哌嗪衍生物、含该类化合物的药物、其用途及制备方法

文档序号:3598375
专利名称:哌嗪衍生物、含该类化合物的药物、其用途及制备方法
技术领域
本发明涉及如下通式 的哌嗪衍生物,互变异构体,立体异构体,包括其混合物及其盐,特别是具有药物可接受的酸或碱的盐,它们具有有效的药理性能,尤其是抑制聚集作用的效果,本发明还涉及含这些化合物的药物组合物及其用途以及其制备方法。
在上述通式I中的先决条件是假若Ra表示4-吡啶基时,则不可能同时(a)Y1表示-CH2CO-、-CH(CH3)CO-、-C(CH3)2CO-、-CH2CH2CO-或-CH2CH(CH3)CO-基团,Y2表示1,3-或1,4-亚苯基,Y3表示-CH2CO-、-CH2CH2CO-或-OCH2CO-基团和E表示羟基、甲氧基或乙氧基或(b)Y1表示-CM2CO-基团,Y2表示3-或4-亚哌啶基,Y3表示-CO-、-CH2CO-、或-OCH2CO-基团和E表示羟基或乙氧基,
(c)Y1表示-COCH2-基团,Y2表示1,4-亚苯基,Y3表示-OCH2CO-基团和E表示羟基或叔丁氧基,当Ra表示吡啶基时,则Y1表示-CO-、-CO-CO-、-A1-CO-、-CO-A1-、-SO2-A2-、-A2-SO2-、-CO-A1-CO-、-CO-NR1-CO-、-CO-NR1-A2-、-CO-NR1-A2-CO-或-CO-A2-NR1-CO-基团,其中R1表示氢原子,C1-5烷基、芳基-或芳基-C1-3-烷基,A1表示除了在氮原子的位置以外的,可任意被C1-5烷基、环己基-C1-3烷基、芳基或芳基-C1-3烷基或R1O-基团取代的正-C1-5亚烷基和A2表示可任意被C1-5烷基、芳基或芳基-C1-3烷基取代的正-C1-4亚烷基,Y2表示亚苯基、亚环己基或亚吡啶基、3-亚哌啶基、4-亚哌啶基或1,4-亚哌嗪基,其中靠近氮原子的一个或两个亚甲基可被羰基取代,或Y2表示-NR1-B-或-O-B-基团,它是通过-NR1-基团的氮原子或以通过-O-B-基团的氧原子连接到Y1基团上的,其中R1如上定义和B表示亚苯基、亚环己基、亚哌啶基或亚吡啶基,亚哌啶基通过3-或4-位置连接到基团-NR1-或氧原子上,其中,靠近氮原子的亚甲基可另外被羰基取代,Y3表示-CO-、-A2-CO-、-CH2-CH(NHR2)-CO-、-NR2-A3-CO-、-O-A3-CO-或-CO-A3-CO-基团,其中R1和A2按上述定义,
A3表示可任意被C1-5烷基、芳基或芳基-C1-3-烷基取代的正-C1-3亚烷基和R2表示氢原子,C1-5烷基、芳基C1-3烷基、芳基、C1-5烷氧基羰基、C1-5链烷酰基、C1-5烷基磺酰基、芳基-C1-3烷基磺酰基或芳基磺酰基、可任意被芳基或芳基-C1-3-烷基取代的甲酰基、和通过基团A2连接到基团Y2上的-A2-CO-,通过-NR2-基团连接到基团Y2上的-NR2-A3-CO-基团和通过氧原子连接到基团Y2上的-O-A3-CO-,但-NR2-或-O-A3-CO-基团不能连接到基团Y2的氮原子上,和E表示羟基、C1-6烷氧基、其中烷基部分可含1-3个碳原子的苯基烷氧基,其中C5-8环烷基部分可另外被-个或两个C1-3-烷基取代的C3-9环烷氧基,其中环烷基部分的3-或4位置上的亚甲基可被氧原子或亚氨基或C2-6链烷酰基取代的C5-8-环烷氧基,而亚氨基可任意地被烷基、苯基烷基或苯基烷氧基羰基取代,其中烷基和烷氧基部分各含1-3个碳原子,并且所述环烷基部分可另外被一个或两个C1-3烷基取代,其中环链烯基部分可含4-7个碳原子的环链烯氧基、链烯氧基、苯基链烯氧基、炔氧基或苯基炔氧基,其先决条件是不与从带有双键或叁键的碳原子开始的氧原子连接,并且其中的链烯基和链炔基部分可各含3-5个碳原子,其中环烷基部分可含3-8个碳原子而烷氧基部分可含1-3个碳原子的环烷基烷氧基,总共具有8-10个碳原子的双环烷氧基,其中在双环烷基部分可另外被一个或两个C1-3烷基取代,1,3-二氢-3-氧-1-异苯并呋喃基氧基或R5-CO-O-(R3CR4)-O-基,其中R3表示氢原子、C1-6烷基、C3-7环烷基或苯基,
R4表示氢原子或C1-6烷基和R5表示C1-5烷基、C1-5烷氧基、C5-7环烷基或C5-7环烷氧基,或E表示天然氨基酸及其酯的α-氨基。
在上述基团定义中提到的术语“芳基”、“苯基”或“亚苯基”,特别是指苯基或亚苯基,它们任选地被氟、氯、溴或碘原子、或烷基、三氟甲基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、链烷酰氨基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、羟基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基单、双或三取代,其中的取代基可相同或不同,并且上述的烷基和烷氧基部分可各含1-3个碳原子,天然氨基的酯表示C1-6烷基、C1-6链烯基、C5-7环烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基酯如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、叔丁基、烯丙基、苯基或苄基酯。
上述通式I的优选化合物,互变异构体,立体构体,包括其混合物及其盐是其中先决条件是如Ra表示4-吡啶基时,则不可能同时(a)Y1表示-CH2CO-、-CH(CH3)CO-、-C(CH3)2CO-、-CH2CH2CO-或-CH2CH(CH3)CO-基团,Y2表示1,3-或1,4-亚苯基,Y3表示-CH2CO-、-CH2CH2CO-或-OCH2CO-基和E表示羟基、甲氧基或乙氧基或(b)Y1表示-CH2CO-基团,Y2表示3-或4-亚哌啶基,Y3表示-CO-、-CH2CO-、或-OCH2CO-基团和E表示羟基或乙氧基,
(C)Y1表示-COCH2-基团,Y2表示1,4-亚苯基,Y3表示-OCH2CO-基团和E表示羟基或叔丁氧基,Ra表示3-或4-吡啶基时,则Y1表示-CO-、-CO-CO-、-A1-CO-、-CO-A1-或-CO-A1-CO-基团,其中A1表示可任意被C1-5烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基取代的正-C1-5亚烷基,其中,上述苯基和苯基烷基和苯基核可各自另外被羟基或甲氧基取代,Y2表示1,3-亚苯基、1,4-亚苯基、3-亚哌啶基、4-亚哌啶基、1,4-亚哌嗪基或-NR1-B-基团,它们是通过-NR1-基团的氮原子而连接到Y1基团上和R1表示氢原子、C1-5烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基和B表示1,3-亚苯基、1,4-亚苯基、1,3-亚环己基、1,4-亚环己基、3-亚哌啶基或4-亚哌啶基,Y3表示-CO-、-A2-CO-、-NR2-A3-CO-或-O-A3-CO-基团,其中A2表示可任意被C1-3烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基取代的正-C1-4-亚烷基,A3表示可任意被C1-5烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基取代的正-C1-3-亚烷基和R2表示氢原子、C1-5烷基、苯基-C1-3-烷基、苯基、C1-5烷氧基羰基或C1-5-链烷酰基,并且-A2-CO-基团是通过基团A2连接到Y2上而NR2-A3-CO-基团是通过-NR2基团连接到Y2上,-O-A3-CO-基团是通过氧原子连接到基团Y2上但-NR2-或-O-A3-CO-基团不能连接到基团Y2的氮原子上,和E表示羟基、C1-6烷氧基,其中烷氧基部分可含1-3个碳原子的苯基烷氧基、C4-7环烷氧基或R5-CO-(R3CR4)-O-基团,其中R3表氢原子、C1-6烷基、C3-7环烷基或苯基,R4表示氢原子或和C1-6烷基和R5表示C1-5烷基、C1-5烷氧基、C5-7环烷基或C5-7环烷氧基,或E表示天然氨基酸或其酯的α-基团。上述通式I的特别优选化合物,互变异构体,立体异构体,包括其混合物及其盐是,其中,其先决条件是不可能同时(a)Y1表示-CH2CO-、-CH(CH3)CO-、-C(CH3)2CO-、-CH2CH2CO-或-CH2CH(CH3)CO-基团,Y2表示1,3-或1,4-亚苯基,Y3表示-CH2CO-、-CH2CH2CO-或-OCH2CO-基团和E表示羟基、甲氧基或乙氧基或(b)Y1表示-CH2CO-基团,Y2表示3-或4-亚哌啶基,Y3表示-CO-、-CH2CO-、或-OCH2CO-基团和E表示羟基或乙氧基,(C)Y1表示-COCH2-基团,Y2表示1,4-亚苯基,
Y3表示-OCH2CO-基团和E表示羟基或叔丁氧基,Ra表示4-吡啶基,Y1表示-CO-、-CO-CO-、-A1-CO-、-CO-A1-或-CO-A1-CO-基团,其中A1表示可任意被C1-5烷基、苯基或苯基-C1-2烷基取代的正-C1-5亚烷基,其中上述苯基和苯基烷基的苯基核可各自另外被羟基或甲氧基取代。Y2表示1,4-亚苯基、4-亚哌啶基、1,4-亚哌嗪基或-NR1-B-基团,Y1基团是通过-NR1-基团的氮原子连接,和R1表示氢原子、C1-5烷基、苯基或苯基-C1-2-烷基和B表示1,3-亚苯基、1,4-亚苯基、1,3-亚环己基、1,4-亚环己基、3-亚哌啶基或4-亚哌啶基,Y3表示-CO-、-A2-CO-、-NR2-A3-CO-或-O-A3-CO-基团,其中A2表示可任意被-C1-3烷基、苯基或苯基-C1-2-烷基取代的正-C1-4-亚烷基,A3表示可任意被C1-5烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基取代的正-C1-3亚烷基和R2表示氢原子、C1-3烷基、C1-5-烷氧基羰基或C1-3-链烷酰基,和通过基团A2连接到基团Y2的-A2-CO-基团、通过-NR2-基团连接到基团Y2的-NR2-A3-CO-基团和通过氧原子连接到基团Y2的-O-A3-CO-基团,但-NR2-或-O-A3-CO-基团不能连接到基团Y2的氮原子上,和E表示羟基、C1-5烷氧基、C5-7环烷氧基或R5-CO-O-(R3CR4)-O-基团,其中R3表氢原子、C1-3烷基或C1-7环烷基,R4表示氢原子和,R5表示C1-5烷基或C1-3烷氧基,或E表示天然氨基酸或其与C1-6链烷醇或苄基醇的酯的α-氨基。
上述通式I更优选的化合物,互变异构体,立体异构体,包括其混合物及其盐是那些,其中,其先决条件是不可能同时(a)Y1表示-CH2CO-、-CH2CH3CO-、-C(CH3)2CO-、-CH2CH2CO-或-CH2CH(CH3)CO-基团,Y2表示1,3-或1,4-亚苯基,Y3表示-CH2CO-、-CH2CH2CO-或-OCH2CO-基团和E表示羟基、甲氧基或乙氧基或(b)Y1表示-CH2CO-基团,Y2表示4-亚哌啶基,Y3表示-CO-、-CH2CO-、或-OCH2CO-基团和E表示羟基或乙氧基,(C)Y1表示-COCH2-基团,Y2表示1,4-亚苯基,Y3表示-OCH2CO-基团和E表示羟基或叔丁氧基,Ra表示4-吡啶基,Y1表示-CO-、-COCO-、-A1-CO-、-CO-A1-或-CO-CH2-CO-基团,其中A1表示可任意被甲基或甲氧基苯基取代的正-C1-4亚烷基,Y2表示1,4-亚苯基、4-亚哌啶基,1,4-亚哌嗪基或-NR1-B-基团,它们是通过-NR1-基团的氮原子与Y1基团进行连接和R1表示氢原子和B表示1,3-亚苯基、1,4-亚苯基、1,3-亚环己基、1,4-亚环己基或4-亚哌啶基,Y3表示-CO-、-A2-CO-、-NR2-A3-CO-或-O-A3-CO-基团,其中A2表示正-C1-3亚烷基,A3表示C1-2亚烷基和R2表示氢原子、甲基、苄基、苯乙基或乙酰基,和通过基团A2连接到基团Y2的-A2-CO-基团、通过-NR2-基团连接到基团Y2的-NR2-A3-CO基团和通过氧原子连接到基团Y2的-O-A3-CO-基团,但-NR2-或-O-A3-CO基团不能连接到基团Y2的氮原子上,和E表示羟基,C1-4烷氧基、C5-7环烷氧基或R5-CO-(R3CR4)-O-基团,其中R3表示氢原子或C1-3烷氧基,R4表示氢原子和,R5表示C1-5烷基或C1-3烷氧基,或E表示甘氨酰基或其甲酯。下列是特别有用的化合物、互变体及其盐的实例(a)[4-反-[3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酰基]氨基]-环己烷羧酸,(b)3-[4-反-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]-环己基丙酸,(c)3-[4-反-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙二酰氨基]-环己基羧酸,(d)3-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]-哌啶子基基丙酸,(e)[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]哌啶子基乙酸,(f)[4-反-[3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酰基]-氨基]环己烷羧酸甲酯,(g)3-[4-反-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基氨基]-环己基丙酸甲酯,(h)[4-反-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-丙二酰氨基]-环己基羧酸甲酯,(i)[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]-哌啶子基乙酸甲酯,(j)[4-反-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-乙酰基]-氨基]-环己烷羧酸环己酯,(k)[4-反-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酰基]氨基]-环己烷羧酯异丁酯。根据本发明,可以例如,通过下列方法获得新的化合物a.将通式(II)的化合物或其反应衍生物与通式(III)的化合物反应 其中Ra和Y1如上定义,H-Y2′-Y3-E′ (III)其中Y3如上定义,Y2′除亚苯基外具有上述Y2给定的含义和E′表示C1-6烷氧基、苯基-C1-3-烷氧基或C5-7-环烷氧基。
