HH NH-(CH2)28-ClH7-41Dme-3-Py HH NH-(CH2)28-ClH7-423-Py HH N(Me)-(CH2)28-ClH7-432-Py HH N(Me)-(CH2)28-ClH7-444-Py HH N(Me)-(CH2)28-ClH7-453-Py HH N(Et)-(CH2)28-ClH7-463-Py Me H NH-(CH2)28-ClH7-473-Py 3-Py H NH-(CH2)28-ClH7-483-Py Me H N(Me)-(CH2)28-ClH7-493-Py HMeN(Me)-(CH2)28-ClH7-502-Py HMeN(Me)-(CH2)28-ClH7-514-Py HMeN(Me)-(CH2)28-ClH7-522-Me-3-Py HMeN(Me)-(CH2)28-ClH7-53Drne-3-Py HMeN(Me)-(CH2)28-ClH7-543-Py HH NH-(CH2)28-BrH7-553-Py HH N(Me)-(CH2)28-BrH
表7(续)化合物 R1R2R3A2-B R8R9编号7-56 3-Py H H NH-(CH2)28-MeH7-57 3-Py H H N(Me)-(CH2)28-MeH7-58 3-Py H H NH-(CH2)28-OMe H7-59 3-Py H H N(Me)-(CH2)28-OMe H7-60 3-Py H H NH-(CH2)28-Tfm H7-61 2-Py H H NH-(CH2)28-Tfm H7-62 4-Py H H NH-(CH2)28-Tfm H7-63 3-Py H Me NH-(CH2)28-Tfm H7-64 3-Py H H N(Me)-(CH2)28-Tfm H7-65 3-Py H H NH-(CH2)28-OHH7-66 3-Py H H N(Me)-(CH2)28-OHH7-67 3-Py H H NH-(CH2)2H13-F7-68 2-Py H H NH-(CH2)2H13-F7-69 3-Py H H N(Me)-(CH2)2H13-F7-70 3-Py H Me NH-(CH2)2H13-F7-71 3-Py H H NH-(CH2)28-F13-F7-72 3-Py H H NH-(CH2)2H13-Cl7-73 3-Py H Me NH-(CH2)2H13-Cl7-74 3-Py H H N(Me)-(CH2)2H13-Cl7-75 3-Py H H NH-(CH2)28-Cl 13-Cl7-76 3-Py H H NH-(CH2)2H13-Me7-77 3-Py H H NH-(CH2)2H13-OMe7-78 3-Py H H NH-(CH2)3H H7-79 2-Me-3-Py H H NH-(CH2)3H H7-80 Dme-3-Py H H NH-(CH2)3H H7-81 2-Py H H NH-(CH2)3H H7-82 4-Py H H NH-(CH2)3H H7-83 3-Py Me H NH-(CH2)3H H
表7(续)化合物 R1R2R3A2-B R8R9编号7-843-Py HMe NH-(CH2)3HH7-853-Py HHN(Me)-(CH2)3HH7-862-Me-3-Py HHN(Me)-(CH2)3HH7-87Dme-3-Py HHN(Me)-(CH2)3HH7-882-Py HHN(Me)-(CH2)3HH7-894-Py HHN(Me)-(CH2)3HH7-903-Py HMe N(Me)-(CH2)3HH7-913-Py HHNH-(CH2)38-F H7-922-Py HHNH-(CH2)38-F H7-934-Py HHNH-(CH2)38-F H7-943-Py HMe NH-(CH2)38-F H7-953-Py HHN(Me)-(CH2)38-F H7-963-Py HHNH-(CH2)38-Cl H7-972-Py HHNH-(CH2)38-Cl H7-984-Py HHNH-(CH2)38-Cl H7-993-Py HMe NH-(CH2)38-Cl H7-100 3-Py HHN(Me)-(CH2)38-Cl H7-101 3-Py HHNH-(CH2)38-Me H7-102 3-Py HMe NH-(CH2)38-Me H7-103 3-Py HHN(Me)-(CH2)38-Me H7-104 3-Py HHNH-(CH2)38-OMe H7-105 3-Py HMe NH-(CH2)38-OMe H7-106 3-Py HHN(Me)-(CH2)38-OMe H7-107 3-Py HHNH-(CH2)38-Tfm H7-108 3-Py HMe NH-(CH2)38-Tfm H7-109 3-Py HHN(Me)-(CH2)38-Tfm H7-110 3-Py HHNH-(CH2)38-OH H7-111 3-Py HMe NH-(CH2)38-OH H
表7(续)化合物 R1R2R3A2-BR8R9编号7-112 3-PyHH N(Me)-(CH2)38-OH H7-113 3-PyHH NH-(CH2)3H13-F7-114 3-PyHMe NH-(CH2)3H13-F7-115 3-PyHH N(Me)-(CH2)3H13-F7-116 3-PyHH NH-(CH2)3H13-Cl7-117 3-PyHMe NH-(CH2)3H13-Cl7-118 3-PyHH N(Me)-(CH2)3H13-Cl7-119 3-PyHH NH-(CH2)3H13-Me7-120 3-PyHMe NH-(CH2)3H13-Me7-121 3-PyHH N(Me)-(CH2)3H13-Me7-122 3-PyHH NH-(CH2)3H13-OMe7-123 3-PyHMe NH-(CH2)3H13-OMe7-124 3-PyHH N(Me)-(CH2)3H13-OMe7-125 3-PyHH NH-CH(Me)CH2H H7-126 3-PyHMe NH-CH(Me)CH2H H7-127 3-PyHH N(Me)-CH(Me)CH2H H7-128 3-PyHH NH-CH(Me)CH28-FH7-129 3-PyHMe NH-CH(Me)CH28-FH7-130 3-PyHH N(Me)-CH(Me)CH28-FH7-131 3-PyHH NH-CH(Me)CH28-Cl H7-132 3-PyHMe NH-CH(Me)CH28-Cl H7-133 3-PyHH N(Me)-CH(Me)CH28-Cl H7-134 3-PyHH NH-CH(Me)CH28-Tfm H7-135 3-PyHMe NH-CH(Me)CH28-Tfm H7-136 3-PyHH N(Me)-CH(Me)CH28-Tfm H7-137 3-PyHH NH-CH(Me)CH2H13-F7-138 3-PyHMe NH-CH(Me)CH2H13-F7-139 3-PyHH N(Me)-CH(Me)CH2H13-F
表7 (续)化合物 R1R2R3A2-BR8R9编号7-140 3-Py H HNH-CH(Me)CH2H 13-Cl7-141 3-Py H Me NH-CH(Me)CH2H 13-Cl7-142 3-Py H HN(Me)-CH(Me)CH2H 13-Cl7-143 3-Py H HNH-(CH2)4HH7-144 3-Py Me HNH-(CH2)4HH7-145 3-Py H Me NH-(CH2)4HH7-146 3-Py H HN(Me)-(CH2)4HH7-147 3-Py H HNH-(CH2)48-F H7-148 3-Py H HN(Me)-(CH2)48-F H7-149 3-Py H HNH-(CH2)48-Cl H7-150 3-Py H HN(Me)-(CH2)48-Cl H7-151 3-Py H HNH-(CH2)48-Me H7-152 3-Py H HNH-(CH2)48-OMe H7-153 3-Py H HNH-(CH2)4H 13-F7-154 3-Py H HNH-(CH2)4H 13-Cl7-155 3-Py H HNH-CH2CH(Me)CH2HH7-156 3-Py H Me NH-CH2CH(Me)CH2HH7-157 3-Py H HN(Me)-CH2CH(Me)CH2HH7-158 3-Py H HNH-CH2CH(Me)CH28-F H7-159 3-Py H HNH-CH2CH(Me)CH28-Cl H7-160 3-Py H HNH-CH2CH(Me)CH2H 13-F7-161 3-Py H HNH-CH2CH(Me)CH2H 13-Cl7-162 3-Py H H - HH7-163 2-Py H H - HH7-164 4-Py H H - HH7-165 2-Me-3-Py H H - HH7-166 Dme-3-Py H H - HH7-167 3-Py Me H - HH
表7 (续)化合物R1R2R3A2-B R8R9编号7-168 3-PyHMe -H H7-169 3-PyHH-8-F H7-170 2-PyHH-8-F H7-171 4-PyHH-8-F H7-172 3-PyMe H-8-F H7-173 3-PyHMe -8-F H7-174 3-PyHH-8-ClH7-175 2-PyHH-8-ClH7-176 4-PyHH-8-ClH7-177 3-PyMe H-8-ClH7-178 3-PyHMe -8-ClH7-179 3-PyHH-8-BrH7-180 3-PyHH-8-MeH7-181 3-PyHH-8-OMe H7-182 3-PyHH-8-Tfm H7-183 3-PyHH-8-OHH7-184 3-PyHH-H 13-F7-185 3-PyHH-H 13-Cl
表8化合物 R1R2R3A2-B R9编号8-13-Py HHNH-(CH2)2H8-22-Py HHNH-(CH2)2H8-34-Py HHNH-(CH2)2H8-42-Me-3-Py HHNH-(CH2)2H8-5Dme-3-Py HHNH-(CH2)2H8-63-Py HHN(Me)-(CH2)2H8-72-Py HHN(Me)-(CH2)2H8-84-Py HHN(Me)-(CH2)2H8-93-Py Me HNH-(CH2)2H8-103-Py Me HN(Me)-(CH2)2H8-113-Py HHNH-(CH2)213-F8-123-Py HHN(Me)-(CH2)213-F8-133-Py HMe NH-(CH2)213-F8-143-Py HHNH-(CH2)213-Cl8-153-Py HMe NH-(CH2)213-Cl8-163-Py HHNH-(CH2)3H8-172-Py HHNH-(CH2)3H8-184-Py HHNH-(CH2)3H8-193-Py MeH NH-(CH2)3H8-203-Py HMe NH-(CH2)3H8-213-Py HHN(Me)-(CH2)3H8-223-Py HHNH-(CH2)313-F8-233-Py HMe NH-(CH2)313-F8-243-Py HHN(Me)-(CH2)313-F8-253-Py HHNH-(CH2)313-Cl8-263-Py HMe NH-(CH2)313-Cl8-273-Py HHN(Me)-(CH2)313-Cl8-283-Py HHNH-CH(Me)CH2H
表8(续)化合物 R1R2R3A2-B R9编号8-293-Py HMe NH-CH(Me)CH2H8-303-Py HH N(Me)-CH(Me)CH2H8-313-Py HH NH-CH(Me)CH213-F8-323-Py HH NH-CH(Me)CH213-Cl8-333-Py HH NH-(CH2)4H8-343-Py Me H NH-(CH2)4H8-353-Py HMe NH-(CH2)4H8-363-Py HH N(Me)-(CH2)4H8-373-Py HH NH-(CH2)413-F8-383-Py HH NH-(CH2)413-Cl8-393-Py HH NH-CH2CH(Me)CH2H8-403-Py HH NH-CH2CH(Me)CH213-F8-413-Py HH NH-CH2CH(Me)CH213-Cl8-423-Py HH NH-(CH2)2H8-432-Py HH NH-(CH2)2H8-444-Py HH NH-(CH2)2H8-452-Me-3-Py HH NH-(CH2)2H8-46Dme-3-Py HH NH-(CH2)2H8-473-Py Me H NH-(CH2)2H8-483-Py HH NH-(CH2)213-F8-493-Py HMe NH-(CH2)213-F8-503-Py HH NH-(CH2)213-Cl8-513-Py HMe NH-(CH2)213-Cl