其中Y1表示-A1-CO-或-CO-A1-CO-基团的通式II的羧酸的反应是任选地在溶剂或溶剂混合物中如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、苯/四氢呋喃或二噁烷或在通式III的相应胺,任选地在脱水剂存在的条件下,如在氯甲酸异丁酯、原碳酸四乙酯、原乙酸三甲酯、2,2-二甲氧基丙烷、四甲氧基硅烷、亚硫酰氯、三甲基氯硅烷、三氯化磷、五氧化二磷、N,N′-二环己基碳化二亚胺、N,N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺、N,N′-二环己基碳化二亚胺/1-羟基苯并三唑、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓-四氟硼酸盐/1-羟基-苯并三唑、N,N′-羰基二咪唑或三苯基膦/四氯化碳,以任选地外加有碱如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基-吗啉或三乙胺,在0-150℃,优选在0-100℃的合适温度下进行。
通式II的相应反应化合物如酯、咪唑化物或其卤化物与通式III的胺的反应优选是在作溶剂的相应胺中,任意在有其它溶剂如二氯甲烷或醚的存在下,优选在叔有机碱如三乙胺、N-乙基-二异丙胺或N-甲基-吗啉的存在下,于0-15O℃,优选在50-100℃的温度下进行。
b.为了制备通式I的化合物,其中R2或E基团中至少有一个必须含有反应的氢原子,先决条件是E除R5-CO-O-(R3CR4)-O-基团外具有上述对E指定的含义将通式(IV)的化合物转化成通式I的化合物, 式中Ra和Y1-Y3如前所定义和E″表示羟基或与邻近基团Y3的羰基一起表示能通过水解、用酸或碱处理,热解或氢解而转化成羧基的一种基团,但至少NR2或E″基团中的一个必须含有可离去的基团,式I中的R2或E2基团中至少有一个含有反应的氢原子,先决条件是E除了R5-CO-O(R3CR4)-O-基团外具有前述对E规定的含义。
作为羧基的羟基保护基团,例如,羧基的官能衍生物如未取代的或取代的酰胺、酯、硫酯、三甲基甲硅烷基酯、原酸酯或亚氨酸酯都可通过水解而转化成羧基,具有叔醇的酯,如叔丁酯,可通过用酸处理或热解而转化成羧基和具有芳烷醇的酯,如苄基酯,则可通过氢解而转化成羧基。
水解既可在酸如盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸或其混合物存在下,也可在碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾存在下在合适的溶剂如水、水/甲醇、水/乙醇、水/异丙醇、甲醇、乙醇,水/四氢呋喃或水/二噁烷中适当地进行,所用温度为-10℃到120℃,例如在室温和反应混合物的沸点之间。
在上述反应条件下,存在的任何N-酰氨基或C1-5烷氧基羰基如N-三氟乙酰氨基或叔丁氧基羰基都可被转化成相应的氨基。
假若通式IV化合物中的E″的表示例如叔丁氧基羰基时,那么叔丁基也可通过用酸如三氟乙酸、甲酸、对-甲苯磺酸、硫酸、盐酸、磷酸或多磷酸的处理,任选地在惰性溶剂中如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二乙醚、四氢呋喃或二噁烷,优选温度为-10℃~120℃,例如在0-60℃的温度下进行,或热解法,任选在惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氯呋喃或二噁烷中并且优选在有催化剂量的酸如对-甲苯磺酸、硫酸、磷酸或多磷酸存在下,优选在所使用溶剂的沸腾温度,例如介于40℃和120℃温度下被裂开。在上述反应条件下,存在的任何N-叔丁氧基羰基氨基都可被转化成相应的氨基。
假若通式IV化合物中的E″表示,例如苄氧基羰基时,那么苄基也可在有氢化催化剂如钯/活性炭存在下,在合适的溶剂中如甲醇、乙醇、乙醇/水、冰醋酸、乙酸乙酯、二噁烷或二甲基甲酰胺,优选温度介于0℃和50℃之间,如在室温下,氢的压力与1-5巴下被氢解离去。在氢解过程中,其它基团也可同时被还原,如硝基可还原成氨基或苄氧基还原成羟基,或N-苄氨基、N-苄亚氨基、N-苄氧基羰基氨基或N-苄氧基羰基亚氨基还原成相应的氨基或亚氨基。
c.为了制备通式I的化合物,其中Y2除亚苯基外具有前述规定的含义,而Y3表示-A3-CO-基团,其中A2表示任意被C1-5烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基取代的正-C2-4-亚链烯基(allkenylene)使通式V的化合物与通式VI的化合物反应, 式中Ra和Y1如上定义而Y2′除了亚苯基、3-亚哌啶基或4-亚哌啶基外,具有前述对Y2规定的含义
A2′-CO-E (VI)式中E如上定义和A2′表示任意被C1-5烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基取代的正-C2-4-亚链烯基。
反应优选地在溶剂如甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氯呋喃、甲苯、二噁烷、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中,任选地在有叔有机碱如N-乙基-二异丙胺或N-甲基-吗啉的存在下,于-30和150℃之间的温度,但优选为0和100℃之间的温度下进行。
d.使通式VII的化合物与通式VIII的化合物反应, 式中Ra如上定义,Z1-Y1-Y2-Y3-E (VIII)式中Y1、Y2、Y3和E均如上定义且Z1表示亲核离去基团如卤原子、羟基或磺酸酯基团。例如氯、溴或碘原子、羟基、咪唑基、4-硝基苯氧基、甲磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基,或者当Y1表示羰基时,Z1与R1一起表示另外的碳-氮键。
反应优选地在溶剂如甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二噁烷、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中,任选地在有无机碱或叔有机碱的存在下或任选地在有脱水剂存在下,在-30和200℃之间的温度下进行。
与通式VIII的化合物反应,其中Z1表示亲核离去基团,或与通式VIII的异氰酸酯反应,反应优选在溶剂,如二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中,任选地在有碱的存在下,如氢化钠、碳酸钾、叔丁醇钾或N-乙基-二异丙胺或任选地在有脱水剂的存在下,如三苯膦/二乙基偶氮二羧酸酯,在-20~100℃之间温度下,优选的在0-60℃之间进行。
e.为了制备通式I化合物;其中E表示C1-6烷氧基、苯基-C1-3-烷氧基,C5-7环烷氧基或R5-CO-O-(R3CR4)-O-基团使通式IX的化合物与通式X的化合物或与XI的化合物反应, 式中Ra和Y1-Y3如上定义,HO-Rb(X)Z2-Rc(XI)式中Rb表示C1-6烷基、苯基-C1-3烷基或C5-7-环烷基,Rc表示C1-6烷基、苯基-C1-3烷基、C5-7-环烷基或R5-CO-O-(R3CR4)基团,其中R3、R4和R5如上定义且Z2表示离去基团如卤原子,例如氯或溴原子。
与通式X的醇反应,反应一般在溶剂或溶剂混合物中例如二氯甲烷、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、苯/四氢呋喃或二噁烷中,但优选在通式X的醇中,任选地在有酸的存在下如盐酸或在有脱水剂存在下,如氯甲酸异丁酯、亚硫酰氯、三甲基氯硅烷、盐酸、硫酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化二磷,N,N′-二环己基碳化二亚胺、N,N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺、N,N′-羰基二咪唑、N,N′-亚硫酰二咪唑或三苯基膦/四氯化碳,任选地在有碱的存在下,如碳酸钾、N-乙基-二异丙胺或N,N-二甲氨基吡啶,在0-150℃,优选在0-80℃的适当温度下进行。
与通式XI的化合物,反应一般在溶剂中例如二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或丙酮中,任选地在有反应加速剂如碘化钠或碘化钾存在下,和优选在有碱存在下如碳酸钠或碳酸钾或在叔有机碱存在下,如N-乙基-二异丙胺或N-甲基-吗啉,它们同时还可作为溶剂,或任选地在有碳酸银或氧化银的存在下,于-30~100℃,但优选于-10~80℃的温度下进行。
f.使通式XII的化合物与通式XIII的化合物反应 式中Ra如上定义,Z3和Z4,可相同或不同,表示亲核离去基团如卤原子或磺酰氧基,如氯或溴原子,甲磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基,NH2-Y1-Y2-Y3-E (XIII)式中E、Y2和Y3如上定义且Y1表示-A1-CO-或-A2-SO2-基团,其中A1和A2如上定义。
反应通常是在溶剂中,如二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或丙酮中,任选地在有反应促进剂的存在下,如碘化钠或碘化钾,优选地在有碱的存在下,如碳酸钠或碳酸钾或在有叔有机碱存在下,如N-乙基-二异丙胺或N-甲基-吗啉,它们还可同时作溶剂,或任选地在有碳酸银或氧化银的存在下,在-30~100℃温度下,但优选地在-10~80℃的温度下进行。
在上述反应中,存在的任何反应基团如羟基、羧基、氨基或亚氨基在反应过程中都可通过常规保护基团的方法进行保护,保护基团在反应后通过裂开而可被除去。
例如,用于羧基的保护基团可以是三甲硅烷基、甲基、乙基、叔丁基、苄基或四氢吡喃基团,用于氨基或亚氨基的保护基团是甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、烯丙氧基羰基、乙氧基羰基,叔-丁氧基羰基、苄氧基羰基、苄基、甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基,对于氨基也可考虑邻苯二酰基。
离去保护基的任选顺序例如可在含水溶剂如水、异丙醇/水、乙酸/水、四氢呋喃/水或二噁烷/水中,在有酸如三氟乙酸、盐酸或硫酸的存在下或在碱金属碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下水解而进行或通过醚裂开。如在有碘代三甲基硅烷存在下,在介于0和120℃的温度,优选介于10和100℃温度下进行。
然而,苄基、甲氧基苄基或苄氧基羰基例如可氢解离去,如采用氢气在有催化剂如钯/活性炭存在下并在溶剂中,如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸中,任选地加入酸如盐酸,在介于0和100℃温度下,但优选的在20和60℃温度下,氢压力为1-7巴,优选3-5巴条件下进行。然而,2,4-二甲氧基苄基优选地在有苯甲醚存在下在三氟乙酸中离去。
叔丁基或叔丁氧基羰基最好通过用酸如三氟乙酸或盐酸处理或通过用碘代三甲基硅烷处理,任选地使用溶剂如二氯甲烷、二噁烷、甲醇或醚而离去。
三氟乙酰基团优选地是通过用酸如盐酸处理,任选地在溶剂的存在下如乙酸,在50和120℃温度下,或用氢氧化钠溶液或氢氧化锂水溶液处理,任选地在溶剂如四氢呋喃或甲醇存在下,在0和50℃的温度下离去。
烯丙氧基羰基是通过用催化量的四-(三苯膦)-钯(O),优选地在溶剂中如四氢呋喃和优选地在有烯丙基接受体如吗啉或1,3-双甲酮的存在下,在0和100℃温度下优选地在环境温度和在惰性气体下处理,或用催化量的三-(三苯膦)-氯化铑(I),在溶剂中如乙醇水溶液并任选地在有碱如1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷的存在下,于20和70℃的温度下处理而离去。邻苯二酰基优选地在有肼或伯胺如甲胺、乙胺或正-丁胺存在下于溶剂中如甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯/水或二噁烷中,于20和50℃的温度下离去。
此外,如上所述可将所获得的通式I化合物拆解为它们的对映体和/或非对映体。例如,可把顺/反式混合物拆解为它们的顺式和反式异构体,并且使至少具有一个光学活性碳原子的化合物拆解为它们的对映体。
例如,可将获得的顺式/反式混合物通过色谱拆解为其顺式和反式异构体,有外消旋物形式的通式I化合物可通过本身已知的方法(参见Allinger N.L.和Eliel E.L.,“Topics in Stereochemis-try”′,Vol.6,Wiley Interscience,1971)分离成为光学对映体,而至少有2个立体基团的(Stereogenic)中心的通式I化合物可按其物理化学差异采用已知方法,如色谱和/或分级结晶而分离成其非对映体,如果它们呈有外消旋物形式时,则随后即可如上所述分离成为对映体。
对映体的分离优选通过对手性相的柱分离或由光学活性溶剂中重结晶或与光学活性物质(尤其是酸及其活性衍生物或醇)反应的方法而进行,所述活性物质与外消旋化合物形成盐或衍生物如酯或酰胺,如按其不同的溶解度分离非对映体盐混合物或由此获得的衍生物,同时借助于合适试剂的作用可将游离的对映体从纯的非对映体的盐中释放出来。特别有用的、光学活性酸包括例如D-如L-型的酒石酸,和二苯甲酰酒石酸、二-O-甲苯基酒石酸、苹果酸、扁桃酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸和奎宁酸。光学活性醇的实例包括例如(+)-或(-)-薄荷醇而酰胺中光学活性酰基的实例包括例如(+)或(-)-基氧基羰基。
此外,用无机或有机酸可把获得的通式I化合物转化成其盐,特别是转化成供药物应用的生理可接受盐。合适酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。
另外,如此获得的通式I的新化合物,如果它们含有羧基时,则必要时,可随后用无机或有机碱将其转化成加成盐,尤其是,就药物用途而言,可转化成其生理可接受的加成盐。合适碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、精氨酸、环己胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
用作原料的化合物在某些情况下由文献中可以了解或者通过文献中已知的方法获得(参见实施例I-XXXI)。
如上面早已提到的,通式I的新哌嗪衍生物及其加成盐,特别是用无机或有机酸或碱得到的其生物理可接受的加成盐,具有有用的药理性能,另外对炎症和骨质退化具有抑制作用,特别是它们具有抗血栓形成、抗聚集和抑制肿瘤或抑制转移的作用。
作为实施例,测定通式I化合物的生物效应如下1.3H-BIBU52对人血小板结合的抑制
将一种在血浆中的人体血小板的悬浮液用3H-BIBU 52[=(35,5S)-5-[(4′-脒基-4-联苯基)氧甲基]-3-[(羧基)甲基]-2-吡咯烷酮[3-3H-4-联苯基]](见DE-A-4,214,245),代替由文献已知的125I血纤维蛋白原配位体以及要测试物质的各种浓度进行培养。通过离心分离游离的和结合的配位体并用闪烁计数器定量。根据所获得的测量值确定要试验物质结合的3H-BIBU52的抑制作用。
为了做到这一点,由抗肘脉采集供体血液并用柠檬酸三钠(终浓度13mM)抗凝。将该血液在170×g下离心10分钟后并移出上清液富血小板血浆(PRP)。为了获得血浆再一次强烈离心剩余的血液。用自体血浆稀释PRP 1∶10。用50μl生理盐水溶液、100μl试验物质溶液、50μl14C-蔗糖(3700 Bq)和50μl3H-BIBU52(终浓度5nM)于室温下培养750μl PRP 20分钟。为了测定非-特异性结合,用5μl的BIBU52(终浓度30μM)代替试验物质。该样品在10,000×g下离心20秒并倒出上清液。为了测定游离配位体的数量计数其100μl的上清液,将沉淀溶解在500μl 0.2N NaOH中,使450μl与2ml闪烁剂和25μl 5N HCl混合并测量。由14C-含量测定留在沉淀中的剩余的血浆,并由3H-测量值测定结合的配位体。在扣除掉非-特异性结合后,描绘沉淀活性对试验物质浓度的曲线并测量50%结合抑制的浓度。
2.抗血栓形成的活性方法使用Born和Cross法(J.Physiol,170397(1964))在由健康志愿者采集的富集血小板血浆中测量血小板的聚集作用。为了抑制凝固,使血样按体积比1∶10与3.14%的柠檬酸钠混合。诱导胶原聚集用光度测量在血小板悬浮液光密度中降低的模式并且在加入触发聚集的物质后进行记录。根据密度曲线的倾斜角测量聚集的速度。用光透射率达到最大值处的曲线上的点计算光密度。
所用胶原的浓度尽可能低但要足以产生不可逆的反应曲线。使用由Munich的Hormonchemie生产的标准市售胶原。
在加入胶原前用物质在37℃下培养血浆10分钟。
根据得到的测量结果确定EC50,它表示就聚集抑制而言在光密度中给出变化50%的浓度。
下表示出了所获得的结果物质 血纤维蛋白原血小板聚集的抑制(实施例NO.)结合试验 (EC50[nM])(IC50[nM])50.21 0.265(6) 0.25 0.165(7) 0.23 0.255(8) 0.41 0.605(9) 0.4300.401>1003.3240.55 0.391(6) 0.38 3.604(1) 48 >10在往小鼠静脉内注入本发明通式I化合物30mg/kg后,未观察到毒性副作用,所以新化合物完全许可。
根据它们对细胞-细胞或细胞-基质间相互作用的抑制作用,通式I的新哌嗪衍生物及其生理可接受的盐适用于治疗或预防疾病,在这些疾病中会出现或大或小的细胞聚集体,或在这些疾病中细胞-基质间相互作用起部分作用,如在治疗或预防静脉和动脉血栓形成、脑血管疾病、肺栓塞、心梗死,动脉硬化、骨质疏松和肿瘤的转移和治疗遗传引起的或后天的细胞间相互作用或细胞与固体结构相互作用的机能紊乱。它们还适用于与溶解纤维蛋白或血管手术如透照血管成形术平行治疗血栓溶解或治疗休克、牛皮癣、糖尿病和炎症。
为了治疗或预防上述疾病,剂量为0.1μg-30mg/kg体重,优选1μg-15mg/kg体重,最多每日给药4次。为此本发明生产的通式I化合物,可任选地与其它活性物质如血栓烷受体拮抗物和血栓烷合成抑制剂或其组合物、5-羟色胺拮抗物、5-羟色胺受体拮抗物、烷基硝酸酯如甘油三硝酸酯、磷-二酯酶制剂、前列环素及其类似物、溶解纤维蛋白如tPA、原尿激酶(prourokinase)、尿激酶、链激酶、或抗凝血剂如肝素、硫酸皮肤素(dermatane sulphate)、活化蛋白C、维生素K拮抗物、水蛭素、凝血酶抑制剂或其它的活化凝固因子,可与一种或多种惰性常规载体和/或稀释剂如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十八烷醇、羧甲基纤维素或脂肪物质如硬脂或其适当的混合物一起混合,而制成常规的盖伦制剂如普通的或包衣片剂、胶囊、粉剂、悬浮剂、溶液、喷雾剂或栓剂。
下列实施例用于说明本发明。
起始化合物的制备实施例I3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酸(a)3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酸甲酯二氢氯化物使4g(0.0245Mol)的1-(4-吡咯基)-哌嗪、21.2g(0.245Mol)的丙烯酸甲酯和6.5ml(0.0358Mol)苄基三甲基铵氢氧化物的40%的甲醇溶液在50ml甲醇和50ml氯仿中的溶液回流3小时。在喷水真空中蒸发掉溶剂后将残余物分配到二氯甲烷和水之间。将二氯甲烷萃取物在硫酸钠上干燥并蒸发掉。把残余物溶解在乙醚中并用醚化盐酸酸化至pH3。将沉淀的氢氯化物抽吸过滤,用乙醚洗涤并真空干燥。
产率6.4g(理论值的81%)熔点>330℃Rf值0.45(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=9∶1∶0∶25)(b)3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酸往6g(0.02Mol)3-[4(4-吡啶基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯二氢氯化物在80ml四氢呋喃和100ml水的溶液中加入4.2g(0.1Mol)氢氧化锂在100ml水中的溶液,使混合物在室温下搅拌2小时。然后在真空下蒸发至干燥,再把留下的残余物溶解在无水乙醇中。加入5.3g(0.1Mol)的氯化铵,抽吸过滤沉淀的无机盐,剩余的溶液蒸发至干燥。用乙醚研制残余物再抽吸过滤。
产率3.4g(理论值的72.8%),熔点215℃开始Rf值0.21(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9∶1)实施例II4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丁酸二氢氯化物a)4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丁酸乙酯二氢氯化物往6.4g(0.039Mol)1-(4-吡啶基)-哌嗪在150ml甲醇的溶液中,搅拌下加入9.1g(0.047Mol)4-溴丁酸乙酯(6.7ml)和6.0g(0.047Mol)N-乙基-二异丙胺(4.3ml),使如此获得的溶液回流48小时。然后将溶液在真空下彻底蒸发,把残余物分配到二氯甲烷和水之间。使有机相在硫酸钠上干燥并于真空下蒸发至干燥。留下的残余物被溶解在乙醇中再用醚化盐酸酸化到pH3。真空下再次蒸发至干,残余物用丙酮研制后抽吸过滤出晶体。
产率6g(理论值的43.7%)。
质谱M+=277Rf值0.60(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=9∶1∶0.25)b)4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丁酸把6g(0.01Mol)的4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丁酸乙酯二氢氯化物溶解在120ml半浓缩的盐酸中。使该溶液在室温下静置18小时然后在真空中蒸发至于。留下的残余物用丙酮研制,使无定形的固体抽吸过滤并干燥。
产率5.2g(理论值的94.2%)质谱M+=249Rf值0.11(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=4∶1∶0.2)实施例III[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丁酸二氢氯化物a)[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酸甲酯氢氯化物类似于实施例11a由1-(4-吡啶基)-哌嗪和溴乙酸甲酯制备。
b)[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酸-二氢氯化物类似于实施例11b由[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酸甲酯二氢氯化物和半浓缩盐酸制备。
实施例IV5-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]戊酸二氢氯化物a)5-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]戊酸乙酯往6.4g(0.039Mol)1-(4-吡啶基)-哌嗪在150ml乙醇中的溶液中搅拌下加入11.5g(0.055Mol)5-溴代酸乙酯(8.7ml)和7.1g(0.055Mol)的N-乙基-二异丙胺(5.0ml),使如此获得的溶液回流48小时。然后在真空下把该溶液彻底蒸发,残余物被分配到二氯甲烷和水之间。将有机相在硫酸钠上干燥并于真空下蒸发至干。
产率10g(理论值的87.5%),油状Rf值0.60(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=4∶1∶0.2)b)5-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]戊酸二氢氯化物使10g(0.034Mol)的5-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]戊酸乙酯溶解在150ml半浓缩盐酸中。使该溶液于室温下放置18小时然后在真空下蒸发至干。加丙酮两次,每次都使混合物在真空中蒸发至干,获得无色泡沫体,使它进一步反应成为粗产物。
产率9.0g(理论值的87%)Rf值0.09(硅胶;二氯甲烷/甲醇=4∶1)实施例V4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙二酸a)[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙二酸乙酯使4.0g(0.025Mol)的1-[4-吡啶基)-哌嗪、4.4g(0.029Mol)的丙二酸乙酯氯化物(3.8ml)和3.9g(0.029Mol)的N-乙基-二异丙胺(5ml)在150ml的无水四氢呋喃中的溶液回流6小时。然后使该溶液在真空下蒸发至干,残余物在硅胶柱上纯化,使用二氯甲烷/甲醇/浓氨水=9∶0.5∶0.05和9∶1∶0.1作洗脱液。
产率5g(理论值的73.6%),
质谱M+=277Rf值0.45(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=9∶1∶0.1)b)[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙二酸使5.0g(0.018Mol)的[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙二酸乙酯在100ml半浓缩盐酸中的溶液于室温下放置过夜,然后在真空下蒸发至干。将残余物与丙酮混合三次且每次皆于真空下蒸发至干。
产率4.7g(理论值的89.5%)无色泡沫体质谱M+=249Rf值0.10(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=4∶1∶0.2)实施例VI4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]哌啶a)4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]-N-苄基哌啶往8.2g(0.05Mol)N,N′-羰基二咪唑和4.3g(0.063Mol)咪唑在300ml无水二甲基甲酰胺中的溶液中,在-5℃和搅拌下加入8g(0.042Mol)4-氨基-N-苄基-哌啶(8.6ml)在20ml无水二甲基甲酰胺的溶液,该混合物在-5℃下再搅拌1小时,然后在室温下再搅拌1小时,然后滴加溶解在50ml的二甲基甲酰胺中的6.9g(0.042Mol)4-吡啶基-哌嗪,将混合物于室温下搅拌过夜。在真空下使溶液蒸发至干,将残余物分配到乙酸乙酯和水之间。干燥合并的有机萃取物,彻底蒸发再于硅胶柱上纯化,使用二氯甲烷/甲醇/浓氨水=9∶0.5∶0.05作洗脱液。
产率5.0g(理论值的31.2%),
质谱M+=379Rf值0.45(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=9∶1∶0.1)b)4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]哌啶将5g(0.13Mol)4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]-N-苄基-哌啶在100ml甲醇中的溶液于室温下,50psi压力下,在二氢氧化钯/活性碳的催化剂上彻底氢化。把催化剂过滤掉后,剩余的溶液在真空下蒸发至干。
产率2.0g(理论值的54%),油状质谱M+=289Rf值0.10(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=9∶1∶0.1)实施例VII4-氨基-哌啶-1-基-乙酸甲酯二氢氯化物a)4-叔丁氧基羰基氨基-N-苄基-哌啶在搅拌和用水冷却的条件下往50g(0.26Mol)4-氨基-1-苄基-哌啶在300ml无水二噁烷的溶液中加入60g(0.276Mol)碳酸二叔丁酯在150ml无水二噁烷中的溶液。在该溶液全部加完后使混合物在室温下搅拌4小时并于真空下蒸发至干。留下的残余物用一少量乙醚和石油醚研制,抽吸过滤再用石油醚洗涤。
产率70.6g(理论值的92.6%),熔点114-115℃Rf值0.60(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9∶1)b)4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶用醚化的盐酸把5g(0.017Mol)4-叔丁氧基羰基氨基-N-苄基-哌啶在50ml甲醇中的溶液酸化到pH6并置于钯/炭(10%)上在50psi氢压和室温下彻底氢化。过滤掉催化剂,使滤液在真空中蒸发至干,用乙醚研制残余物再抽吸过滤得到的固体。
产率3.3g(理论值的95.7%),质谱M+=200Rf值0.13(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9∶1)c)4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基-乙酸甲酯把3.0g(0.013Mol)4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶,1.9(0.13Mol)溴乙酸酯(1.2ml)和2.6g(0.025Mol)三乙胺(3.4ml)的溶液在室温下搅拌过夜。然后将其置于真空中蒸发至干,将残余物分配到乙酸乙酯和水之间。将有机相在硫酸钠上干燥并彻底蒸发。