表9化合物 R1R2R3A2-BR8编号9-13-Py HHNH-(CH2)2H9-22-Py HHNH-(CH2)2H9-34-Py HHNH-(CH2)2H9-42-Me-3-Py HHNH-(CH2)2H9-5Dme-3-Py HHNH-(CH2)2H9-63-Py HHN(Me)-(CH2)2H9-72-Py HHN(Me)-(CH2)2H9-84-Py HHN(Me)-(CH2)2H9-93-Py HHN(Et)-(CH2)2H9-10 3-Py Me HNH-(CH2)2H9-11 3-Py Et HNH-(CH2)2H9-12 3-Py 3-Py HNH-(CH2)2H9-13 3-Py Me HN(Me)-(CH2)2H9-14 3-Py HMe N(Me)-(CH2)2H9-15 2-Py HMe N(Me)-(CH2)2H9-16 4-Py HMe N(Me)-(CH2)2H9-17 2-Me-3-Py HMe N(Me)-(CH2)2H9-18 Dme-3-Py HMe N(Me)-(CH2)2H9-19 3-Py HEt N(Me)-(CH2)2H9-20 3-Py HHNH-(CH2)28-F9-21 2-Py HHNH-(CH2)28-F9-22 4-Py HHNH-(CH2)28-F9-23 2-Me-3-Py HHNH-(CH2)28-F9-24 Dme-3-Py HHNH-(CH2)28-F9-25 3-Py HHN(Me)-(CH2)28-F9-26 2-Py HHN(Me)-(CH2)28-F9-27 4-Py HHN(Me)-(CH2)28-F9-28 3-Py HHN(Et)-(CH2)28-F
表9(续)化合物 R1R2R3A2-BR8编号9-293-Py Me H NH-(CH2)28-F9-303-Py 3-Py H NH-(CH2)28-F9-313-Py Me H N(Me)-(CH2)28-F9-323-Py HMeN(Me)-(CH2)28-F9-332-Py HMeN(Me)-(CH2)28-F9-344-Py HMeN(Me)-(CH2)28-F9-352-Me-3-Py HMeN(Me)-(CH2)28-F9-36Dme-3-Py HMeN(Me)-(CH2)28-F9-373-Py HH NH-(CH2)28-Cl9-382-Py HH NH-(CH2)28-Cl9-394-Py HH NH-(CH2)28-Cl9-402-Me-3-Py HH NH-(CH2)28-Cl9-41Dme-3-Py HH NH-(CH2)28-Cl9-423-Py HH N(Me)-(CH2)28-Cl9-432-Py HH N(Me)-(CH2)28-Cl9-444-Py HH N(Me)-(CH2)28-Cl9-453-Py HH N(Et)-(CH2)28-Cl9-463-Py Me H NH-(CH2)28-Cl9-473-Py 3-Py H NH-(CH2)28-Cl9-483-Py Me H N(Me)-(CH2)28-Cl9-493-Py HMeN(Me)-(CH2)28-Cl9-502-Py HMeN(Me)-(CH2)28-Cl9-514-Py HMeN(Me)-(CH2)28-Cl9-522-Me-3-Py HMeN(Me)-(CH2)28-Cl9-53Dme-3-Py HMeN(Me)-(CH2)28-Cl9-543-Py HH NH-(CH2)28-Br9-553-Py HH N(Me)-(CH2)28-Br9-563-Py HH NH-(CH2)28-Me
表9(续)化合物 R1R2R3A2-BR8编号9-573-Py HHN(Me)-(CH2)28-Me9-583-Py HHNH-(CH2)28-OMe9-593-Py HHN(Me)-(CH2)28-OMe9-603-Py HHNH-(CH2)28-Tfm9-612-Py HHNH-(CH2)28-Tfm9-624-Py HHNH-(CH2)28-Tfm9-633-Py HMe NH-(CH2)28-Tfm9-643-Py HHN(Me)-(CH2)28-Tfm9-653-Py HHNH-(CH2)28-OH9-663-Py HHN(Me)-(CH2)28-OH9-673-Py HHNH-(CH2)3H9-682-Me-3-Py HHNH-(CH2)3H9-69Dme-3-Py HHNH-(CH2)3H9-702-Py HHNH-(CH2)3H9-714-Py HHNH-(CH2)3H9-723-Py Me HNH-(CH2)3H9-733-Py HMe NH-(CH2)3H9-743-Py HHN(Me)-(CH2)3H9-752-Me-3-Py HHN(Me)-(CH2)3H9-76Dme-3-Py HHN(Me)-(CH2)3H9-772-Py HHN(Me)-(CH2)3H9-784-Py HHN(Me)-(CH2)3H9-793-Py HMe N(Me)-(CH2)3H9-803-Py HHNH-(CH2)38-F9-812-Py HHNH-(CH2)38-F9-824-Py HHNH-(CH2)38-F9-833-Py HMe NH-(CH2)38-F9-843-Py HHN(Me)-(CH2)38-F
表9(续)化合物R1R2R3A2-B R8编号9-85 3-PyHH NH-(CH2)38-Cl9-86 2-PyHH NH-(CH2)38-Cl9-87 4-PyHH NH-(CH2)38-Cl9-88 3-PyHMeNH-(CH2)38-Cl9-89 3-PyHH N(Me)-(CH2)38-C19-90 3-PyHH NH-(CH2)38-Me9-91 3-PyHMeNH-(CH2)38-Me9-92 3-PyHH N(Me)-(CH2)38-Me9-93 3-PyHH NH-(CH2)38-OMe9-94 3-PyHMeNH-(CH2)38-OMe9-95 3-PyHH N(Me)-(CH2)38-OMe9-96 3-PyHH NH-(CH2)38-Tfm9-97 3-PyHMeNH-(CH2)38-Tfm9-98 3-PyHH N(Me)-(CH2)38-Tfm9-99 3-PyHH NH-(CH2)38-OH9-1003-PyHMeNH-(CH2)38-OH9-1013-PyHH N(Me)-(CH2)38-OH9-1023-PyHH NH-CH(Me)CH2H9-1033-PyHH N(Me)-CH(Me)CH2H9-1043-PyHH NH-CH(Me)CH28-F9-1053-PyHH N(Me)-CH(Me)CH28-F9-1063-PyHMeN(Me)-CH(Me)CH28-F9-1073-PyHH NH-CH(Me)CH28-Cl9-1083-PyHH N(Me)-CH(Me)CH28-Cl9-1093-PyHMeN(Me)-CH(Me)CH28-Cl9-1103-PyHH NH-CH(Me)CH28-Tfm9-1113-PyHMeNH-CH(Me)CH28-Tfm9-1123-PyHMeN(Me)-CH(Me)CH28-Tfm
表9(续)化合物R1R2R3A2-BR8编号9-1133-Py HHNH-(CH2)4H9-1143-Py Me HNH-(CH2)4H9-1153-Py HMe NH-(CH2)4H9-1163-Py HHN(Me)-(CH2)4H9-1173-Py HHNH-(CH2)48-F9-1183-Py HHN(Me)-(CH2)48-F9-1193-Py HHNH-(CH2)48-Cl9-1203-Py HHN(Me)-(CH2)48-Cl9-1213-Py HHNH-(CH2)48-Me9-1223-Py HHNH-(CH2)48-OMe9-1233-Py HHNH-CH2CH(Me)CH2H9-1243-Py HMe NH-CH2CH(Me)CH2H9-1253-Py HHN(Me)-CH2CH(Me)CH2H9-1263-Py HHNH-CH2CH(Me)CH28-F9-1273-Py HHNH-CH2CH(Me)CH28-Cl9-1283-Py HH -H9-1292-Py HH -H9-1304-Py HH -H9-1312-Me-3-Py HH -H9-132Dme-3-Py HH -H9-1333-Py Me H -H9-1343-Py Et H -H9-1353-Py 3-Py H -H9-1363-Py HMe -H9-1373-Py HEt -H9-1383-Py HH - 8-F9-1392-Py HH - 8-F9-1404-Py HH - 8-F
表9(续)化合物R1R2R3A2-B R8编号9-1413-PyMe H -8-F9-1423-PyHMe-8-F9-1433-PyHH -8-Cl9-1442-PyHH -8-Cl9-1454-PyHH -8-Cl9-1463-PyMe H -8-Cl9-1473-PyHMe-8-Cl9-1483-PyHH -8-Me9-1493-PyHH -8-OMe9-1503-PyHH -8-Tfm9-1513-PyHMe-8-Tfm9-1523-PyHH -8-OH
表10化合物R1R2R3n B R8R9编号10-1 3-Py HH2(CH2)2H H10-2 2-Py HH2(CH2)2H H10-3 4-Py HH2(CH2)2H H10-4 2-Me-3-Py HH2(CH2)2H H10-5 Dme-3-Py HH2(CH2)2H H10-6 3-Py Me H2(CH2)2H H10-7 3-Py HMe 2(CH2)2H H10-8 3-Py HH2(CH2)28-FH10-9 2-Py HH2(CH2)28-FH10-10 4-Py HH2(CH2)28-FH10-11 3-Py Me H2(CH2)28-FH10-12 3-Py HMe 2(CH2)28-FH10-13 3-Py HH2(CH2)27-FH10-14 3-Py HH2(CH2)28-Cl H10-15 3-Py Me H2(CH2)28-Cl H10-16 3-Py HMe 2(CH2)28-Cl H10-17 3-Py HH2(CH2)28-Me H10-18 3-Py HH2(CH2)28-OMe H10-19 3-Py HH2(CH2)28-Tfm H10-20 3-Py HH2(CH2)28-OH H10-21 3-Py HH2(CH2)2H13-F10-22 3-Py HMe 2(CH2)2H13-F10-23 3-Py HH2(CH2)2H12-F10-24 3-Py HH2(CH2)2H13-Cl10-25 3-Py HMe 2(CH2)2H13-Cl10-26 3-Py HH2(CH2)3H H10-27 2-Py HH2(CH2)3H H10-28 4-Py HH2(CH2)3H H
表10 (续)化合物 R1R2R3n B R8R9编号10-29 3-Py HMe 2(CH2)3H H10-30 3-Py HH2(CH2)38-FH10-31 3-Py HMe 2(CH2)38-FH10-32 3-Py HH2(CH2)38-Cl H10-33 3-Py HMe 2(CH2)38-Cl H10-34 3-Py HH2(CH2)38-Tfm H10-35 3-Py HH2(CH2)3H13-F10-36 3-Py HH2(CH2)3H13-Cl10-37 3-Py HH2CH(Me)CH2H H10-38 3-Py HH2CH(Me)CH28-FH10-39 3-Py HH2CH(Me)CH28-Cl H10-40 3-Py HH2CH(Me)CH28-Tfm H10-41 3-Py HH2CH(Me)CH2H13-F10-42 3-Py HH2CH(Me)CH2H13-Cl10-43 3-Py HH2(CH2)4H H10-44 3-Py HH2(CH2)48-FH10-45 3-Py HH2(CH2)48-Cl H10-46 3-Py HH2(CH2)4H13-F10-47 3-Py HH2(CH2)4H13-Cl10-48 3-Py HH2CH2CH(Me)CH2H H10-49 3-Py HH3(CH2)2H H10-50 2-Py HH3(CH2)2H H10-51 4-Py HH3(CH2)2H H10-52 2-Me-3-Py HH3(CH2)2H H10-53 Dme-3-Py HH3(CH2)2H H10-54 3-Py Me H3(CH2)2H H10-55 3-Py HMe 3(CH2)2H H10-56 3-Py HH3(CH2)28-FH