产率3.1g(理论值的89.8%),质谱M+=272Rf值0.43(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9∶1)d)4-氨基哌啶-1-基-乙酸甲酯二氢氯化物用30ml醚化的盐酸把3.1g(0.011Mol)4-叔丁氧基羰基-氨基-哌啶子基乙酸甲酯在30ml甲醇中的溶液酸化并于室温下放置过夜。然后在真空中蒸发至干,残余物用乙醚研制,将固体抽吸过滤。
产率2.4g(理论值的100%),质谱M+=140Rf值0.10(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9∶1)实施例VIIIN-[4-硝基苯氧基羰基]-3-(4-哌啶基)-丙酸甲酯在0℃搅拌下往4.75g(0.0229Mol)3-(4-哌啶基)-丙酸甲酯和4.93g(0.0229Mol)对-硝基苯基氯代甲酸酯在200ml无水四氢呋喃中的溶液中滴加8ml(0.0573Mol)的三乙胺,使混合物于室温下搅拌过夜。然后加热至室温达4小时再于真空中蒸发至干。将残余物分配到二氯甲烷和水之间,分离掉有机相,干燥再彻底蒸发。留下的残余物用二氯甲烷作洗脱液在硅胶柱上纯化。
产率9g含4-硝基酚杂质的油状体质谱M+=336Rf值0.93(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9∶1)实施例IXN-叔丁氧基羰基-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]哌啶基]-β-丙氨酸甲酯于室温和搅拌下往5g(0.0155Mol)N-叔丁氧基羰基-N-(4-哌啶基)-(3-丙氨酸甲酯氢氯化物和4.8ml(0.0341Mol)三乙胺在150ml无水四氢呋喃的溶液中滴加4.1g(0.0186Mol)对-硝基苯基-氯甲酸酯在20ml无水四氢呋喃中的溶液,使混合物在室温下再搅拌4小时。使沉淀的氯化三乙铵抽吸过滤。留下的溶液与2.53g(0.015Mol)1-(4-吡啶基)-哌嗪和2.8ml(0.0155Mol)N-乙基-二异丙胺合并并于室温下放置过夜。蒸发至干后,把剩余的油状残余物加热到140℃达6小时。由于薄层色谱显示反应尚未完全,所以再加入1g(0.061Mol)的N-乙基-二异丙胺,再把混合物加热到140℃达6小时。冷却后,将其用石油醚研制,再轻轻倒出并将残余物分配到乙酸乙酯和水之间。用1N碳酸氢钠溶液洗涤乙酸乙酯相,干燥并彻底蒸发。将残余物放在硅胶柱上纯化,用具有2.5%甲醇的二氯甲烷和具有5%甲醇和0.4%浓氨水的二氯甲烷作洗脱液。
产率2.36g(理论值的32%),质谱(M+H)+=476Rf值0.40(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9∶1)实施例XN-[4-硝基苯氧基羰基)-4-(4-哌啶基)]-丁酸甲酯类似于实施例VIII由4-(4-哌啶基)]-丁酸甲酯氢氯化物、对-硝基苯基氯代甲酸酯和N-乙基二异丙胺制备。
缓慢结晶的油状体Rf值0.11(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9∶1)实施例XIN-叔丁氧基羰基-N-[[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]甘氨酸甲酯类似于实施例IX由N-叔丁氧基羰基-N-[4-[1-(4-硝基苯氧基羰基)-哌啶基)]-甘氨酸甲酯(制备类似于实施例VIII)和1-(4-吡啶基)-哌嗪制备。
实施例XIIN-叔丁氧基羰基-N-[4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯-氢氯化物a)N-[1-苄基-4-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯氢氯化物使50g(0.263Mol)4-氨基-1-苄基-哌啶和28.5ml(0.263Mol)丙烯酸乙酯在300ml甲醇中的溶液回流4小时。然后将其在真空中彻底蒸发,将残余物溶解于丙酮中,用醚化的盐酸酸化到pH3,再于真空中蒸发至干。留下的残余物用丙酮研制。将沉淀的结晶产物抽吸过滤并干燥。
产率48.7g(理论值的50.2%),熔点172-180℃(分解),Rf值0.60(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9∶1)b)N-[1-苄基-4-哌啶基]-N-叔丁氧基羰基-β-丙氨酸甲酯氢氯化物使25g(0.0716Mol)N-[1-苄基-4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯氢氯化物、15.8g(0.072Mol)二碳酸二叔丁酯和20ml(0.138Mol)三乙胺在100ml二噁烷和100ml水中的溶液于室温下放置48小时。然后使混合物在真空中蒸发至干,再将残余物分配到乙酸乙酯和水之间。有机相在硫酸钠上干燥后彻底蒸发。使剩余的残余物溶解在乙醇中并用醚化的盐酸酸化到pH6。将溶液在真空中蒸发至干,使残余物与丙酮一起搅拌并使固体抽吸过滤。
产率24.1g(理论值的81.5%),熔点196-197℃(分解),Rf值0.80(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9∶1)c)N-叔丁氧基羰基-N-(4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯氢氯化物在室温下,氢压为50psi下将24g(0.05Mol)N-[1-苄基-4-哌啶基]-N-叔丁氧基羰基-β-丙氨酸甲酯氢氯化物在900ml甲醇中的溶液置于作为催化剂的钯/炭上彻底氢化。使催化剂抽吸过滤后使溶液在真空中蒸发至干。
产率20.4g油状体,Rf值0.17(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9∶1)实施例XIIIN-叔丁氧基羰基-N-[4-哌啶基)-甘氨酸甲酯氢氯化物a)N-(1-苄基-4-哌啶基]-甘氨酸甲酯二氢氯化物由4-氨基-1-苄基-哌啶、溴乙酸甲酯和N-乙基-二异丙胺制备。b)N-[1-苄基-4-哌啶基]-N-叔丁氧基羰基-甘氨酸甲酯二氢氯化物由N-[1-苄基-4-哌啶基]-甘氨酸甲酯氢氯化物、碳酸二叔丁酯和三乙胺制备。c)N-叔丁氧基羰基-N-[4-哌啶基)-甘氨酸甲酯氢氯化物由N-[1-苄基-4-哌啶基]-甘氨酸甲酯氢氯化物在钯/炭(10%)上面彻底氢化而制备。
实施例XIVN-甲基-N-[4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯二氢氯化物a)N-[1-苄基-4-哌啶基]-N-甲基-β-丙氨酸甲酯二氢氯化物使28.8g(0.026Mol)N-[l-苄基-4-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯二氢氯化物、2.7g(0.09Mol)仲甲醛和5.2g(0.083Mol)氰基硼氢化钠在100ml乙醇中的悬浮液于室温下搅拌24小时。然后用水稀释并用1N盐酸酸化到pH2。用乙酸乙酯萃取该混合物,用稀的氢氧化钠溶液使水相变成碱性并用二氯甲烷彻底萃取。使合并的二氯甲烷相干燥并在真空中蒸发至干。将残余物在硅酸柱上纯化,采用含有3%和5%甲醇的二氯甲烷作洗脱液,用醚化的盐酸把合并的洗脱液酸化到pH3再于真空中蒸发至干。使残余物与丙酮一起混合然后抽吸过滤。
产率20.8g(理论值的69.5%)
熔点224-227℃Rf值0.60(硅胶;二氯甲烷/甲醇=4∶1)b)N-甲基-N-(4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯二氢氯化物通过钯/炭(10%)氢化N-[1-苄基-4-哌啶基]-N-甲基-β-丙氨酸甲酯二氢氯化物制备。
产率15.8g(理论值的95.4%)熔点194-195℃(分解)Rf值0.09(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9∶1)用类似于实施例XIV的方法制备下列化合物(1)N-甲基-N-(4-哌啶基)-甘氨酸甲酯二氢氯化物a)N-[1-苄基-4-哌啶基]-N-甲基-甘氨酸甲酯二氢氯化物由N-[1-苄基-4-哌啶基]甘氨酸甲酯二氢氯化物、仲甲醛和氰基硼氢钠制备。b)N-甲基-N-(4-哌啶基)-甘氨酸甲酯二氢氯化物由N-[1-苄基-4-哌啶基]-N-甲基-甘氨酸甲酯二氢氯化物在钯/炭(10%)上面经彻底氢化而制备。(2)N-(2-苯乙基)-N-(4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯二氢氯化物a)N-[1-苄基-4-哌啶基)-N-(2-苯乙基)-β-丙氨酸甲酯二氢氯化物由N-[1-苄基-4-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯二氢氯化物、苯乙醛和氰基硼氢钠制备。b)N-(2-苯乙基)-N-4-(哌啶基)-β-丙氨酸甲酯二氢氯化物由N-[1-苄基-4-哌啶基]-N-(2-苯乙基)-β-丙氨酸甲酯二氢氯化物在钯/炭(10%)上面经完全氢化而制备。
实施例XVN-乙酰-N-(4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯氢氯化物a)N-乙酰基-N-(1-苄基-4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯氢氯化物把25g(0.0716Mol)N-(1-苄基-4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯氢氯化物、20ml(0.143Mol)三乙胺和8.1ml(0.0859Mol)乙酸酐在300ml甲醇中的溶液在室温下放置过夜然后在真空中彻底蒸发。把残余物溶解在水中,用2N氢氧化钠溶液调节到pH8,再用乙酸乙酯彻底萃取。干燥合并的乙酸乙酯萃取液,再于真空中蒸发至干。使残余物在硅胶柱上用含3%甲醇的二氯甲烷纯化,彻底蒸发洗脱液,把残余物溶解在丙酮中,用醚化的盐酸酸化到pH6再通过蒸发浓缩。用丙酮/乙醚结晶残余物。
产率19g(理论值的74.7%)熔点138-140℃(分解)Rf值0.50(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9∶1)b)N-乙酰基-N-(-4-哌啶基)-β-丙氨酯甲酯氢氯化物类似于实施例XIIc使用钯/炭(10%)氢化而制备。
产率13.2g(理论值的9 3.2%)高吸湿性固体质谱M+=228Rf值0.09(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9∶1)实施例XVI4-(4-哌啶基)-丁酸甲酯氢氯化物a)2-[2-(4-哌啶基]-乙基]丙二酸二乙酯氢氯化物把13.4g(0.583Mol)的钠溶解在180ml的无水乙醇中,往所得到的溶液中分批加入204ml(1.35Mol)的丙二酸二乙酯,随后形成无色的沉淀。加热到30-40℃使这种沉淀溶解并用无水乙醇稀释,再于搅拌条件下在1.5小时内向其中滴加63ml(0.583Mol)4-乙烯基吡啶在120ml无水乙醇中的溶液。在全部加完后,使所得到的混合物回流3小时,然后浓缩到很小体积,再用450ml半浓缩盐酸稀释。用乙醚萃取两次以除去过量的丙二酸二乙酯,水相用碳酸钠制成碱性并用二氯甲烷完全萃取。使合并的有机相干燥再蒸发。用乙酸乙酯/环己烷=1∶1作洗脱液在硅胶柱上使残余物纯化。把油状残余物(78.6g=理论值的50.8%)溶解在丙酮中并且用醚化的盐酸酸化到pH3.5,再蒸发。使残余物结晶过夜,用丙酮/乙醚研制再抽吸过滤。
产率65g(理论值的37%)Rf值0.80(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9∶1)b)2-[2-(4-哌啶基]-乙基]丙二酸二乙酯氢氯化物把64.5g(0.21Mol)2-[2-(4-哌啶基]-乙基]丙二酸二乙酯氢氯化物于室温丁,50pis氢压下在400ml无水乙醇中放在二氧化钯催化剂上完全氢化。通过抽吸过滤除去催化剂后,在真空中把剩余的溶液蒸发至干。用丙酮结晶残余物再抽吸过滤。
产率62.8g(理论值的95.5%)的高吸湿性晶体,它在空气中液化Rf值0.22(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9∶1)c)4-(4-哌啶基]-丁酸氢氯化物使62g(0.20lMol)、2-[2-(4-哌啶基]-乙基]-丙二酸二乙酯氢氯化物在600ml的浓盐酸中的溶液回流24小时,再于真空下蒸发至干。使残余物与甲苯混合并彻底蒸发,将该操作重复三次。
产率44.3g仍含一些甲苯的无色晶体Rf值0.19(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9∶1)c)4-(4-哌啶基]丁酸甲酯氢氯化物搅拌下在-10℃把18ml(0.242Mol)亚硫酰氯缓慢滴加到800ml的甲醇中,然后在相同温度下滴加44.3g(0.201Mol)4-(4-哌啶基]-丁酸氢氯化物在100ml甲醇中的溶液,所得到的混合物在室温下搅拌过夜,然后于真空中蒸发至干。把残余物分配到50%碳酯钾溶液和乙醚之间。水相用乙醚蒸取两次以上。干燥合并的醚萃取液再彻底蒸发。把残余物溶解在甲醇中,用醚化的盐酯酸化到pH6再于真空中蒸发至干。留下的残余物用丙酮研制。使沉淀的晶体抽吸过滤。
产率135.5g(理论值的88.7%)定点99-105℃(分解)实施例XVII4-哌啶基氧基乙酸甲酯氢氯化物a)N-叔丁氧基羰基-4-哌啶基氧基乙酸甲酯往10g(0.05Mol)N-叔丁氧基羰基-4-哌啶醇在100ml无水的四氢呋喃的溶液中在搅拌下加入2.3g(0.05Mol)氢化钠(50%油)再持续搅拌2小时。然后在连续搅拌下滴加7.6g(0.05Mol)溴乙酸甲酯(5ml),再把混合物搅拌过夜。未反应的氢化钠通过加水被破坏掉。用乙酸乙酯进行萃取,使合并的乙酸乙酯萃取液干燥并在真空中蒸发至干。把残余物放在硅胶柱上纯化(洗脱液含1%甲醇的二氯甲烷)。
产率4.9g(理论值的36.1%)质谱M+=273Rf值0.50(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9.5∶0.5)b)4-哌啶基氧基-乙酸甲酯氢氯化物把4.9g(0.018Mol)N-叔丁氧基羰基-4-哌啶基氧乙酸甲酯在10ml甲醇的溶液与30ml醚的盐酸合并并于室温下放置4小时。然后在真空中蒸发至干,将残余物与乙醚混合,抽吸过滤固体。