表10(续)化合物 R1R2R3n B R8R9编号10-57 3-PyHH3(CH2)28-Cl H10-58 3-PyHH3(CH2)28-Me H10-59 3-PyHH3(CH2)28-0Me H10-60 3-PyHH3(CH2)28-Tfm H10-61 3-PyHH3(CH2)28-OH H10-62 3-PyHH3(CH2)2H13-F10-63 3-PyHH3(CH2)2H13-Cl10-64 3-PyHH3(CH2)3H H10-65 2-PyHH3(CH2)3H H10-66 4-PyHH3(CH2)3H H10-67 3-PyHH3(CH2)38-FH10-68 3-PyHH3(CH2)38-Cl H10-69 3-PyHH3(CH2)38-Tfm H10-70 3-PyHH3(CH2)3H13-F10-71 3-PyHH3(CH2)3H13-Cl10-72 3-PyHH3CH(Me)CH2H H10-73 3-PyHH3(CH2)4H H10-74 3-PyHH3(CH2)48-FH10-75 3-PyHH3(CH2)48-Cl H10-76 3-PyHH3(CH2)4H13-F10-77 3-PyHH3(CH2)4H13-Cl10-78 3-PyHH3CH2CH(Me)CH2H H
表11化合物 R1R2R3n B R9编号11-1 3-Py HH2(CH2)2H11-2 2-Py HH2(CH2)2H11-3 4-Py HH2(CH2)2H11-4 2-Me-3-Py HH2(CH2)2H11-5 Dme-3-Py HH2(CH2)2H11-6 3-Py Me H2(CH2)2H11-7 3-Py HMe 2(CH2)2H11-8 3-Py HH2(CH2)213-F11-9 3-Py HH2(CH2)212-F11-10 3-Py HH2(CH2)213-Cl11-11 3-Py HH2(CH2)3H11-12 2-Py HH2(CH2)3H11-13 4-Py HH2(CH2)3H11-14 3-Py HH2(CH2)313-F11-15 3-Py HH2(CH2)313-Cl11-16 3-Py HH2CH(Me)CH2H11-17 3-Py HH2(CH2)4H11-18 3-Py HH2(CH2)413-F11-19 3-Py HH2(CH2)413-Cl11-20 3-Py HH2CH2CH(Me)CH2H11-21 3-Py HH3(CH2)2H11-22 2-Py HH3(CH2)2H11-23 4-Py HH3(CH2)2H11-24 2-Me-3-Py HH3(CH2)2H11-25 Dme-3-Py HH3(CH2)2H11-26 3-Py HH3(CH2)213-Cl11-27 3-Py HH3(CH2)3H11-28 2-Py HH3(CH2)3H
表11(续)化合物 R1R2R3n BR9编号11-29 4-PyHH3(CH2)3H11-30 3-PyHH3(CH2)313-F11-31 3-PyHH3(CH2)313-Cl11-32 3-PyHH3CH(Me)CH2H11-33 3-PyHH3(CH2)4H11-34 3-PyHH3(CH2)413-F11-35 3-PyHH3(CH2)413-Cl11-36 3-PyHH3CH2CH(Me)CH2H
表12化合物 R1R2R3n B R8编号12-1 3-Py HH2(CH2)2H12-2 2-Py HH2(CH2)2H12-3 4-Py HH2(CH2)2H12-4 2-Me-3-Py HH2(CH2)2H12-5 Dme-3-Py HH2(CH2)2H12-6 3-Py Me H2(CH2)2H12-7 3-Py HMe 2(CH2)2H12-8 3-Py HH2(CH2)28-F12-9 2-Py HH2(CH2)28-F12-10 4-Py HH2(CH2)28-F12-11 3-Py Me H2(CH2)28-F12-12 3-Py HMe 2(CH2)28-F12-13 3-Py HH2(CH2)27-F12-14 3-Py HH2(CH2)28-Cl12-15 3-Py Me H2(CH2)28-Cl12-16 3-Py HMe 2(CH2)28-Cl12-17 3-Py HH2(CH2)28-Me12-18 3-Py HH2(CH2)28-OMe12-19 3-Py HH2(CH2)28-Tfm12-20 3-Py HH2(CH2)28-OH12-21 3-Py HH2(CH2)3H12-22 2-Py HH2(CH2)3H12-23 4-Py HH2(CH2)3H12-24 3-Py HMe 2(CH2)3H12-25 3-Py HH2(CH2)38-F12-26 3-Py HH2(CH2)38-Cl12-27 3-Py HH2(CH2)38-Tfm12-28 3-Py HH2CH(Me)CH2H
表12(续)化合物 R1R2R3n B R8编号12-29 3-Py HH2(CH2)4H12-30 3-Py HH2(CH2)48-F12-31 3-Py HH2(CH2)48-Cl12-32 3-Py HH2CH2CH(Me)CH2H12-33 3-Py HH3(CH2)2H12-34 2-Py HH3(CH2)2H12-35 4-Py HH3(CH2)2H12-36 2-Me-3-Py HH3(CH2)2H12-37 Dme-3-Py HH3(CH2)2H12-38 3-Py HH3(CH2)28-F12-39 3-Py HH3(CH2)28-Cl12-40 3-Py HH3(CH2)28-Me12-41 3-Py HH3(CH2)28-OMe12-42 3-Py HH3(CH2)28-Tfm12-43 3-Py HH3(CH2)28-OH12-44 3-Py HH3(CH2)3H12-45 2-Py HH3(CH2)3H12-46 4-Py HH3(CH2)3H12-47 3-Py HH3(CH2)38-F12-48 3-Py HH3(CH2)38-Cl12-49 3-Py HH3(CH2)38-Tfm12-50 3-Py HH3CH(Me)CH2H12-51 3-Py HH3(CH2)4H12-52 3-Py HH3(CH2)48-F12-53 3-Py HH3(CH2)48-Cl12-54 3-Py HH3CH2CH(Me)CH2H
上面所列的化合物中，优选的化合物是No.1-1，1-2，1-3，1-6，1-12，1-17，1-23，1-24，1-25，1-26，1-27，1-2 8，1-32，1-33，1-34，1-36，1-37，1-46，1-47，1-48，1-73，1-74，1-76，2-1，2-2，2-4，2-15，2-17，2-19，2-20，2-21，2-23，2-26，2-27，2-28，2-33，2-34，2-35，2-56，2-57，2-61，3-1，3-10， 3-23，3-25，3-27，3-29，3-31，3-42，3-43，3-49，3-52，3-54，3-56，3-60，3-70，3-71，3-73，4-9，4-14，4-21，4-23，4-26，4-28，4-35，4-36，4-51，4-56，4-59，4-60，5-1，5-2， 5-3，5-15，5-17，5-19，5-20，5-21，5-23，5-24，5-26，5-27，5-28，5-33，5-34，5-56，5-57，5-60，5-61，6-1，6-2，6-3，6-5，6-13，6-24，6-26，6-28，6-29，6-42，7-1，7-6，7-9，7-14，7-20，7-25，7-28，7-32，7-37，7-42，7-45，7-54，7-56，7-57，7-58，7-65，7-67，7-69，7-71，7-72，7-75，7-76，7-77，7-78，7-84，7-85，7-91，7-94，7-95，7-96，7-100，7-101，7-104，7-107，7-110，7-112，7-113，7-116，7-118，7-119，7-122，7-124，7-125，7-143，7-146，7-147，7-149，7-151，7-152，7-153，7-154，7-162，7-169，7-174，7-180，7-181，7-184，8-1，8-6，8-11，8-12，8-14，8-16，8-21，8-22，8-24，8-25，8-27，8-28，8-33，8-42，8-48，9-1，9-6，9-9，9-20，9-25，9-28，9-37，9-42，9-45，9-54，9-56，9-57，9-58，9-59，9-60，9-65，9-67，9-74，9-80，9-83，9-84，9-85，9-89，9-90，9-92，9-93，9-95，9-96，9-99，9-102，9-113，9-117，9-119，9-121，9-122，9-128，9-138，9-143，9-148，9-149，10-1，10-8，10-13，10-14，10-17，10-18，10-19，10-20，10-21，10-23，10-24，10-26，10-30，10-32，10-35，10-36，10-43，10-44，10-45，10-46，10-47，10-49，10-56，10-57，10-58，10-62，10-64，10-67，10-68，10-70，10-73，10-74，10-76，11-1，11-8，11-9，11-10，11-11，11-14，11-15，11-17，11-18，11-21，11-27，11-29，11-33，12-1，12-8，12-13，12-14，12-17，12-18，12-19，12-20，12-21，12-25，12-28，12-29，12-30，12-38，12-44，12-47，12-50，12-51 and 12-52.
所列化合物中，较优选的具体化合物是No.1-1，1-2，1-17，1-23，1-24，1-25，1-26，1-28，1-32，1-33，1-34，1-36，1-46，1-47，1-48，1-76，2-1，2-2，2-19，2-20，2-21，2-23，2-28，2-56，2-57，2-61，3-1，3-23，3-25，3-29，3-42，3-43，3-70，3-71，3-73，4-21，4-23，4-26，4-28，4-35，4-36，4-56，4-59，4-60，5-1，5-17，5-19，5-20，5-23，5-26，5-28，5-33，5-34，5-56，5-61，6-1，6-2，6-3，6-13，6-26，6-28，6-29，6-42，7-1，7-6，7-9，7-14，7-20，7-25，7-28，7-37，7-42，7-56，7-57，7-58，7-69，7-71，7-76，7-77，7-78，7-84，7-85，7-91，7-95，7-96，7-101，7-104，7-107，7-110，7-113，7-116，7-118，7-119，7-122，7-143，7-146，7-147，7-153，7-162，7-169，7-174，8-1，8-6，8-16，8-21，8-33，8-42，9-1，9-6，9-67，9-74，9-102，9-113，9-128，10-1，10-8，10-14，10-17，10-18，10-20，10-26，10-30，10-32，10-43，10-44，10-45，10-49，10-56，10-57，10-67，10-68，10-73，10-74，11-1，11-11，11-17，11-21，11-27，11-29，11-33，12-1，12-21，12-29，12-30，12-44，12-50 and 12-51.
更为优选的具体化合物是NO.1-1，1-2，1-17，1-24，1-25，1-34，1-36，1-46，1-47，1-76，2-1，2-19，2-20，2-28，2-56，2-61，3-1，3-23，3-25，3-29，3-42，3-71，3-73，4-21，4-23，4-35，4-56，4-59，4-60，5-1，5-17，5-20，5-28，5-33，5-56，5-61，6-1，6-2，6-29，6-42，7-1，7-6，7-14，7-20，7-25，7-37，7-42，7-56，7-78，7-85，7-91，7-95，7-104，7-110，7-142，7-143，7-162，7-169，7-174，8-1，8-16，8-42，9-1，9-6，9-67，9-113，9-128，10-1，10-8，10-18，10-26，10-30，10-43，10-49，10-56，10-73，11-1，11-11，11-17，12-1，12-21，12-29，12-44 and 12-51.