产率3.7g无色固体(理论值的82.5%)质谱M+=173Rf值0.10(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9∶1)实施例XVIII-溴-4-甲氧基羰基甲氧基-苯乙酮a)4-甲氧基羰基甲氧基-苯乙酮往8g(0.06Mol)4-羟基-苯乙酮在100ml无水二甲基甲酰胺的溶液中加入9g(0.06Mol)溴乙酸甲酯(5.6ml)和8g(0.06Mol)碳酸钾。使混合物回流5小时然后于室温下搅拌过夜。将该溶液在真空中蒸发至于再把残余物分配到乙酸乙酯和水之间。使合并的有机萃取物干燥并于真空中蒸发至干。用乙醚研制残余物,抽吸过滤并干燥。
产率8.6g无定形固体(理论值的70.3%)质谱M+=208Rf值0.45(硅胶;乙酸乙/环己烷=1∶1)b)-溴-4-甲氧基羰基甲氧基-苯乙酮往2g(0.0096Mol)4-甲氧基羰基-甲氧基-苯乙酮在40ml乙醚和10ml二烷的溶液中,在搅拌和室温下滴加0.0106Mol溴代二烷(由1.7g溴和8ml二烷制备)在二烷中的悬浮液。全部加完后在室温下再搅拌2小时然后在真空中蒸发至干。
产率1.3g粗产品Rf值0.60双点(硅胶;乙酸乙酯/环己烷=1∶1)类似于实施例XVIII的方法制备下列化合物(1)4(-溴-乙酰基)-苯基乙酸甲酯由4-乙酰基-苯基乙酸甲酯和溴代二烷制备。
实施例XIX3-甲氧基羰基甲氧基-苯胺a)3-甲氧基羰基甲氧基-硝基苯往9g(0.065Mol)间-硝基酚在100ml的无水二甲基甲酰胺的溶液中加入8.8g(0.065Mol)碳酸钾,所得混合物在室温下搅拌1/2小时。然后加10.9g(0.07Mol)溴乙酸甲酯(6.7ml),将所得混合物加热至80℃达5小时。然后使溶液在真空中蒸发至干,将所得残余物分配在乙酯乙酯和水之间。使合并的有机相干燥并于真空中蒸发至干。用乙醚研制残余物,抽吸过滤并干燥。
产率9.2g(理论值的67.3%)Rf值0.55(硅胶;二氯甲烷)b)3-甲氧基羰基甲氧基-苯胺将9.2g(0.046Mol)3-甲氧基羰基甲氧基-硝基苯在甲醇中在1.5g的阮内镍上在50psi的氢压力下和室温下完全氢化。通过抽吸过滤除去催化剂后,把溶液蒸发掉。
产率70g油状体(理论值的88.7%)Rf值0.50(硅胶;乙酸乙酯/环己烷=1∶1)实施例XX4-甲氧基羰基甲氧基-苯胺a)4-甲氧基羰基甲氧基-硝基苯由4-硝基酚、溴代乙酸甲酯和碳酸钯按类似于实施例XIXa的方法制备。
产率10.4g(理论值的91.2%)熔点86-88℃b)4-甲氧基羰基甲氧基-苯胺类似于实施例XIXb由4-甲氧基羰基甲氧基-硝基苯在阮内镍上氢化制备。
产率9.5g树脂(理论值的98.4%)Rf值0.60(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9∶1)实施例XXI3-(4-氨基-苯基)-丙酸甲酯氢氯化物使15g(0.0991Mol)3-(4-氨基-苯基)丙酸在100ml甲醇中的溶液在搅拌和用甲醇/冰冷却下逐滴与12.96g(0.11Mol)亚硫酰氯(7.93ml)混合。在全部加完以后,使该混合物再搅拌30分钟然后在室温下过夜。在真空中蒸发至干,由甲醇/乙醚结晶残余物。
产率16.8g(理论值的85.6%)熔点165-167℃
实施例XXIIN-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羧基]哌啶-4-羧酸a)N-[[4-(4-吡啶基)-哌啶-1-基]羰基]哌啶-4-羧酸甲酯类似于实施例IX,通过使哌啶-4-羧酸甲酯与对-氯甲酸硝基苯基酯,在有三乙胺存在下反应而制备以获得N-(4-硝基苯氧基羰基)-哌啶-4-羧酸甲酯,随后,使该中间产物与1-(4-吡啶基)-哌嗪反应。b)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-l-基]羰基]哌啶-4-羧酸类似于实施例4,通过使N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶-4-羧酸甲酯与半浓缩盐酸反应而制备。
实施例XXIII4-(乙氧基羰基-2-乙氧基)-哌啶三氟乙酸盐a)4-(乙氧基羰基-2-乙氧基)-N-叔丁氧基羰基-哌啶把0.3g(0.0027Mol)叔丁酸钾加到10g(0.0497Mol)N-叔丁氧基羰基-4-哌啶醇在20ml二噁烷中的溶液内,然后在搅拌下滴加13.5ml(0.124Mol)丙烯酸乙酯,再使混合物回流7小时。室温下搅拌过夜后使混合物在真空中蒸发至干。将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。干燥有机相后再于真空中蒸发至干。将残余物置于硅胶柱上纯化(洗脱液环己烷/乙酸乙酯=10∶3)。
产率4.5g油状体(理论值的30%),Rf值0.80(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9∶1)b){4-(乙氧基羰基-2-乙氧基)-哌啶三氟乙酸盐使4.5g(0.015Mol)4-(乙氧基羰基-2-氧基)-N-叔丁氧基羰基-哌啶于室温下在30ml二氯甲烷和20ml三氟乙酸混合物中放置4小时。把混合物置于真空中蒸发至干,获得4.5g的无色油状体。
Rf值0.20(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9∶1)实施例XXIV4-反-(L-丙氨酰)-氨基-环己烷-羧酸甲酯、三氟乙酸盐a)4-反-(N-叔丁氧基羰基-L-丙氧基)-氨基-环己烷-羧酸甲酯在搅拌下往2.5g(0.013Mol)的(N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸和3.9ml(0.028Mol)三乙胺在100ml无水二甲基甲酰胺中的溶液于-50℃下加1.8ml(0.0145Mol)异丁基氯甲酸酯,使混合物在室温下再搅拌1小时。然后加入2.6g(0.013Mol)4-氨基-环己烷-羧酸酯氢氯化物,使得到的混合物放置过夜。蒸发后把残余物在水和乙酸乙酯之间分配,使有机相干燥并再次蒸发至干。由乙醚/石油醚中结晶残余物。
产率3.47g(理论值的80%),熔点136-137℃Rf值0.60(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9∶1)b)4-反-(L-丙氨酰)-氨基-环己烷-羧酸甲酯三氟乙酸盐类似于实施例XXIIIb,由3.4g(0.01Mol)4-反-(N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酰)-氨基-环己烷-羧酸酯和50%三氟乙酸在二氯甲烷中制备。
产率6g油状粗产品,Rf值0.28(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9∶1)实施例XXVN-(O-甲基-L-酪氨酰)-4-哌啶基氧基-乙酸甲酯三氟乙酸盐a)N-(叔丁氧基羰基-O-甲基-L-酪氨酰)-4-哌啶基氧基乙酸甲酯类似于实施例XXIVa,由N-叔丁氧基羰基-O-甲基-L-酪氨酯、4-哌啶基氧基-乙酸甲酯氢氯化物、氯甲酸异丁酯和三乙胺制备。b)N-(O-甲基-L-酪氨酰)-4-哌啶基氧基-乙酸甲酯三氟乙酸盐类似于实施例XXIIIb,由N-(叔丁氧基羰基)-O-甲基-L-酪氨酰)-4-哌啶基氧基-乙酸甲酯和50%三氟乙酸在二氯甲烷中制备。
实施例XXVIN-(L-丙氨酰)-4-哌啶基氧基-乙酸甲酯三氟乙酸盐a)N-(叔丁氧基羰基-L-丙氨酰)-4-哌啶基氧基-乙酸甲酯类似于实施例XXIVa由N-叔丁氧基-L-酪氨酸、4-哌啶基氧基-乙酸甲酯氢氯化物、氯甲酸异丁酯和三乙胺制备。b)N-(L-丙酰酰)-4-哌啶基氧基-乙酸甲酯三氟乙酸盐类似于实施例XXIIIb,由N-(叔丁氧基羰基-L-丙氨酰)-4-哌啶基氧-乙酸甲酯和50%三氟乙酸在二氯甲烷中制备。
实施例XXVII4-反-(O-甲基-L-酪氨酰)-氨基-环己烷-羧酸甲酯三氟乙酸盐a)4-反-(N-叔丁氧基羰基-O-甲基-L-酪氨酰)-氨基-环己烷-羧酸甲酯类似于实施例XXIVa,由N-叔丁氧基羰基-O-甲基-L-酪氨酸、4-氨基-环己烷-羧酸甲酯氢氯化物、氯甲酸异丁酯和三乙胺制备。
熔点151-153℃Rf值0.7(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9∶1)b)4-反-(O-甲基-L-酪氨酰)-氨基-环己烷-羧酸甲三氟乙酸盐类似于实施例XXIIIb,由4-反-(N-叔丁氧基羰基-O-甲基-L-酪氨酰)-氨基-环己烷-羧酸甲酯和50%三氟乙酸在三氯甲烷中制备。
Rf值0.4(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9∶1)实施例XXVIII4-甲氧基羰基甲氧基-苯乙酸a)4-甲氧基羰基甲氧基-苯基-乙酸苄基酯在将8.4g(0.035Mol)4-羟基-苯乙酸苄基酯和4.8g(0.035Mol)无水碳酸钾在100ml二甲基甲酰胺中的悬浮于室温下搅拌45分钟后,缓慢向其中加入5.3g(0.038Mol)溴乙酸甲酯,然后在持续搅拌的同时把混合物加热到80℃达5分钟。再于室温下搅拌过夜。过滤掉固体物质,于减压下使母液蒸发至干。将残余物在硅胶柱上纯化,使用二氯甲烷作洗脱液。
产率7.9无定形固体(理论值的72.9%)b)4-甲氧基羰基甲氧基-苯乙酸在炭上有8g氢氧化钯的情况下,在室温和50psi下把7.8g(0.025Mol)4-甲氧基羰基甲氧基-苯乙酸苄基酯在150ml甲醇中彻底氢化。除去催化剂后,使母液在减压下蒸发至干。
产率4.7g树脂状粗产品(理论值的84.5%)实施例XXIX3-[[4-甲氧基羰基甲基)-哌啶基]丙酸氢氯化物a)3-[[4-甲氧基羰基甲基)-哌啶基]-丙酸叔丁酯类似于实施例7,由4-哌啶基-乙酸甲酯氢氯化物、丙烯酸叔丁酯和Triton B制备。b)3-[[4-甲氧基羰基甲基)-哌啶基]丙酸氢氯化物类似于实施例XXIIIb,由3-[(4-甲氧基羰基甲基)-哌啶基]丙酸叔丁酯和50%三氟乙酸在二氯甲烷中制备。
实施例XXX3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酸a)3-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酸乙酯类似于实施例7,由(4-吡啶基)-哌嗪和丙烯酸乙酯制备。
Rf值0.40(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9∶1)b)3-[4-[4-吡啶基)哌嗪-1-基]丙酸类似于实施例5,由实施XXXa的化合物在氯化氢/水=1∶1的存在下经水解制备。
Rf值0.45(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=4∶1∶0.25)实施例XXXI4-[(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]草酸a)4-[(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]草酸甲酯由在四氢呋喃中等摩尔的4-(4-吡啶基)-哌嗪、三乙胺和氯化草酸甲酯制备。b)4-[(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]草酸通过用等摩尔量的在四氢呋喃中的1N氢氧化钠水溶液在室温下水解4-[(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]草酸甲酯而制备。
最终产品的制备实施例1[4-反-[3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酰]-氨基]环己烷羧酸甲酯在搅拌和室温下往1.2g(0.0051Mol)3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酸在100ml无水二甲基甲酰胺的溶液内加入1.8g(0.0056Mol)2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(uronium)-四氟硼酸盐、0.8g(0.0056Mol)1-羟基-1H-苯并三唑、1g(0.0051Mol)对-反-氨基-环己基羧酸甲酯氢氯化物和1g(0.01Mol)N-甲基-吗啉,所得混合物在室温下再搅拌24小时。在真空中蒸发至干。留下的残余物在硅胶上(洗脱液二氯甲烷/甲醇/氨水=20∶1∶0.25)色谱纯化。
产率1.1g(理论值的57.6%)熔点162-164℃Rf值0.43(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=9∶1∶0.25)下列化合物可用类似于实施例1的方法制备(1)N-[3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酰]-3-(4-哌啶基)-丙酸甲酯二氢氯化物由3-[4-[4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酸和3-(4-哌嗪基)-丙酸甲酯制备。
无定形固体质谱M+=388Rf值0.70(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=4∶1∶0.2)(2)N-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-丁酰基]4-哌啶基)-乙酸甲酯二氢氯化物由4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丁酸二氢氯化物和4-哌啶基-乙酸甲酯氢氯化物制备。
无定形质谱M+=388Rf值0.70(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=4∶1∶0.2)(3)[4-反[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-丁酰基]环己烷-羧酸甲酯二氢氯化物由4-[4-[4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丁酸二氢氯化物和对-反-氨基-环己烷-羧酸甲酯氢氯化物制备。
质谱M+=388Rf值0.70(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=4∶1∶0.2)(4)N-[5-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]戊酰]-4-哌啶基-乙酸甲酯二氢氯化物由5-[4-[4-吡啶基)-哌嗪-1-基]戊酸二氢氯化物和4-哌啶基-乙酸甲酯氢氯化物制备。