其中，最优选的化合物是1-1，N-甲基-N-[3-[N-[2-双(4-氟苯基)-甲氧基乙基]-N-甲氨基]丙基]-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-羧酰胺；1-24.N-甲基-N-[3-[N-(2-二苯基甲氧基乙基)-N-甲氨基]丙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺；1-25.N-甲基-N-[2-[N-(2-二苯基甲氧基乙基)-N-甲氨基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺；3-1.1-[2-双(4-氟苯基)甲氧基乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；3-23.1-[2-二苯基甲氧基乙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]高哌嗪；3-25.1-[2-[双(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]高哌嗪；3-29.1-[2-[α-(4-甲基苯基)苄氧基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；3-42.1-[2-((α-环己基苄氧基)乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；3-71.1-[2-二苯基甲氧基乙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；3-73.1-[2-[α-(4-氯苯基)苄氧基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；4-21.1-[2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-
基羰基]高哌嗪；4-23.1-[2-[1，1-双(4-氟苯基)乙氧基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]高哌嗪；4-56.1-[2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；4-59.1-[2-[1-(4-氯苯基)-1-苯基乙氧基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；4-60.1-[2-[1，1-双(4-氟苯基)乙氧基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；6-1.1-[2-[4-(二苯基亚甲基)-1-哌啶基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；7-1.N-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺；7-6.N-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙基]-N-甲基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺；7-20.N-[2-(8氟-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺；7-37.N-[2-(8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺；7-78.N-[3-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺；7-143.N-[4-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺；7-162.2-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因；8-1.N-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺；9-1.N-[2-[1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺；10-1.1-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；及这些化合物的盐。
本发明化合物可以通过用于制备这类化合物的己知方法制备。例如，通常它们可以通过式(XII)的羧酸化合物或其活性衍生物 (其中R1、R2和R3如上所定义)，与式(XIII)的胺化合物反应来制备，H-R4(XIII)(其中R4如上所定义)。
式(XII)的羧酸本身与式(XIII)的胺衍生物的反应可以在碱存在或不存在下进行；而且该反应优选在惰性溶剂和缩合剂的存在下进行。
对所用缩合剂的性质没有特别的限制，常用于这类反应中的任何这类试剂同样可用于该反应中，只要它能由羧酸和胺形成酰胺键。优选的实例包括二环己基碳化二亚胺(DCC)，二乙基氰基膦酸酯(DEPC)、羰基二咪唑、二苯基磷酰叠氮(DPPA)、二环己基碳化二亚胺加1-羟基苯并三唑、二乙基偶氮二羧酸酯加三苯基膦、较优选二环己基碳化二亚胺加1-羟基苯并三唑或二乙基氰基膦酸酯。
当使用碱时，对其性质同样没有特别的限制，只要它对分子的其它部分无不利影响。适宜的碱的实例包括有机胺，如三甲胺、三乙胺、吡啶、二甲基苯胺、N-甲基吗啉和4-二甲氨基吡啶，最优选三乙胺或N-甲基吗啉。
该反应通常且优选在惰性溶剂存在下进行，溶剂的性质并不重要，只要它对该反应无不利影响，并且至少在一定程度上能溶解试剂适宜的溶剂的实例包括芳烃，如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃，特别是卤代脂肪烃，如二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿；酯，如乙酸乙酯和乙酸丙酯；醚，如乙醚、四氢呋喃和二恶烷；酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺；腈，如乙腈。其中优选醚(特别是四氢呋喃)、卤代烃(特别是二氯甲烷)、酰胺(特别是二甲基甲酰胺)和酯(特别是乙酸乙酯)。
该反应可在很宽的温度范围内进行，精确选择反应温度对本发明来说并非关键，通常该反应适于在-10℃至50℃(较优选0℃至30℃)的温度下进行，反应所需时间同样可以大范围内改变，这取决于许多因素，主要是反应温度和试剂的性质。然而，在大多数情况下，通常30分钟至24小时的时间就足够了。
正如本领域中对这类反应所已知的那样，除了使用式(XII)羧酸本身，活性衍生物也可以用于该反应。羧酸活性衍生物的实例包括酰基卤，如酰基氯和酰基溴；酰基叠氮；与1-羟基苯并三唑，N-羟基琥珀酰亚胺等形成的活性酯；式(XII)羧酸的酸酐；与碳酸单烷基酯(其中烷基具有1至4个碳原子)如碳酸单甲酯、碳酸单乙酯或碳酸单异丁基酯形成的混合酸酐，或与碳酸单芳基酯如碳酸单苯基酯或碳酸单甲苯基酯(特别是碳酸单对甲苯基酯)形成的混合酸酐，其中优选与碳酸烷基酯形成的混合酸酐。
羧酸的活性衍生物如酰基卤和酸酐可以通过常规方法制备，例如，使式(XII)的羧酸与卤化剂(如亚硫酰氯或亚硫酰溴)反应，与所需羧酸的酰基氯或酰基溴反应，或与氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁基酯、氯甲酸苯基酯或氯甲酸甲苯基酯反应。该反应通常且优选在惰性溶剂(如二氯甲烷、苯或四氢呋喃)中在适宜的温度如20℃至100℃下进行所需的时间，一般为1至20小时，如果需要，该反应可以在碱(如吡啶、三乙胺和二甲基苯胺)的存在下进行。
活性衍生物如酰基叠氮和活性酯的制备是通过式(XII)的羧酸与叠氮化剂或酯化剂(例如叠氮化氢、1-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺)反应；所用的反应条件优选与式(XII)羧酸和式(XIII)胺之间的反应所用的反应条件相同。
式(XII)羧酸的活性衍生物与式(XIII)胺之间的反应通常且优选在惰性溶剂中进行，溶剂的性质并不是关键，只要它对该反应无不利影响并至少在一定程度上能溶解试剂。适宜溶剂的实例包括卤代烃，特别是卤代脂肪烃，如二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿；醚，如乙醚、四氢呋喃和二恶烷；酯，如乙酸乙酯；芳香烃，如苯、甲苯和二甲苯。其中优选芳香烃和醚，如四氢呋喃。
此外，式(XIII)化合物的用量可以大大过量，并且也可以用作溶剂。
该反应可在很宽的温度范围内进行，所选择的精确的反应温度对本发明来说并非关键。通常该反应适于在-10℃至50℃(较优选0℃至25℃)的温度下进行。反应所需时间同样可以大大地改变，这取决于许多因素，主要是反应温度和试剂的性质。然而，在大多数情况下，通常5分钟至20小时的时间(较优选30分钟至10小时)就足够了。
该反应所需产物可以按照常用的方法从反应混合物中分离出来例如，一种适宜的分离方法包括适当中和反应混合物；然后从反应混合物蒸出溶剂。如果需要，在从反应混合物蒸出溶剂之后，可将残余物倒入水中，所得混合物用水不溶性有机溶剂萃取。然后通过蒸发(任选地在减压下)从萃取液中除去溶剂，得到所需化合物。若需要，所得化合物可以通过常用的方法进一步纯化，如重结晶、再沉淀或各种色谱方法，主要是柱色谱法。
R3代表烷基的式(I)化合物的制备是通过将R3代表氢原子的相应的式(I)化合物酰化，得到R3被酰基取代的化合物，然后还原该酰基得到相应的烷基。第一步酰化反应可以按照已知方法(例如，J.Org.chem.27,4058(1962)中描述的方法，该文献在此引入作为参考)通过使起始原料甲酰化来进行，或者在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中在适当的温度下(例如约室温)并在碱(例如三乙胺或吡啶)存在下，使起始原料与具有2至4个碳原子的脂肪酰基卤(例如乙酰氯、丙酰氯或丁酰氯)反应适当的一段时间例如(30分钟至2小时)，得到酰基化合物。然后该酰基化合物可与还原剂(例如铝氢化物，如氢化铝锂)反应，该反应在惰性溶剂(例如醚，如乙醚或四氢呋喃)中在适当的温度下(例如-10℃至80℃)进行适当的一段时间，例如30分钟至5小时。
式(XII)的起始化合物是已知的，或者可以通过已知方法(例如在法国专利2267089和日本未审的专利公开2-179中所述的方法)或通过类似方法而很容易地加以制备。 R3代表烷基的式(XII)化合物可以很容易地由R3代表氢原子的相应化合物制备，该制备反应类似于上述将R3代表氢原子的式(I)化合物转化为R3代表烷基的相应化合物的反应。
式(XIII)的起始化合物是已知的，或者可以通过已知方法(例如在Chem.Pharm.Bull.，37,100(1989)或J.Med.Chem.，32,583(1989)中描述的方法)例如下面反应图解A和B中所示方法或通过类似方法而很容易地加以制备。
反应图解A 反应图解R 在上面的通式中，R10、B和n如上所定义；X代表卤原子(优选氯、溴或碘原子)，R12代表式(XIX)、(XX)或(XXI)的基团
在上面的通式中，R8和R9如上所定义。
在反应图解A中，相应于式(XIII)化合物的其中A2代表式N(R10)-B基团(其中R10和B如上所定义)的式(XIIIa)化合物的制备按两步进行。
在步骤A1中，通过使式(XIV)化合物与式(XV)化合物反应来制备式(XVI)化合物。该反应通常且优选在惰性溶剂中在碱存在下进行。
对所用碱的性质没有特别的限制，任何常用于这类反应中的碱均可用于该反应中。优选的实例包括碱金属碳酸盐，如碳酸钠和碳酸钾；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠和碳酸氢钾。其中优选碳酸钠或碳酸钾。
该反应通常且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特殊限制，只要它对该反应或对所涉及的试剂无不利影响，并且至少在一定程度上能够溶解试剂。适宜溶剂的实例包括酮，如丙酮、甲乙酮和甲基异丁基酮；酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺。其中优选酮，特别是甲基异丁基酮。
该反应可在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对本发明来说并非关键。通常该反应适于在-10℃至120℃的温度下进行。反应所需时间同样可以大大地改变，这取决于许多因素，主要是反应温度和所用试剂及溶剂的性质。然而，如果反应在上述优选条件下进行，通常30分钟至24小时的时间就足够了。
如果需要，该反应也可在催化量的碱金属碘化物如碘化钠或碘化钾的存在下进行。
在该反应图解的步骤A2中，通过式(XVI)化合物与胺反应制备式(XIIIa)化合物，式(XVI)化合物可以按照步骤A1中描述的方法制备，如果需要，接着将氨基烷基化。可用于该反应中的胺的实例包括肼和丁胺。
该反应通常且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特殊限制，只要它对该反应或对所涉及的试剂无不利影响，并且至少在一定程度上能够溶解试剂。适宜溶剂的实例包括醇，如甲醇、乙醇和丙醇。
该反应可在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对本发明来说并非关键。通常该反应适于在-10℃至90℃的温度下进行。反应所需时间同样可以大大地改变，这取决于许多因素，主要是反应温度和所用试剂及溶剂的性质。然而，如果反应在上述优选条件下进行，通常30分钟至24小时的时间就足够了。
按照与式(I)化合物的制备中R3的烷基化相同的方法进行任意的烷基化反应，即使式(XIIIa)化合物(其中R10代表氢原子)与酰化剂反应，再与还原剂反应。
在反应图解B中，制备相应于式(XIII)化合物的式(XIIIb)化合物，其中A代表哌嗪或高哌嗪基。
在该反应中，使式(XVIII)化合物与式(XVIII)化合物反应得到式(XIIIb)化合物，该反应通常且优选在惰性溶剂中在碱存在下进行。
对于所用碱的性质没有特殊限制，任何常用于这类反应的碱都可用于该反应。优选实例包括有机胺，如三乙胺或吡啶；此外，可以使用过量的式(XVIII)化合物，并将其用作碱。
该反应通常且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特殊限制，只要它对该反应或对所涉及的试剂无不利影响，并且至少在一定程度上能够溶解试剂。适宜溶剂的实例包括芳香烃，如苯、甲苯和二甲苯。
该反应可以在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对本发明来说并非关键。通常反应适宜在20℃至130℃的温度下进行。反应所需时间也可以大大地改变，这取决于许多因素，主要是反应温度和所用试剂及溶剂的性质。然而，如果反应在上述优选条件下进行，通常30分钟至24小时的时间就足够了。
每步反应所需产物可以按照常用的方法从反应混合物中分离出来。例如，一种适宜的分离方法包括适当中和反应混合物；然后从反应混合物中蒸出溶剂。如果需要，在从反应混合物中蒸出溶剂之后，可将残余物倒入水中，所得混合物用水不溶性有机溶剂萃取。然后通过从萃取液中蒸发溶剂，得到所需化合物。若需要，所得化合物可以通过常用的方法进一步纯化，如重结晶、再沉淀或各种包谱方法，主要是柱色谱法。
本发明的吡啶基噻唑烷羧酸酰胺衍生物具有很好的抗过敏和止喘活性。此外，由于它们是由PAF引起的炎症表现的拮抗剂，因此它们能抑制嗜曙红细胞聚集。本发明化合物不仅能有效地治疗早期过敏反应，而且能有效地治疗迟发性过敏反应。因此，它们被用作治疗或预防过敏性疾病和哮喘的治疗剂。
因此，本发明化合物可用于治疗和预防上述疾病，为此目的，它们可被配制成本领域已知的常用药物制剂。化合物可被口服给药，例如以片剂、胶襄、粒剂、粉剂，糖浆剂，及其他已知形式，可以肠胃外给药，例如通过注射液、栓剂，或通过其他方法，如补片、吸入剂或眼药水。
这些药物制剂可以通过常用方法来制备，而且可以含有常用于这一领域的已知助剂，例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、矫味剂，等等，这取决于预期的用途和制剂的形式。剂量取决于病人的病情、年龄和体重，以及待治疗疾病的性质和严重程度，但是，在给成年病人口服给药的情况下，通常建议总日剂量为10mg至1000mg，较优选10mg至500mg，该剂量可以单次剂量或以均分剂量给药，例如每日1至3次。
生物活性本发明化合物的生物活性由下列试验说明。在这些试验中，本发明化合物通过后面说明其制备的实施例的编号来表示试验1对鼠的被动皮肤过敏反应(PCA)的抑制作用按照Mota法[I.Mota，Immunology，7，681-699(1964)]制备抗蛋白蛋白的鼠的抗血清(256倍PCA滴度)，并目生理盐水稀释4倍，用雄性SD鼠(5周龄)作分组试验动物，每组包括4只动物。在鼠的背部通过真皮内注射0.05ml稀释的抗血清溶液使鼠至敏。注射48小时后，给已被禁食1天的鼠口服在0.5％W/V黄蓍胶水溶液中的试验化合物的悬浮液，60分钟以后，在鼠的尾侧静脉给其注射每公斤体重5ml的含有0.4％W/V蛋白蛋白和1.0％W/VC伊文思蓝的生理盐水。该注射完成30分钟后，用二氧化碳将鼠处死，根据Harada法〔(Harada等人，J.Pharm.Pharmac.，23，218-219(1971)]测定在鼠背真皮部位渗出的伊文思蓝。
由用试验化合物处理的试验组得到的结果与未给试验化合物的对照组中渗出染料的平均量相比较，从而评估测定出抑制率。
抑制率按下面公式计算。
抑制率(％)＝(1-B/A)X100A对照组中渗出染料的量 B试验组中渗出染料的量结果列于表13中。
表13化合物的盐 剂量 抑制率实施例号 (P.O.，mg/kg) (％)1 盐酸盐 6.4 335 盐酸盐 6.4 426 盐酸盐 6.4 4516盐酸盐 6.4 6217盐酸盐 6.4 7325盐酸盐 6.4 55
试验2在体外对PAF诱导的血小板凝集的抑制作用通过对兔的心脏穿刺得到血样，每个样品的1份(体积)立即与0.1份3.8％W/V柠檬酸钠水溶液混合。在室温下通过以150XG的速度离心样品15分钟制备富含血小板血浆(PRP)级分，然后通过在1000XG的速度下进一步离心15分钟制备去血小板血浆(PPP)级分。通过加入适量的PPP级分将PRP中血小板数目调整到每μl 6X105个。按照Born等人报道的方法[G.V.R.Born等人J.Physiol.62，67-68(1962)]，在6通道聚集度计(Hemetracer，NKB，日本，东京)中比浊法测定血小板凝集。将PRP等分试样(272μl)用3μl试验化合物的二甲亚砜溶液预培养1分钟，然后在37℃搅拌下用1-C16∶0PAF(最终浓度10-8-3X10-8M)激发。监测光传导的变化5分钟。同时试验载体(二甲基亚砜)对照样，根据最大凝集数评估试验化合物的抑制效果。通过最小二乘法计算IC50值。
结果列于下面表14中。
表14化合物的 盐 血小板凝集抑制实施例号IC50(g/ml)1 盐酸盐6.3×10-84 盐酸盐8.5×10-86 盐酸盐5.5×10-87 盐酸盐9.5×10-89 盐酸盐2.8×10-711盐酸盐7.2×10-812盐酸盐1.9×10-713盐酸盐2.2×10-714草酸盐1.4×10-7试验3PAF受体结合的抑制作用从兔心脏采集血试样。每个试样的1份(体积)立即与1/9份0.077M乙二胺四乙酸二钠溶液混合。在进行与试验2中描述的相同步骤以后，得到沉淀的血小板试样。洗涤血小板试样，为了破坏细胞在重复冻结和解冻以后，将其放在由0.25M和1.5M蔗糖溶液组成的双层的上面。在4℃以63,500KG的速度离心分离2小时，收集由0.25M和1.5M蔗糖溶液之间的介面得到的组分，它被认为是PAF受体膜组分。受体结合试验按照与Hwang等人报道的方法类似的方法进行[San-Bao Hwang et al.J.Biol.Chem.260，15639-15645(1985)]。用Wattman GF/C滤器测定3II-PAF特异性结合。试验化合物被溶于二甲亚砜中，用含有0.5％牛血清蛋白的缓冲溶液将其稀释100倍。为了进行受体结合试验，将9份(体积)溶液与1份上面制备的试验化合物溶液混合。特异性结合的抑制百分数对试验化合物浓度的对数作图，由连接所有坐标点的直线计算50％抑制浓度(IC50)。