无定形固体质谱M+=402Rf值0.75(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=4∶1∶0.2)(5)[4-反-[5-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-戊酰氨基]环己烷-羧酸甲酯-二氢氯化物由5-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]戊酸二氢氯化物和对-反-氨基-环己烷-羧酸甲酯氢氯化物制备。
无定形固体质谱M+=402Rf值0.75(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=4∶1∶0.2)(6)[4-反-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙二酰氨基]环己基羧酸甲酯氢氯化物由4-[(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙二酸氢氯化物和对-反-氨基-环己烷-羧酸乙酯制备。
无定形固体。
质谱M+=402。
Rf值0.50(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=9∶1∶0.1)。(7)[N-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-乙酰]-哌嗪子基-乙酸甲酯三氢氯化物由4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酸和哌嗪子基-乙酸甲酯二氢氯化物制备。
熔点122-123℃质谱M+=361Rf值0.42(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=9∶1∶0.1)(8)[4-反-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-乙酰]氨基]-环己烷-羧酸甲酯二氢氯化物由4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酸和4-反-氨基-环己烷-羧酸甲酯氢氯化物制备。
熔点310-313℃
质谱M+=360。
Rf值0.45(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9∶1)。(9)1-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-[(哌啶-4-基)羰基]甘氨酸-甲酯氢氯化物由N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌嗪-4-羧酸和甘氨酸甲酯氢氯化物制备。(10)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-乙酰]-4-(4-哌啶基)-丁酸甲酯二氢氯化物由4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酸和4-(4-哌啶基)丁酸甲酯制备。
泡沫体。
质谱M+=388。
Rf值0.48(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9∶1)。(11)[4-反-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-乙酰]甲氨基]环己烷-羧酸甲酯二氢氯化物由[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酸和4-反-甲氨基-环己烷-羧酸甲酯氢氯化物制备。(12)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基乙基]-4-(甲基哌啶基-乙酸酯)氢氯化物由1-(4-吡啶基)-哌嗪和3-[(4-甲氧基羰基甲基)-哌啶基]丙酸氢氯化物制备。
Rf值0.21(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=9∶1∶0.1)。
质谱M+=374。(13)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-丙二酰]-4-(甲基-哌啶基-乙酸酯)氢氯化物由4-[(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-丙二酸和4-哌啶基-乙酸甲酯氢氯化物制备。
Rf值0.48(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=9∶1∶0.1)质谱M+=394(14)4-反-[(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-草酰氨基]-环己烷-羧酸甲酯由4-[(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]草酸和反-4-氨基环己烷-羧酸甲酯氢氯化物制备。(15)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-l-基]草酸]-4-哌啶基乙酸甲酯由4-[(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]草酸和4-哌啶基-乙酸甲酯氢氯化物制备。(16)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-乙基羰基]-4-哌啶基-乙酸甲酯二氢氯化物由3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-丙酸酯和4-哌啶基-乙酸甲酯氢氯化物制备。
Rf值0.38(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=9∶1∶0.1)质谱M+=374实施例2N-[3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-丙酰]-4-哌啶基-乙酸甲酯二氢氯化物往0.3g(0.0013Mol)3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酸在30ml无水二甲基甲酰胺的溶液内,在搅拌和室温下加入0.26g(0.0013Mol)N,N′-二环己基-碳化二亚胺、0.2g(0.0013Mol)1-羟基-1H-苯并三唑和0.25g(0.0013Mol)4-哌啶子基-乙酸甲酯,使所得到的混合物在室温下再搅拌24小时。然后使其在真空中蒸发至干。将留下的残余物通过硅胶(洗脱液二氯甲烷,含有6%、8%和10%甲醇)进行色谱纯化。蒸发后将留下的残余物溶解在甲醇中。该溶液用醚化的盐酸酸化到pH3再于真空中蒸发至干。
产率0.6g(理论值的37.7%),无定形固体Rf值0.48(硅胶;二氯甲烷/甲醇=4∶1)实施例3[4-[3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-丙酰]-氨基]苯乙酸甲酯二氢氯化物使3.1g(0.01Mol)3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酸、1.8g(0.011Mol)N,N′-羰基二咪唑、3g(0.03Mol)N-甲基-吗啉和2g(0.01Mol)4-氨基苯基乙酸甲酯在200ml无水二甲基甲酰胺的溶液在室温下放置过夜然后在真空中蒸发至干。将留下的残余物在硅胶上(洗脱液二氯甲烷/甲醇/浓氨水=9∶1∶0.1)进行色谱纯化。把洗脱液蒸发后,留下的残余物被溶解在甲醇中再用醚的盐酸酸化到pH3。再次于真空中蒸发至干而获得无定形无色固体。
产率1.0g(理论值的22%)质谱M+=382Rf值0.75(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=4∶1∶0.2)实施例43-[4-反-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基氨基]环己基丙酸甲酯往1.2g(0.007Mol)N,N′-羰基二咪唑和0.6g(0.0092Mol)咪唑在50ml无水四氢呋喃的溶液中于0℃、和搅拌条件下加入1.4g(0.0061Mol)对-反-氨基-环己基丙酸甲酯,然后加入0.8g(0.0061Mol)N-乙基-二异丙胺。在全部加完后使该混合物在+5℃下搅拌半小时,然后再滴入1g(0.0061Mol)4-吡啶基哌嗪在30ml的无水四氢呋喃中的溶液。全部加完后使混合物在室温下搅拌过夜。使溶液在真空中蒸发至干,将留下的残余物分配到乙酸乙酯和水之间。使合并的乙酸乙酯相干燥和蒸发掉。残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇/浓氨水=9∶1∶0.1)。
产率0.5g(理论值的21.8%)熔点64-66℃质谱M+=374Rf值0.7(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=4∶1∶0.2)按类似于实施例4制备下列化合物(1)4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]-哌啶子基-乙酸甲酯由4-吡啶基-哌嗪、4-氨基-哌啶子基-乙酸甲酯、咪唑和N,N′-羰基二咪唑制备。
熔点143-144℃质谱M+=361Rf值0.45(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=9∶1∶0.1)(2)[3-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]-苯氧基-乙酸甲酯由1-(4-吡啶基)-哌嗪和3-甲氧基羰基-甲氧基-苯胺与1,1′-羰基二-(1,2,4-三唑)制备。
熔点180-182℃质谱M+=370Rf值0.37(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=9∶1∶0.1)实施例5[4-反[3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-丙酰]氨基]-环己烷-羧酸二氢氯化物使0.4g(0.0011Mol)[4-反-[3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酰]氨基]环己烷-羧酸甲酯在40ml的半浓缩的盐酸中的溶液于室温下搅拌过夜,然后在真空中蒸发至干。用丙酮研制留下的残余物,过滤掉固体物质,用丙酮洗涤并干燥。
产率0.35g(理论值的90.9%)熔点252-254℃Rf值0.24(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=4∶1∶0.25)按类似于实施例5制备下列化合物(1)N-[3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酰]-4-哌啶基-乙酸二氢氯化物由N-[3-[4-(4-吡啶基-哌嗪子基]丙酰]-4-哌啶基-乙酸甲酯二氢氯化物制备。
熔点218-220℃Rf值0.27(硅胶;二氯甲烷/甲醇=4∶1)(2)N-[3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酰]-3-[4-哌啶基-丙酸由N-[3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酰]-3-[4-哌啶基)-丙酸甲酯二氢氯化物制备。
无定形固体质谱M+=374Rf值0.22(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=4∶1∶0.2)(3)N-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丁酰]-4-哌啶基-乙酸二氢氯化物由N-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丁酰]-4-哌啶基-乙酸乙酯二氢氯化物制备。
无定形固体质谱(M+H)+=375Rf值0.13(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=4∶1∶0.2)(4)[4-反-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丁酰]氨基]-环己烷-羧酸二氢氯化物由[4-反-[4-[4-(4-吡啶基-哌嗪-1-基]-丁基]氨基]环己烷-羧酸甲酯二氢氯化物制备。
无定形固体质谱(M+H)+=375Rf值0.19(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=4∶1∶0.2)(5)[4-反-[5-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]戊酰]氨基]-环己烷-羧酸二氢氯化物由[4-反-[5-[4-(4-吡啶基-哌嗪-1-基]戊酰]氨基]环己烷-羧酸甲酯二氢氧化物制备。
质谱M+=388Rf值0.18(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=4∶1∶0.2)(6)3-[4-反-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]-环己基丙酸氢氯化物由3-[4-反-[4-(4-吡啶基-哌嗪-1-基]-羰基氨基]环己基丙酸甲酯制备。
熔点140-142℃质谱M+=360Rf值0.10(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=4∶1∶0.2)。(7)[4-反-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙二酰氨基]环己基羧酸氢氯化物由[4-反-[4-(4-吡啶基-哌嗪-1-基]丙二酰氨基]环己基-羧酸乙酯氢氯化物制备。
熔点203-205℃质谱M+=360Rf值0.10(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=9∶1∶0.1)。(8)3-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]-哌啶子基-丙酸二氢氯化物由3-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基氨基]哌啶子基-丙酸甲酯制备。