结果列于表15中。
表15实施例号的盐受体结合抑制化合物 IC50(g/ml)4 盐酸盐 2.7×10-86 盐酸盐 2.1×10-87 游离碱 2.5×10-89 盐酸盐 2.1×10-711 盐酸盐 2.2×10-712 盐酸盐 2.1×10-713 盐酸盐 1.4×10-714 草酸盐 0.1×10-7试验4
对PAF引起的鼠皮内反应的抑制作用用雄性SD鼠(5周龄)作分组试验动物，每组有4只动物。给每只鼠口服试验化合物在0.5％(W/V)黄蓍胶水溶液中的悬浮液。给药后60分钟，将含有1.0％(W/V)伊文斯兰的生理盐水注入尾静脉，剂量为5ml/kg体重。注射后马上将0.05ml含有2μg/mlPAF的溶液经真皮内注入鼠的背部，以引起皮肤反应。30分钟后，用二氧化碳将鼠处死，渗入背皮中的伊文斯兰的量用Harada等人的方法测定[J.Pharm.Pharmac.，23，218-219(1971)]。通过比较用试验化合物处理的动物组中与未施用试验化合物的对照组中已渗入的着色剂的平均量来计算化合物的抑制率。
抑制率根据下列公式计算抑制率(％)＝(1-B/A)×100式中A渗入对照组中着色剂的量B渗入给试验化合物组中的着色剂的量结果列于表16中。
表16实施例号的盐 剂量 抑制率化合物 (P.0.，mg/kg)(％)1盐酸盐6.4 574盐酸盐6.4 647盐酸盐6.4 7014 盐酸盐6.4 4716 盐酸盐6.4 62本发明用下列非限制性实施例进一步说明。在这些实施例中使用的一些原料的制备由后面的制备例说明。
实施例1(4R)-N-甲基-N-[2-[N-(2-二苯基甲氧基乙基)-N-甲基氨基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺和其盐酸盐将500mg(2.4mmole)(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸，710mg(2.4mmole)-N-(2-(二苯基甲氧基)乙基]-N-甲基-N’-甲基乙二胺(按制备例2中描述的方法制备的)，490mg(2.4mmole)二环己基碳化二亚胺，320mg(2.4mmole)1-羟基苯并三唑和10ml二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌一夜。搅拌结束后反应混合物用乙酸乙酯稀释，滤出不溶物。滤液用水洗涤，然后通过减压蒸馏除去溶剂。剩余物通过硅胶柱进行色谱分离，用20∶1(体积)氯仿和甲醇的混合物作洗脱液，得到540mg油状标题化合物，产率60％。
红外吸收光谱(CHCL3)νmaxcm-13280，2980，2830，1640，1400。
质谱，m/z(％)；490(M+，5)，254(34)，167(100)。
然后将得到的油状物溶于乙酸乙酯中，向其中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液。经过滤收集沉淀的结晶，以定量产率。得到标题化合物的盐酸盐，熔点64-67℃。
实施例2(4R)-N-甲基-N-[3-[N-(2-二苯基甲氧基乙基)-N-甲基氨基]丙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺和其盐酸盐按照与实施例1中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和N-[2-(二苯基甲氧基)乙基]-N-甲基-N’-甲基丙二胺(用制备例1中描述的方法制备的)，得到标题化合物，产率42％。
红外吸收光谱(CHCL3)ν，maxcm-13280，2930，1640，1400。
质谱，m/z(％)；503(M+，4)307(63)，167(100)。
按照与实施例1第二步中描述的相似的方法以定量产率得到标题化合物的盐酸盐，熔点80-83℃。
实施例3(4R)-N-甲基-N-[3-[N-(2-二(4-氟苯基)甲氧基乙基)-N-甲氨基]丙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺按照与实施例1中描述的相同的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和N-[2-[双(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-N-甲基-N’-甲基丙二胺(用制备例3中描述的方法制备的)，得到标题化合物，产率52％。
红外吸收光谱(CHCL3)νmaxcm-13180，2930，1640，1505，1400。
质谱，m/z(％)；540(M+，6)，307(50)，203(100)。
实施例4(4R)-1-[2-[α-(4-氯苯基)苄氧基)乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪和其盐酸盐将500mg(2.4mmole)(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸，800mg(2.4mmole)1-[2-[α-(4-氯苯基)苄氧基]乙基]哌嗪(用制备例4中描述的方法制备的)，490mg(2.4mmole)二环己基碳化二亚胺，320mg(2.4mmole)1-羟基苯并三唑和10ml二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌一夜。搅拌结束后反应混合物用乙酸乙酯稀释，滤出不溶物。滤液用水洗涤，然后通过减压蒸馏除去溶剂。得到的剩余物通过硅胶柱进行色谱分离，用10∶1(体积)的乙酸乙酯和乙醇的混合物作洗脱液，得到1.1g油状标题化合物，产率85％。
红外吸收光谱(CHCL3)νmaxcm-13280，2980，1640，1415。
质谱，m/z(％)；522(M+，4)，201(69)，168(100)。
将得到的油状物溶于乙酸乙酯中，向得到的溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液。经过滤收集沉淀的结晶，以定量产率得到标题化合物的盐酸盐，熔点125-127℃(分解)。
实施例5(4R)-1-[2-[4-(二苯基亚甲基)-1-哌啶基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪和其盐酸盐按照与实施例1中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-[2-(4-二苯基亚甲基-1-哌啶基)乙基]哌嗪(用制备例5中描述的方法制备的)，得到标题化合物，产率46％。
红外吸收光谱(CHCL3)νmaxcm-13300，2940，2820，1645，1435，1415。
质谱，m/z(％)；553(M+，2)，384(22)，262(100)。
用与实施例1第二步中描述的相同方法将该化合物用4N氯化氯的乙酸乙酯溶液处理，以定量产率得到标题化合物的盐酸盐，熔点183-186℃(分解)。
实施例6(4R)-1-[2-[α-(4-甲基苯基)苄氧基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪和其盐酸盐按照与实施例1中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-[2-[α-(4-甲基苯基)苄氧基]乙基]哌嗪(用制备例6中描述的方法制备的)，得到标题化合物，产率92％。
红外吸收光谱(CHCL3)νmaxcm-13280，2980，2640，1415。
质谱，m/z(％)；502(M+，6)，168(55)，181(100)。
用与实施例1第二步中描述的相同方法将该化合物用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到标题化合物的盐酸盐，熔点135-137℃(分解)。
实施例7(4R)-1-(2-二苯基甲氧基乙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪和其盐酸盐按照与实施例1中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-(2-(二苯基甲氧基)乙基]哌嗪(用制备例7中描述的方法制备的)，得到标题化合物，产率98％。
红外吸收光谱(CHCL3)νmaxcm-13300，2900，1640，1420。
质谱，m/z(％)；488(M+，23)，291(46)，167(100)。
用与实施例1第二步中描述的相同方法将该化合物用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到标题化合物的盐酸盐，熔点108-120℃。
实施例8(4R)-1-[2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪和其盐酸盐将500mg(2.4mmole)(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸，740mg(2.4mmole)1-[2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基]哌嗪(用制备例8中描述的方法制备的)490mg(2.4mmole)二环己基碳化二亚胺，320mg(2.4mmole)1-羟基苯并三唑和10ml二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌过夜。搅拌结束后反应混合物用乙酸乙酯稀释，滤出不溶物。滤液用水洗涤，通过减压蒸馏除去溶剂。得到的剩余物通过硅胶柱进行色谱分离，用20∶1(体积)的氯仿和甲醇的混合物作洗脱液，得到1.1g油状标题化合物，产率92％。
红外吸收光谱(CHCL3)νmaxcm-13280，2975，2920，1640，1440，1415。
质谱，m/z(％)；502(M+，40)，29(80)，181(100)。
用与实施例1第二步中描述的相同方法将得到的油状物用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到标题化合物的盐酸盐，熔点121-123℃。
实施例9(4R)-1-[2-(1-(4-氯苯基)-1-苯基乙氧基]乙基]
-4-(2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪和其盐酸盐按照与实施例1中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-[2-[1-(4-氯苯基)-1-苯基乙氧基]乙基]哌嗪(用制备例9中描述的方法制备的)，得到标题化合物，产率98％。
红外吸收光谱(CHCL3)νmaxcm-13280，2930，1640，1440。
质谱，m/z(％)；503(M+，4)，307(63)，167(100)。
用与实施例1第二步中描述的相同方法将该化合物用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到标题化合物的盐酸盐，熔点113-115℃。
实施例10(4R)-1-[2-(1，1-双(4-氟苯基)乙氧基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪和其盐酸盐按照与实施例1中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-[2-(1，1-双(4-氟苯基)乙氧基)乙基]哌嗪(用制备例10中描述的方法制备的)，得到标题化合物，产率91％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13280，2970，2920，1640，1505，1415。
质谱，m/z(％)538(M+，36)，257(54)，217(100)。
用与实施例1第二步中描述的相同方法将该化合物用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到标题化合物的盐酸盐，熔点116-118℃(分解)。
实施例11(4R)-1-(2-[α-环己基苄氧基)乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪和其盐酸盐按照与实施例1中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-[2-(α-环己基苄氧基)乙基]哌嗪(用制备例11中描述的方法制备的)，得到标题化合物，产率82％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13380，2820，2840，1640，1415。
质谱，m/z(％)494(M+，59)，300(64)，291(100)用与实施例1第二步中描述的相同方法将该化合物用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到标题化合物的盐酸盐，熔点140-142℃(分解)。
实施例12(4R-1-[2-双(4-氟苯基)甲氧基乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]高哌嗪和其盐酸盐按照与实施例1中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-[2-双(4-氟苯基)甲氧基]乙基]高哌嗪(用制备例12中描述的方法制备的)，得到标题化合物，产率70％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13310，2960，1645，1510，1415。
质谱，m/z(％)538(M+，5)，305(61)，203(100)。
用与实施例1第二步中描述的相同方法将该化合物用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到标题化合物的盐酸盐，熔点124-126℃(分解)。
实施例13(4R)-1-(2-二苯基甲氧基乙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]高哌嗪和其盐酸盐按照与实施例1中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-[2-(二苯基甲氧基)乙基高哌嗪(用制备例13中描述的方法制备的)，得到标题化合物，产率63％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13300，3000，2930，1640，1410。
质谱，m/z(％)
503(M+，4)，305(50)，167(100)。
用与实施例1第二步中描述的相同方法将该化合物用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到标题化合物的盐酸盐，熔点56-58℃(分解)。
实施例14(4R)-1-[2-双(4-氟苯基)甲氧基乙基]-4-[2-(3-吡啶基]噻唑烷-4-基羰基]哌嗪和其草酸盐按照与实施例1中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-[2-双(4-氟苯基)甲氧基乙基]哌嗪(用制备例8中描述的相似方法制备的)，得到标题化合物，产率96％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13200，3000，2930，1670，1645，1605，1510。
质谱，m/z(％)524(M+，21)，291(34)，203(100)。
将该化合物溶于乙醇中，将草酸的乙醇溶液加入得到的溶液中。经过滤收集沉淀的结晶，得到标题化合物的草酸盐，熔点60-62℃。
实施例15(4R)-N-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]-吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺和其盐酸盐将0.72g(3.42mmole)(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸，1.0g(3.40mmole)2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用制备例14中描述的方法制备的)，0.7g(3.42mmole)二环己基碳化二亚胺，0.46g(3.4mmole)1-羧基苯并三唑和15ml二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌过夜。搅拌结束后，混合物用乙酸乙酯稀释，滤出不溶物。滤液用水洗涤，通过减压蒸发浓缩。得到的剩余物通过硅胶柱进行色谱分离，用20∶1(体积)的氯仿和甲醇混合物作洗脱液，得到1.30g油状标题化合物，产率79％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13380，3000，2940，2810，1670，1515，1490。
质谱，m/z(％)485(M+，11)，263(90)，73(100)。
将得到的油状物溶于乙酸乙酯中，将得到的溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液。经过滤收集沉淀的结晶，得到标题化合物的盐酸盐，熔点164-167℃(分解)。
实施例16(4R)-N-[2-(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺和其盐酸盐按照与实施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bR)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用制备例15中描述的方法制备的)，得到标题化合物，产率78％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-1
3380，3010，2950，2820，1675，1525，1495。
质谱，m/z(％)485(M+，27)，263(100)，208(88)。
用与实施例1第二步中描述的相同方法将该化合物用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到标题化合物的盐酸盐，熔点175-178℃(分解)。
实施例17(4R)-N-[2-[(14bS)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺和其盐酸盐按照与实施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bS)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用制备例16中描述的方法制备的)，得到标题化合物，产率83％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13380，3010，2950，2820，1675，1515，1495。
质谱，m/z(％)485(M+，18)，263(100)，208(73)。
用与实施例1第二步中描述的相同方法将该化合物用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到标题化合物的盐酸盐，熔点188-190℃(分解)。
实施例18(4R)-N-[2-[(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基]乙基]-N-甲基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺和其盐酸盐按照与实施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bR)-2-[2-(N-甲氨基)乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用制备例17中描述的方法制备的)，得到标题化合物，产率73％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13320，3000，2950，2820，1645，1495。
质谱，m/z(％)499(M+，9)，263(100)，208(85)。
用与实施例1第二步中描述的相同方法将该化合物用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到标题化合物的盐酸盐，熔点192-194℃(分解)。
实施例19(4R)-N-[2-[(14bS)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙基]-N-甲基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺和其盐酸盐。
按照与实施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bS)-2-[2-(N-甲氨基)乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用制备例18中描述的方法制备的)，得到标题化合物，产率84％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13320，3020，2950，2820，1675，1650，1500。
质谱，m/z(％)499(M+，16)，263(100)，208(90)。
用与实施例1第二步中描述的相同方法将该化合物用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到标题化合物的盐酸盐，熔点191-194℃(分解)。
实施例20(4R)-N-[3-[(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基]丙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺和其盐酸盐按照与实施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bR)-2(3-氨基丙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用制备例19中描述的方法制备的)，得到标题化合物，产率59％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13350，3010，2950，2820，1680，1520，1495。
质谱，m/z(％)499(M+，4)，208(84)，193(71)，92(74)。
用与实施例1第二步中描述的相同方法将该化合物用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到标题化合物的盐酸盐，熔点143-145℃(分解)。
实施例21(4R)-N-[4-[(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基]丁基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺和其盐酸盐。
按照与实施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bR)-2-(4-氨基丁基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用制备例20中描述的方法制备的)，得到标题化合物，产率66％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13400，3010，2950，2820，1680，1525，1495。
质谱，m/z(％)513(M+，0.1)，208(49)，193(100)。
用与实施例1第二步中描述的相同方法将该化合物用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到标题化合物的盐酸盐，熔点181-183℃(分解)。
实施例22(4R)-N-[2-[(14bR)-8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺和其盐酸盐按照与实施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bR)-2-(2-氨基乙基)-8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f，]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用制备例21中描述的方法制备的)，得到标题化合物，产率63％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13350，2950，2850，1670，1550，1480。
质谱，m/z(％)519(M+，15)，485(15)，325(14)，297(100)。
用与实施例1第二步中描述的相同方法将该化合物用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到标题化合物的盐酸盐，熔点80-85℃。
实施例23(4R)-N-[2-[(14bS)-8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2，-a]吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺和其盐酸盐按照与实施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bS)-2-(2-氨基乙基)-8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用制备例22中描述的方法制备的)，得到标题化合物，产率57％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13350，2950，2850，1670，1550，1480。
质谱，m/z(％)519(M+，18)，485(18)，325(16)，297(100)。
用与实施例1第二步中描述的相同方法将该化合物用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到标题化合物的盐酸盐，熔点78-80℃。
实施例24(4R)-N-[2-[(14bR)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺和其盐酸盐按照与实施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bR)-2-(2-氨基乙基)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用制备例25中描述的方法制备的)，得到标题化合物，产率62％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13380，2990，2940，2810，1670，1495，1445。
质谱，m/z(％)503(M+，15)，281(100)，211(50)。
用与实施例1第二步中描述的相同方法将该化合物用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到标题化合物的盐酸盐，熔点60-70℃。
实施例25(4R)-N-[2-[(14bS)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺和其盐酸盐按照与实施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bS)-2-(2-氨基乙基)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用制备例26中描述的方法制备的)，得到标题化合物，产率67％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13380，2990，2940，2810，1670，1495，1445。
质谱，m/z(％)503(M+，16)，281(100)，211(43)。
用与实施例1第二步中描述的相同方法将该化合物用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到标题化合物的盐酸盐，熔点75-80℃。
实施例262-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2，-a]吖庚因和其盐酸盐按照与实施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，得到标题化合物，产率50％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13300，3000，2940，2820，1645，1490。
质谱，m/z(％)442(M+，56)，248(98)，208(100)。
用与实施例1第二步中描述的相同方法将该化合物用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到标题化合物的盐酸盐，熔点165-167℃(分解)。
实施例27(4R)-N-[2-[(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺和其盐酸盐按照与实施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bR)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并吖庚因(用制备例27中描述的方法制备的)，得到标题化合物，产率77％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13350，2950，2850，1670，1590，1510，1440。
质谱，m/z(％)486(M+，9)，368(15)，264(38)，195(100)。
用与实施例1第二步中描述的相同方法将该化合物用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到标题化合物的盐酸盐，熔点164-178℃。
实施例28(4R)-N-[2-[(14bS)-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3，-c][2]苯并吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺和其盐酸盐按照与实施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bS)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并吖庚因(用制备例28中描述的方法制备的)，得到标题化合物，产率82％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13350，2950，2850，1670，1590，1510，1440质谱，m/z(％)486(M+，1)，264(38)，195(100)。
用与实施例1第二步中描述的相同方法将该化合物用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到标题化合物的盐酸盐，熔点117-121℃(分解)。
实施例29(4R)-N-[2-[(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺和其盐酸盐按照与实施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bR)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[1，2-a ]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因(用制备例24中描述的方法制备的)，得到标题化合物，产率76％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13380，2990，2820，1665，1515，1495。
质谱，m/z(％)474(M+，10)，252(100)，197(65)。
用与实施例1第二步中描述的相同方法将该化合物用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到标题化合物盐酸盐，熔点143-145℃(分解)。
实施例30(4R)-N-[2-[(14bS)-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷]-4-羧酰胺和其盐酸盐按照与实施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bS-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因(用制备例23中描述的方法制备的)，得到标题化合物，产率42％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13380，2990，2820，1670，1515，1495。
质谱，m/z(％)474(M+，28)，252(100)，197(95)。
用与实施例1第二步中描述的相同方法将该化合物用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到标题化合物盐酸盐，熔点145-147℃(分解)。
实施例311-[2-[(14bR)-1，2，3，4，10，14-六氢二苯并[c，f，]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基]乙基]-4-[(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪和其盐酸盐按照与实施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-[2-[(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基]乙基]哌嗪(用制备例29中描述的方法制备的)，得到标题化合物，产率85％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13000，2950，2820，1745，1595，1490。
质谱，m/z(％)263(100)，431(3)，554(1.6)。
用与实施例1第二步中描述的相同方法将该化合物用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到标题化合物的盐酸盐，熔点208-210℃(分解)。
制备例1N-[2-(二苯基甲氧基)乙基]-N-甲基-N’-甲基丙二胺将3g(12.2mmole)2-(二苯基甲氧基)乙基氯，5g(49mmole)N，N’-二甲基丙二胺和40ml甲苯的混合物在回流下加热过夜。加热结束后分离出甲苯层，用水洗涤。将25ml10％(W/V)乙酸水溶液加入其中分离出水层，加入10％(W/V)氢氧化钠水溶液使其呈碱性。然后混合物用乙醚萃取。通过减压蒸馏除去溶剂，得到2.4g油状标题化合物，产率63％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-12920，2820，2780，1490，1450。
制备例2N-[2-(二苯基甲氧基)乙基]-N-甲基-N’-甲基乙二胺按照与制备例1中描述的相似的方法，但是用2-(二苯基甲氧基)乙基氯和N，N’-二甲基乙二胺，得到标题化合物，产率66％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13300，2930，2840，1490，1450。
制备例3N-[2-[二(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-N-甲基-N’-甲基丙二胺按照与制备例1中描述的相似的方法，但是用2-[二(4-氟苯基)甲氧基]乙基氯和N，N’-二甲基丙二胺，得到标题化合物，产率97％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13270，3130，1600，1505。
制备例41-[2-[α-(4-氯苯基)苄氧基]乙基]哌嗪按照与制备例1中描述的相似的方法，但是用2-[α-(4-氯苯基)苄氧基]乙基氯和无水哌嗪，得到标题化合物，产率73％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13340，3150，2930，2810，1490，1450。
制备例51-[2-(4-二苯基亚甲基-1-哌啶基)乙基]哌嗪5(a)4-(二苯基亚甲基)-1-(2-羧基乙基)哌啶将2.0g(8mmole)4-(二苯基亚甲基)哌啶，0.8g(9.9mmole)2-氯乙醇，4.8g(45.7mmole)碳酸钠，0.05g碘化钠和40ml甲基异丁基酮的混合物在回流下加热过夜。加热结束后过滤反应混合物。滤液通过减压蒸发进行浓缩，得到的剩余物通过硅胶柱进行包谱分离，用20∶1(体积)的乙酸乙酯和三乙胺的混合物作洗脱液，得到结晶的标题化合物，熔点58-59℃，产率61％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13430，2940，1600，1490，1440。
5(b)4-(二苯基亚甲基)-1-(2-氯乙基)哌啶将2.2g(7.5mmole)4-(二苯基亚甲基)-1-(2-羟基乙基)哌啶(用上述步骤(a)中描述的方法制备的)和1.6ml(22mmole)亚硫酰氯在20ml氯仿中的溶液在回流下加热1小时。加热结束后反应混合物倒入冰水中，通过加入10％(W/V)氢氧化钠水溶液使混合物呈碱性。蒸馏出氯仿层，剩余物通过硅胶柱进行色谱分离，用5∶1(体积)己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱液，得到结晶的标题化合物，熔点85-86℃，产率86％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-12940，2800，1595，1490，1440。
5(C)1-[2-(4-(二苯基亚甲基)-1-哌啶基)乙基]哌嗪将2.2g(7mmole)4-(二苯基亚甲基)-1-(2-氯乙基)哌啶(用上述步骤(b)中描述的方法制备的)4.8g(55.7mmole)无水哌嗪和60ml甲苯的混合物在回流下加热过夜。加热结束后将水加入反应混合物中，分离甲苯层，将10％(W/V)乙酸水溶液加入甲苯层中萃取需要的化合物分离水层，通过加入10％(W/V)氢氧化钠水溶液使其呈碱性，然后用乙醚萃取。通过减压蒸馏除去乙醚，得到结晶的标题化合物，熔点73-75℃，产率86％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13200，2930，2810，1595，1490，1440。
制备例61-[2-[α-(4-甲基苯基)苄氧基]乙基]哌嗪按照与制备例5(C)中描述的相似的方法，但是用2-[α-(4-甲基苯基)苄氧基]乙基氯和无水哌嗪，得到标题化合物，产率65％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13330，3150，2950，2820，1490，1440。
制备例71-[2-(二苯基甲氧基)乙基]哌嗪按照与制备例5(C)中描述的相似的方法，但是用2-(二苯基甲氧基)乙基氯和无水哌嗪，得到标题化合物，产率75％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-12875，1630，1490，1450，1320。