熔点235-236℃质谱M+=361Rf值0.11(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=4∶1∶0.2)(9)[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]-哌啶子基-乙酸由[4-[4-(4-吡啶基-哌嗪-1-基]羰基-氨基]哌啶子基-乙酸甲酯制备。
熔点210-212℃质谱M+=347Rf值0.10(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=4∶1∶0.2)(10)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-3-(4-哌啶基)-丙酸氢氯化物由N-[[4-(吡啶基-哌嗪-1-基]羰基]-3-(4-哌啶基)-丙酸甲酯氢氯化物制备。
熔点171-178℃Rf值0.47(反相板RP18;甲醇/氯化钠溶液(5%)=6∶4)(11)N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基-β-丙氨酸二氢氯化物由N-[4-[[4-(4-(吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]-β-丙氨酸-甲酯二氢氯化物制备。
熔点234-237℃Rf值0.75(反相板RP18;甲醇/5%氯化钠溶液=6∶4)(12)N-甲基-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]-β-丙氨酸二氢氯化物。
由N-甲基-N-[4-[[4-(4-(吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基-β-丙氨酸甲酯制备。(13)N-乙酰-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基-β-丙氨酸氢氯化物由N-乙酰-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯氢氯化物制备。(14)N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基-甘氨酸二氢氯化物由N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]甘氨酸甲酯二氢氯化物制备。(15)N-甲基-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基-哌啶基]-甘氨酸二氢氯化物由N-甲基-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]甘氨酸甲酯二氢氯化物制备。(16)N-乙酰-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]甘氨酸氢氯化物由N-乙酰-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]甘氨酸甲酯氢氯化物制备。(17)N-(2-苯乙基)-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]-β-甘氨酸二氢氯化物由N-(2-苯乙基)-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]-β-甘氨酸甲酯制备。(18)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-4-(4-哌啶基)-丁酸氢氯化物由N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-4-(4-哌啶基)丁基甲酯氢氯化物制备。
熔点147-149℃(分解)Rf值0.29(反相板RP18;甲醇/5%氯化钠溶液=6∶4)(19)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酰]哌嗪子基-乙酸三氢氯化物由N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-乙酰]-哌嗪子基乙酸甲酯三氢氯化物制备。(20)[4-反-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酰]氨基]-环己烷-羧酸二氢氯化物由[4-反-[[4-(4-(吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酰]氨基]-环己烷-羧酸甲酯二氢氯化物制备。
熔点298-300℃(分解)质谱M+=346Rf值0.70(反相板RP18;甲醇/5%氯化钠溶液=6∶4)(21)[3-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰酰氨基]苯氧基]-乙酸氢氯化物由[3-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]苯氧基]乙酸甲酯制备。
熔点225-228℃质谱M+=356Rf值0.60(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=2∶1∶0.25)(22)4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酰]苯乙酸二氢氯化物由4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酰]苯基-乙酸甲酯二氢氯化物制备。(23)3-[4-[4-4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰酰氨基]苯基]-丙酯氢氯化物由3-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]苯基]丙酸甲酯氢氯化物制备。(24)N-[4-反-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]-环己基]甘氨酸二氢氯化物由N-[4-反-[4-(4-(吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨]环己基]甘氨酸甲酯二氢氯化物制备。(25)N-[4-反-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-基]羰酰氨基]环己基]肌氨酸二氢氯化物由N-[4-反-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]环己基]肌氨酸甲酯二氢氯化物制备。(26)N-乙酰-N-[4-反-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰酰氨基环己基]甘氨酸氢氯化物由N-乙酰-N-[4-反-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基环己基]甘氨酸甲酯氢氯化物制备。(27)N-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基苯基]-甘氨酸氢氯化物由N-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基苯基]甘氨酸甲酯氢氯化物制备。(28)N-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基苯基]-肌氨酸氢氯化物由N-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基苯基]肌氨酸甲酯氢氯化物制备。(29)N-乙酰-N-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基-氨基-苯基]甘氨酸氢氯化物由N-乙酰-N-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基苯基]甘氨酸甲酯氢氯化物制备。(30)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-3-(哌啶-4-基氧)-内酸氢氯化物由N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-3-(哌啶-4-基氧)-丙酯乙酯氢氯化物制备。
熔点118-122℃(分解)。(31)[4-反-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]-环己氧基]乙酸氢氯化物由[4-反-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]环己氧基]乙酸甲酸氢氯化物制备。(32)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-(哌啶-4-基氧)-乙酸氢氯化物由N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-(哌啶-4-基氧)-乙酸甲酯氢氯化物制备。(33)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基](哌啶-4-基)-羰基]甘氨酸氢氯化物由N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-(哌啶-4-基)-羰基]甘氨酸甲酯氢氯化物制备。(34)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酰]-4-(4-哌啶基)-丁酸二氢氯化物由N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酰]-4-(4-哌啶基)-丁酸甲酯二氢氯化物制备。
熔点105-112℃质谱M+=374
Rf值0.60(反相板RP18;甲醇/5%氯化钠溶液=6∶4)。(35)[4-反-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酰]甲氨基]-环己烷-羧酸二氢氯化物由[4-反-[[4-(4-(吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酰]甲氨基]环己烷-羧酸甲酯二氢氯化物制备。(36)[4-反-[2S-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酰]-氨基]环己烷-羧酸二氢氯化物由[4-反-(2S-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酰]氨基]环己烷-羧酸二氢氯化物制备。(37)[4-反-[2S-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-(3-(4-甲氧基苯基)-丙酰]氨基]环己烷-羧酸二氢氯化物由[4-反-[2S-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-(3-(4-甲氧基苯基)-丙酰]氨基]环己烷-羧酸甲酯二氢氯化物制备。(38)N-[2S-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-丙酰]哌啶-4-基氧)-乙酸二氢氯化物由N-[2S-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酰]-(哌啶-4-基氧)-乙酸甲酯二氢氯化物制备。(39)N-[2S-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-(3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰)]哌啶-4-基氧)乙酸二氢氯化物由N-[2S-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-(3-(4-甲氧基苯基)-丙酰)]-(哌啶-4-基氧)-乙酸甲酯二氢氯化物制备。(40)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基乙基)-4-哌啶基乙酸氢氯化物由N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基乙基]-4-哌啶基-乙酸甲酯氢氯化物制备。
Rf值0.095(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=2∶1∶0.25)质谱(M+H)+=361(41)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙基羰基]-4-哌啶基-乙酸氢氯化物由N-[[4-(4-(吡啶基)-哌嗪-1-基]-乙基羰基-4-哌啶基-乙酸甲酯氢氯化物制备。
Rf值0.5(反相板RP18;甲醇/5%=NaCl溶液=3∶2)质谱M+=360(42)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙二酰]-4-(哌啶基-乙酸氢氯化物由N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙二酰]-4-哌啶基-乙酸甲酯氢氯化物制备。
质谱M+=374(43)[4-反-[(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]草酰氨基]-环己烷-羧酸氢氯化物由(4-反-[(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]草酰氨基]环己烷-羧酸甲酯和等摩尔量的氢氧化钠制备。(44)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-草酰]-4-哌啶基-乙酸由N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-草酰]-4-哌啶基-乙酸甲酯和等摩尔量的氢氢化钠制备。
实施例64-[3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酰氨基]苯基乙酸使0.6g(0.0013Mol)4-[3-[4-[4-(吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酰氨基]苯基乙酸甲酯-二氢氯化物在10ml四氢呋喃中的溶液与10ml 1N氢氧化钠溶液混合并搅拌过夜。然后用2N盐酸中和再于真空中蒸发至干。留下的残余物用无水乙醇萃取两次。在真空中使合并的乙醇萃取物蒸发致干。残余物用二氯甲烷/甲醇=1∶1萃取,把合并的萃取液蒸发至干,用乙醚研制残余物。使沉淀的无定形固体抽吸过滤后干燥。