制备例81-[2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基]哌嗪8a)1-乙氧羰基-4-[2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基]哌嗪将1.8g(9.1mmole)α-甲基二苯基甲醇，2.0g(9.1mmole)1-(2-氯乙基)-4-(乙氧羰基)哌嗪，0.36g(9.2mmole)氨基钠和20ml苯的混合物在回流下加热过夜。加热结束后将水倒入反应混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取。通过减压蒸馏从混合物中除去溶剂，剩余物通过硅胶柱进行色谱分离，用1∶1(体积)乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱液，得到2.5g油状标题化合物，产率75％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13450，2970，1680，1435。
8(b)1-[2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基]哌嗪将2.6g(6.8mmole)4-乙氧羰基-1-[2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基]哌嗪(用上述步骤(a)中描述的方法制备的)，3.0g(5.3mmole)氢氧化钾，9ml水和30ml乙二醇的混合物在160℃搅拌2小时，同时通过蒸发除去生成的水。反应混合物倒入冰水中，混合物用氯仿萃取，然后用水洗涤。通过减压蒸发除去溶剂，得到1.5g油状标题化合物，产率71％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13430，2930，1600，1445。
制备例91-[2-[1-(4-氯苯基)-1-苯基乙氧基]乙基]哌嗪9(a)4-[2-[1-(4-氯苯基)-1-苯基乙氧基]乙基]-1-(乙氧羰基)哌嗪按照与制备例8(a)中描述的相似的方法，但是用1-(4-氯苯基)-1-苯基乙醇和1-(2-氯乙基-4-(乙氧羰基)哌嗪，得到标题化合物，产率89％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-1
2970，2920，1680，1480，1450，1430。
9(b)1-[2-[1-(4-氯苯基)-1-苯基乙氧基]乙基]哌嗪按照与制备例8(b)中描述的相似的方法，但是用4-[2-[1-(4-氯苯基)-1-苯基乙氧基]乙基]-1-(乙氧羰基)哌嗪(用上述步骤(a)中描述的方法制备的)，氢氧化钾和乙二醇，得到标题化合物，产率77％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13330，3150，2920，2820，1490，1445。
制备例101-[2-[1，1-(双(4-氟苯基)乙氧基]乙基]哌嗪按照与制备例8(b)中描述的相似的方法，但是用4-[2-[1，1-双(4-氟苯基)乙氧基]乙基]-1-乙氧羰基哌嗪(用与制备例8(a)中描述的相似的方法制备的)，氢氧化钾和乙二醇，得到标题化合物，产率83％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13280，2970，2920，1640，1510。
制备例111-[2-(α-环己基苄氧基)乙基]哌嗪按照与制备例5(c)中描述的相似的方法，但是用2-(α-环己基苄基)乙基氯和无水哌嗪得到标题化合物，产率72％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13330，3150，2920，2840，1410。
制备例121-[2-[双(4-氟苯基)甲氧基]乙基]高哌嗪按照与制备例1中描述的相似的方法，但是用2-[双(4-氟苯基)甲氧基]乙基氯和高哌嗪，得到标题化合物，产率88％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13280，3200，2970，1610，1515。
制备例131-[2-(二苯基甲氧基)乙基]高哌嗪按照与制备例1中描述的相似的方法，但是用2-(二苯基甲氧基)乙基氯和高哌嗪，得到标题化合物，产率68％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13360，3170，3080，2930，1495，1450。
制备例142-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因14(a)2-(2-苯邻二甲酰亚氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因将1.5g(5.99mmole)1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，1.68g(6.61mmole)N-(2-溴乙基)苯邻二甲酰亚胺，2.55g(24mmole)碳酸钠和30mg碘化钠在50ml甲基异丙基酮中的混合物在回流下加热过夜。加热结束后过滤反应混合物，通过减压蒸馏除去溶剂。得到的剩余物通过硅胶柱进行色谱分离，用1∶1(体积)乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱液，得到2.18g标题化合物，熔点130-132℃产率86％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-12950，2820，1770，1710，1490，1395。
14(b)2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因将1.7g(4.01mmole)2-(2-苯邻二甲酰亚氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用上述步骤(a)中描述的方法制备的)，0.6g水合肼和100ml乙醇的混合物在回流下加热2小时。加热结束后过滤出沉淀的结晶，通过减压蒸馏除去溶剂，得到1.00g油状标题化合物，产率89％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-12950，2810，1595，1490，1450。
制备例15(14R)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因15(a)(14bR)-2-(2-苯邻二甲酰亚氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因按照与制备例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，得到标题化合物，产率97％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-12820，1775，1710，1495，1445，1400。
15(b)(14bR)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]嗪并[1，2-a]吖庚因按照与制备例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-2-(2-苯邻二甲酰亚氨基乙基)-1，2，3，410，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用上述步骤(a)中描述的方法制备的)以定量产率得到标题化合物。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-12950，2820，1600，1490，1450。
制备例16(14bS)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因16(a)(14bS)-2-(2-苯邻二甲酰亚氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因按照与制备例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bS)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，得到标题化合物，产率52％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-12950，2800，1770，1710，1440，1395。
16(b)(14bS)-2-(氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因按照与制备例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bS)-2-(2-苯邻二甲酰亚氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用上述步骤(a)中描述的方法制备的)，得到标题化合物，产率94％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-12950，1590，1440，1330。
制备例17(14bR)-2-[2-(N-甲氨基)乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因17(a)(14bR)-2-[2-N-甲酰氨基)乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因将1.0g(3.4mmole)(14bR)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用制备例15(b)中描述的方法制备的)，和10ml甲酸乙酯的混合物在回流下加热8小时。加热结束后，反应混合物通过减压蒸发浓缩，沉淀的结晶通过硅胶柱进行色谱分离，用1∶4(体积)乙醇和乙酸乙酯的混合物作洗脱液，以定量产率得到1.10g结晶标题化合物，熔点137-138℃。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13420，3020，2960，2830，1685，1495。
17(b)(14bR)-2-[2-(N-甲氨基)乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因将0.6g(1.87mmole)(14bR)-2[2-(N-甲酰氨基)乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用上述步骤(a)中描述的方法制备的)，0.12g(3.17mmole)氢化铝锂和11ml四氢呋喃的混合物在室温下搅拌1小时，然后在回流下加热3小时。加热结束后向反应混合物中加入0.6g硫酸钠十水合物，然后加水，过滤出沉淀的结晶。滤液通过减压蒸发浓缩，得到0.52g油状标题化合物，产率87％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-12950，2820，1600，1495，1450。
制备例18(14bS)-2-[2-(N-甲氨基)乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因18(a)(14bS)-2-[2-(N-甲酰氨基)乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因按照与制备例17(a)中描述的相似的方法，但是用2-氨基乙基-(14bS)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，得到标题化合物，产率87％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13400，3000，2940，2820，1680，1490，1450。
18(b)(14bS)-2-[2-N-甲基氨基)乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因按照与制备例17(b)中描述的相似的方法，但是用(14bS)-2-[2-(N-甲酰氨基)乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用上述步骤(a)中描述的方法制备的)得到标题化合物，产率83％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-12940，2820，1730，1600，1490，1450。
制备例19(14bR)-2-(3-氨基丙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因19(a)(14bR)-2-(3-苯邻二甲酰亚氨基丙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因按照与制备例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因和N-(3-溴丙基)苯邻二甲酰亚胺，以定量产率得到标题化合物。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-12950，2820，1770，1710，1490，1395。
19(b)(14bR)-2-(3-氨基丙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因按照与制备例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-2-(3-苯邻二甲酰亚氨基丙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(按上述步骤(a)中描述的方法制备的)，以定量产率得到标题化合物。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-12950，2810，1595，1495。
制备例20(14bR)-2-(4-氨基丁基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因20(a)(14bR)-2-(4-苯邻二甲酰亚氨基丁基)-1，2，3，4，10，14b-六氨二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因按照与制备例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因和N-(4-溴丁基)苯邻二甲酰亚胺，以定量产率得到标题化合物。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-12950，2820，1770，1710，1490，1395。
20(b)(14bR)-2-(4-氨基丁基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因按照与制备例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-2-(4-苯邻二甲酰亚氨基丁基]-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(按上述步骤(a)中描述的方法制备的)，得到标题化合物，产率97％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-12930，2820，1595，1490。
制备例21(14bR)-2-(2-氨基乙基)-8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因
21(a)(14bR)-8-氯-2-(2-苯邻二甲酰亚氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因按照与制备例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因和N-(2-溴乙基)苯邻二甲酰亚胺，得到标题化合物，产率47％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-12810，1775，1710，1485，1395。
21(b)(14bR)-2-(2-氨基乙基)-8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因按照与制备例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-8-氯-2-(2-苯邻二甲酰亚氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用上述步骤(a)中描述的方法制备的)，以定量产率得到标题化合物。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-12950，2820，1485，1450。
制备例22(14bR)-2-(2-氨基乙基)-8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因22(a)(14bS)-8-氯-2-(2-苯邻二甲酰亚氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪[1，2-a]吖庚因按照与制备例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bS)-8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a ]吖庚因和N-(2-溴乙基)苯邻二甲酰亚胺，得到标题化合物，产率58％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-12810，1775，1710，1485，1395。
22(b)(14bS)-2-(2-氨基乙基)-8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因按照与制备例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bS)-8-氯-2-(2-苯邻二甲酰亚氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用上述步骤(a)中描述的方法制备的)，得到标题化合物，产率41％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-12950，2820，1485，1450。
制备例23(14bS)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因23(a)(14bS)-2-(2-苯邻二甲酰亚氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因按照与制备例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bS)-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因和N-(2-溴乙基)苯邻二甲酰亚胺，以定量产率得到标题化合物。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13000，2820，1770，1710，1600，1490，1395。
23(b)(14bS)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因按照与制备例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bS)-2-(2-苯邻二甲酰亚氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因(用上述步骤(a)中描述的方法制备的)以定量产率得到标题化合物。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-12980，2930，2800，1600，1490。
制备例24(14bR)-2-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并〔1，2-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二吖庚因24(a)(14bR)-2-(2-苯邻二甲酰亚氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因按照与制备例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因和N-(2-溴乙基)苯邻二甲酰亚胺，以定量产率得到标题化合物。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13000，2820，1770，1690，1490，1395。
24(b)(14bR)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，410，14b-六氢吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因按照与制备例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-2-(2-苯邻二甲酰亚氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因(用上述步骤(a)中描述的方法制备的)，得到标题化合物，产率94％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-12980，2930，2800，1600，1490，制备例25(14bR)-2-(2-氨基乙基)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因25(a)(14bR)-2-(2-苯邻二甲酰亚氨基乙基)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因按照与制备例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因和N-(2-溴乙基)苯邻二甲酰亚胺，得到标题化合物，产率93％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-12800，1770，1705，1490，1395。
25(b)(14bR)-2-(2-氨基乙基)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因按照与制备例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-2-(2-苯邻二甲酰亚氨基乙基)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用上述步骤(a)中描述的方法制备的)以定量产率得到标题化合物。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-12940，2800，1595，1495，1445。
制备例26(14bS)-2-(2-氨基乙基)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因26(a)(14bS)-2-(2-苯邻二甲酰亚氨基乙基)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因按照与制备例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bS)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因和N-(2-溴乙基)苯邻二甲酰亚胺，得到标题化合物，产率91％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-12805，1770，1705，1490，1395。
26(b)(14bS)-2-(2-氨基乙基)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f ]吡嗪并[1，2-a]吖庚因按照与制备例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bS)-2-(2-苯邻二甲酰亚氨基乙基)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用上述步骤(a)中描述的方法制备的)，得到标题化合物，产率98％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-12940，2805，1595，1490，1445。
制备例27(14bR)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[2，1-a]吡啶并〔2，3-c〕〔2〕苯并吖庚因27(a)(14bR)-2-(2-苯邻二甲酰亚氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并〔2，1-a〕吡啶并〔2，3-c〕〔2〕苯并吖庚因按照与制备例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并吖庚因和N-(2-溴乙基)苯邻二甲酰亚胺，得到标题化合物，产率47％红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-12800，1770，1710，1590，1440，1395。
27(b)(14bR)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并吖庚因按照与制备例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-2-(2-苯邻二甲酰亚氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并吖庚因(用上述步骤(a)中描述的方法制备的)以定量产率得到标题化合物。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-12950，2810，1590，1495，1460，1440。
制备例28(14bS)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并吖庚因28(a)(14bS)-2-(2-苯邻二甲酰亚氨基乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并吖庚因按照与制备例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bS)-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并吖庚因和N-(2-溴乙基)苯邻二甲酰亚胺，得到标题化合物，产率48％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-12805，1770，1710，1590，1440，1395。
28(b)(14bS)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并吖庚因按照与制备例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bS)-2-(2-苯邻二甲酰亚氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并吖庚因(用上述步骤(a)中描述的方法制备的)得到标题化合物，产率82％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-12950，2805，1590，1490，1460，1440。
制备例291-[2-[(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基]乙基]哌嗪29(a)(14bR)-2-(2-氯乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因将3.1g(10.5mmole)(14bR)-2-(2-羟基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，1.5ml亚硫酰氯和50ml氯仿的混合物在回流下加热2小时。加热结束后将反应混合物倒入冰水中，向混合物中加入足够量的碳酸钠，使其呈碱性。得到的混合物用氯仿萃取，然后通过减压蒸发除去溶剂。得到的剩余物通过硅胶柱进行色谱分离，用1∶5(体积)乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱液，得到2.30g标题化合物，产率70％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-13010，2960，2820，1600，1495，1450。
质谱，m/z(％)；312(46)，220(31)，193(100)。
29(b)1-[2-[(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基]乙基]哌嗪将1.3g(15.5mmole)(14bR)-2-(2-氯乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用上述步骤(a)中描述的方法制备的)，3.6g哌嗪和30ml甲苯的混合物在回流下加热16小时。加热结束后将混合物冷却，加入水。然后加入足够量的10％(W/V)乙酸水溶液，使其呈酸性。分离出水层，用10％(W/V)氢氧化钠水溶液中和，用乙醚萃取。通过减压蒸发除去溶剂得到1.38g标题化合物，产率92％。
红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-12960，2830，1600，1490，1450。
质谱，m/z(％)；362(20)，263(73)，99(100)。
权利要求
1.制备式(I)化合物或其可作药用的盐的方法 式中R1代表未被取代的或被至少一个取代基取代的吡啶基，该取代基选自具有1至4个碳原子的烷基和具有1至4个碳原子的烷氧基；R2代表氢原子，或未被取代的或被至少一个取代基取代的吡啶基，该取代基选自具有1至4个碳原子的烷基和具有1至4个碳原子的烷氧基；R3代表氢原子或具有1至4个碳原子的烷基；R4代表式(II)或(III)基团-A1-B-X (II)式中X代表 -A1-B-X′ (III)式中X′代表 式中R5代表氢原子或具有1至4个碳原子的烷基；R6和R7相同或不相同，而且各代表未被取代的苯基，被至少一个取代基取代的苯基，该取代基选自具有1至4个碳原子的烷基，具有1至4个碳原子和至少一个卤素原子的卤代烷基，具有1至4个碳原子的烷氧基和卤素原子，具有3至6个环碳原子的环烷基，或者具有5或6个环原子其中1至3个是杂原子的芳香杂环基，该杂原子选自氮、氧和硫原子，而其余环原子是碳原子；A1代表如下所示的式(VII)或式(VII)的基团 式中；R10和R11相同或不相同，而且各代表氢原子或具有1至4个碳原子的烷基；D代表具有2至5个碳原子的亚烷基或1，1-亚烷基(RCH＝)；以及n是2或3；以及B代表具有2至4个碳原子的亚烷基或1，1-亚烷基(RCH＝)；该方法包括将如下所示的式(XII)羧酸化合物或它的活性衍生物 式中R1，R2和R3的定义如上所述，与如下所示的式(XIII)的一种胺化合物反应H-R4(XIII)式中R4的定义如上所述。
2.根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件，以制备式(I)化合物或其盐，其中R1代表吡啶基。
3.根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件，以制备式(I)化合物或其盐，其中R2代表氢原子，甲基或吡啶基。
4.根据权利要求3的方法，其中选择试剂和反应条件，以便制备式(I)化合物或其盐，其中R2代表氢原子。
5.根据权利要求1至4中任一的方法，其中选择试剂和反应条件，以制备式(I)化合物或其盐，其中R3代表氢原子或甲基。
6.根据权利要求5的方法，其中选择试剂和反应条件，以制备式(I)化合物或其盐，其中R3代表氢原子。
7.根据权利要求1至4中任一的方法，其中选择试剂和反应条件，以制备式(I)化合物的其盐，其中A1代表式(VII)或式(VIII)的基团，其中R10和R11相同或不相同而且各代表甲基或乙基；D代表亚乙基，三亚甲基或四亚甲基；而n是2或3。
8.根据权利要求5的方法，其中选择试剂和反应条件，以制备式(I)化合物或其盐，其中A1代表式(VII)或式(VIII)的基团，其中R10和R11相同或不相同而且各代表甲基或乙基；D代表亚乙基，三亚甲基或四亚甲基；而n是2或3。
9.根据权利要求6的方法，其中选择试剂和反应条件，以制备式(I)化合物或其盐，其中其中A1代表式(VII)或式(VIII)的基团，其中R10和R11相同或不相同而且各代表甲基或乙基；D代表亚乙基，三亚甲基或四亚甲基；而n是2或3。
10.根据权利要求7的方法，其中选择试剂和反应条件，以制备式(I)化合物或其盐，其中R10和R11相同或不相同而且各代表甲基；D代表亚乙基或三亚甲基；而n是2。
11.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐，其中B代表亚乙基或三亚甲基。
12.根据权利要求5的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐，其中B代表亚乙基或三亚甲基。
13.根据权利要求6的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐，其中B代表亚乙基或三亚甲基。
14.根据权利要求7的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐，其中B代表亚乙基或三亚甲基。
15.根据权利要求8的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐，其中B代表亚乙基或三亚甲基。
16.根据权利要求11的方法，其中选择适当的试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐，其中B代表亚乙基。
17.根据权利要求1的方法，其中选择适当的试剂和反应条件以制备式化合物或其盐，其中式X的基团代表双(邻-，间-或对-氟苯基)甲氧基，α-(邻-，间-或对-氯苯基)苄氧基，甲氧基，α，α-二苯基甲氧基，α-(邻-，间或对氟苯基)苄氧基，α-(邻-，间-或对-甲基苯基)苄氧基，或α-(2-，3-或4-吡啶基)苄氧基，或者式X′的基团代表4-[α-(2-或3-噻吩基)-α-苯亚甲基]哌啶基或4-[α，α-双(邻-，间-或对-氟苯基)亚甲基]哌啶基。
18.根据权利要求17的方法，其中选择适当的试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐，其中式X的基团代表双(4-氟苯基)甲氧基，α-(4-氯苯基)苄氧基，α-(4-氟苯基)苄氧基，α-(4-甲基苯基)-苄氧基，双(4-氟苯基)甲氧基，二苯基甲氧基或α-(2-吡啶基)苄氧基。
19.根据权利要求1的方法，其中选择适当的试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐其中B代表亚乙基或三亚甲基。
20.根据权利要求19的方法，其中选择适当的试剂和反应条件以制备其中B代表亚乙基的式(I)化合物或其盐。
21.根据权利要求1的方法，其中选择适当的试剂和反应条件以制备式(I)化合物或其盐，其中R1代表吡啶基；R2代表氢原子，甲基或吡啶基；R3代表氢原子或甲基；A1代表式(VII)或式(VIII)的基团，其中R10和R11相同或不相同，而且各代表甲基或乙基；D代表亚乙基，三亚甲基或四亚甲基；以及n是2或3；B代表亚乙基或三亚甲基；以及R4代表式(II)的基团，而式X的基团代表双(邻-，间-或对-氟苯基)甲氧基，α-(邻-，间-或对-氯苯基)苄氧基，α，α-二苯基甲氧基，α-(邻-，间-或对-氟苯基)苄氧基，α-(邻-，间或对-甲基苯基)苄氧基，或α-(2-，3-或4-吡啶基)苄氧基，或者R4代表式(III)的基团，而式X′的基团代表4-[α-(2-或3-噻吩基)-α-苯基亚甲基]哌啶基或4-[α，α-双(邻-，间-或对-氟苯基)亚甲基]哌啶基。
22.根据权利要求21的方法，其中选择适当的试剂和反应条件以制备式(I)的化合物或其盐，其中式X的基团代表双(4-氟苯基)甲氧基，α-(4-氯苯基)苄氧基，α-(4-氟苯基)苄氧基，α-(4-甲基苯基)苄氧基，双(4-氟苯基)甲氧基，二苯基甲氧基或α-(2-吡啶基)苄氧基。
23.根据权利要求1的方法，其中选择适当的试剂和反应条件以制备选自下列的化合物或其可作药用盐；N-甲基-N-{3-{N-[2-双(4-氟苯基)甲氧基乙基]-N-甲基氨基}丙基}-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺；N-甲基-N-{3-[N-(2-二苯基甲氧基乙基)-N-甲基氨基]丙基}-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺；N-甲基-N-{2-[N-(2-二苯基甲氧基乙基)-N-甲基氨基]乙基}-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺；1-[2-双(4-氟苯基)甲氧基乙基]-4-[2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；1-(2-二苯基甲氧基乙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]高哌嗪；1-{2-[双(4-氟苯基)甲氧基]乙基}-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]高哌嗪；1-{2-[α-(4-甲基苯基)苄氧基]乙基}-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；1-[2-(α-环己基苄氧基)乙基]-4-[2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；1-(2-二苯基甲氧基乙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；1-{2-[α-(4-氯苯基)苄氧基]乙基}-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；1-[2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基]-4-[2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-基羰基]高哌嗪；1-{2-[1，1-双(4-氟苯基)乙氧基]乙基}-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]高哌嗪；1-[2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；1-{2-[1-(4-氯苯基)-1-苯基乙氧基]乙基}-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；1-{2-[1，1-双(4-氟苯基)乙氧基]乙基}-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；1-{2-[4-(二苯基亚甲基)-1-哌啶基]乙基}-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪；
24.制备用于治疗或预防哺乳动物与组胺和血小板激活因子相关疾病的组合物的方法，该方法包括根据权利要求1至23的方法制备出其定义如在权利要求1至23中所述并用作抗组胺或抗血小板激活因子药剂的式(I)化合物或其可作药用的盐，再将至少一种该式(I)化合物或其可作药用的盐与可在药物中应用的载体或稀释剂相混合。
全文摘要
已发现新的吡啶基噻唑烷甲酸酰胺化合物有与对血小板激活因子(PAF)的拮抗活性有关的抗过敏及止喘活性的有效的结合。
文档编号C07D213/38GK1130630SQ95119398
公开日1996年9月11日 申请日期1995年11月11日 优先权日1991年12月27日
发明者福见宏, 坂本俊明, 杉山充男, 山口武, 浅井史敏, 饭岛康辉 申请人:三共株式会社