产率0.46g(理论值的94.8%)质谱(M+H)+=369Rf值0.68(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=2∶1∶0.2)类似于实施例6制备下列化合物(1)N-[5-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]戊酰]-4-哌啶基-乙酸由N-[5-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-戊酰]-4-哌啶基-乙酸甲酯和1N氢氧化钠溶液制备。
无定形固体质谱M+=388Rf值0.28(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=4∶1∶0.2)实施例73-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羧基氨基]-哌啶子基]-丙酸甲酯往2g(0.0069Mol)4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]哌啶在30ml甲醇中的溶液中加入0.6g(0.0069Mol)丙烯酸甲酸(0.7ml)再使得到的混合物在室温下放置4小时。然后在真空中蒸发至干,将残余物在硅胶柱上纯化,使用二氯甲烷/甲醇/浓氨水=9∶5∶0.05)作洗脱液。
产率1.5g(理论值的77.1%)无色固体质谱M+=375Rf值0.38(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=9∶1∶0.1)类似于实施例7制备下列化合物(1)4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-乙基羰基]-苯氧基-乙酸甲酯氢氯化物由1-(4-吡啶基)-哌嗪和4-丙烯酰-苯氧基-乙酸甲酯制备。
实施例8N-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]-3-(4-哌啶基)-丙酸甲酯-氢氯化物把9g(0.134Mol)4-(4-硝基苯氧基羰基)-3-(4-哌啶基)-丙酸甲酯、2.2g(0.0134Mol)1-(4-吡啶基)-哌嗪和N-乙基-二异丙胺的混合物加热至140℃达4小时,然后冷却,用乙醚研制再轻轻倒掉。把固体物质分配到乙酸乙酯和水之间,用1N氢氧化钠溶液洗涤有机相然后用水洗,干燥并于真空中蒸发至干。将残余物在硅胶柱上纯化,用含有2.5、3和5%甲醇的二氯甲烷作洗脱液。将黄色残余物溶解在乙醚中。所得溶液用醚的盐酸酸化。使沉淀的固体抽吸过滤。
产率1.5g(理论值的28.2%)熔点>320℃
质谱M+=360Rf值0.57(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9∶1)类似于实施例8制备下列化合物(1)N-甲基-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯由N-甲基-N-[4-[1-(4-硝基苯氧基羰基)-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯和1-(4-吡啶基)-哌嗪制备。(2)N-乙酰-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯由N-乙酰-N-[4-[1-(4-硝基苯氧基羰基)-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯和1-(4-吡啶基)-哌嗪制备。(3)N-甲基-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]-哌啶基]甘氨酸甲酯二氢氯化物由N-甲基-N-[4-[1-(4-硝基苯氧基羰基)-哌啶基]甘氨酸甲酯和1-(4-吡啶基)-哌嗪制备。(4)N-乙酰-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]甘氨酸甲酯由N-乙酰-N-[4-[1-(4-硝基苯氧基羰基)-哌啶基]]甘氨酸甲酯和1-(4-吡啶基)-哌嗪制备。(5)N-[2-苯乙基]-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯由N-(2-苯乙基)-N-[4-[1-(4-硝基苯氧基羰基)-哌啶基]]-β-丙氨酸甲酯和1-(4-吡啶基)-哌嗪制备。(6)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]-4-(4-哌啶基)-丁酸甲酯氢氯化物由N-(4-硝基苯氧基羰基)-4-(4-哌啶基)丁酸甲酯和1-(4-吡啶基)-哌嗪制备。
熔点112-115℃(分解)Rf值0.45(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9∶1)(7)[3-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基氨基]苯基]-丙酸氢氯化物由3-[4-[4-硝基苯氧基羰基氨基]-苯基]-丙酸甲酯、1-(4-吡啶基)-哌嗪和三乙胺制备。(8)N-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]-3-(哌啶-4-基氧-丙酸乙酯氢氯化物由N-(4-硝基-苯氧基羰基)-(3-哌啶-4-基氧)-丙酸乙酯和1-(4-吡啶基)哌嗪制备。
熔点105-106℃(分解)质谱M+=390Rf值0.18(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9∶1)实施例9N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]哌啶基]-β-丙氨酸甲酯-二氢氯化物在室温和搅拌下往1.6g(0.034Mol)N-叔丁氧基羰基-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]-β-丙氨酸甲酯在20ml二氯甲烷的溶液中加入10ml三氟乙酸,使得到的混合物放置3小时。然后在真空中蒸发掉,把残余物与丙酮混合并再次蒸发至干。将残余物溶解于甲醇中,用醚的盐酸酸化并在真空中再次蒸干。留下的固体残余物用丙酮研制。抽吸过滤得到的固体物质后干燥。
产率1.37(理论值的90.7%)熔点204-207℃(分解)Rf值0.18(硅胶;二氯甲烷/甲醇=9∶1)类似于实施例9制备下列化合物(1)N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]-甘氨酸甲酯二氢氯化物由N-叔丁氧基羰基-N-[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]甘氨酸甲酯制备。
实施例103-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]-哌啶子基-丙酸环己酯-二氢氯化物使烯薄的氯化氢气体流过300mg(0.7mMol)3-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-l-基]羰基氨基]哌啶子基-丙酸二氢氯化物在20ml环己醇的悬浮液达半小时。然后于室温下放置过夜,将其加热至回流温度达2小时。冷却后,把它倒在乙醚上再抽吸过滤淀沉物。
类似于实施例10制备下列化合物(1)3-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基氨基]哌啶子基-丙酸异丁酯二氢氯化物由3-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]哌啶子基-丙酸二氢氯化物和异丁醇制备。(2)[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基氨基]哌啶子基-乙酸异丁酯二氢氯化物由[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]哌啶子基-乙酸和异丁醇制备。(3)[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基氨基]哌啶子基-乙酸环己酯二氢氯化物由[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]羰基氨基]哌啶子基乙酸和环己醇制备。(4)[4-反-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-乙酰]氨基]-环己烷-羧酸环己酯二氢氯化物由[4-反-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酰]氨基]环己烷羧酸和环己醇制备。
Rf值0.23(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=9∶1∶0.1)质谱M+=428(5)[4-反-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]乙酰]氨基]-环己烷-羧酸异丁酯二氢氯化物由[4-反[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-乙酰]氨基]环己烷-羧酸和异丁醇制备。
Rf值0.22(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水=9∶1∶0.1)质谱M+=402实施例113-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基氨基]哌啶子基丙酸新戊酰氧甲基酯在室温下使等摩尔份数的3-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]哌啶子基丙酸、新戊酸氯甲酯、碘化钾和碳酸钠的混合物在二甲基甲酰胺中搅拌2天。然后将其倒入水中,用乙酸乙酯萃取。使合并的有机相干燥并于真空中蒸发至干。留下的残余物在硅胶柱上经色谱纯化。
类似于实施例11制备下列化合物(1)3-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]哌啶子基丙酸(1-乙氧基)-羰基氧乙酯由3-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基-氨基]哌啶子基丙酸和碳酸1-氯乙基乙酯制备。
实施例12[4-反-[2S-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酰]氨基]-环己烷-羧酸二氢氯化物把4-反-(L-丙氨酰)-氨基-环己烷-羧酸甲酯三氟乙酸盐和4-吡啶基-N,N-双(2-氯乙基)胺氢氯化物的等摩尔溶液与8Mol N-乙基-二异丙胺在乙醇中一起加热到回流温度达20小时。然后使溶液在减压下蒸发掉,将残余物分配在水和乙酸乙酯之间。留下的残余物在干燥和蒸发后用色谱纯化。
类似于实施例12制备下列化合物(1)[4-反-[2S-[ 4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-(3-(4-甲氧基苯基)-丙酰)]氨基]环己烷-羧酸甲酯二氢氯化物由4-反-[O-甲基-L-酪氨酰)-氨基-环己烷-羧酸甲酯三氟乙酸盐、4-吡啶基-N,N-双-(2-氯乙基)胺氢氯化物和N-乙基-二异丙胺制备。(2)N-[2S-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-丙酰]-(哌啶-4-基氧)-乙酸甲酯二氢氯化物由N-(L-丙氨酰)-4-哌啶基氧-乙酸甲酯三氟乙酸盐、4-吡啶基-N,N-双-(α-氯乙基)胺氢氯化物和N-乙基-二异丙胺制备。(3)N-[2S-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-(3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰]-(哌啶-4-基氧)-乙酸甲酯二氢氯化物由N-(O-甲基-L-酪氨基)-4-哌啶基氧-乙酸甲酯三氟乙酸盐、4-吡啶基-N,N-双-(α-氯乙基)-胺氢氯化物和N-乙基-二异丙胺制备。
实施例13会有每毫升2.5mg活性物质的干燥安瓿组合物活性物质 2.5mg甘露糖醇 50.0mg注射用水,加到 1.0ml制备把活性物质和甘露糖醇溶解于水。将溶液转移至安瓿后,冻干。
使用时,用水制成溶液以适于注射。
实施例14会有每2ml 35mg的活性物质的干安瓿组合物活性物质 35.0mg甘露糖醇 100.0mg注射用水,加到 2.0ml制备
把活性物质和甘露糖醇溶解于水中。在把溶液转移至安瓿后,将其冻干。
使用时,用水制成溶液以供注射用。
实施例15含有每毫升50mg活性物质的片剂组合物(1)活性物质50.0mg(2)乳糖98.0mg(3)玉米淀粉50.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮 15.0mg(5)硬脂酸镁2.0mg215.0mg制备把(1)、(2)和(3)混合在一起并用(4)的水溶液造粒。把(5)加到干燥过的颗粒中。用这种混合物,压制成片剂,两侧面为双平面,一侧面有齿槽,片的直径9mm。
实施例16含350mg活性物质的片剂组合物(1)活性物质350.0mg(2)乳酸136.0mg(3)玉米淀粉80.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮 30.0mg
(5)硬脂酸镁4.0mg600.0mg制备把(1)、(2)和(3)混合在一起并用(4)的水溶液造粒。把(5)加到干燥过的颗粒中。用这种混合物,压制成片剂,两侧面为双平面,一侧面有齿槽,片直径12mm。
实施例17会50mg活性物质的胶囊组合物(1)活性物质 50.0mg(2)干的玉米淀粉 58.0mg(3)粉末状乳糖 50.0mg(5)硬脂酸镁 2.0mg160.0mg制备用(3)研制(1)。把该研制物加到(2)和(4)的混合物中,彻底混合。
把该粉末状混合物用胶囊填充机填入3号硬明胶椭圆胶囊中。
实施例18含350mq活性物质的胺囊组合物(1)活性物质 350.0mg
(2)干的玉米淀粉 46.0mg(3)粉末状乳糖30.0mg(5)硬脂酸镁 4.0mg430.0mg制备用(3)研制(1)。把该研制物加到(2)和(4)的混合物中,彻底混合。
用胶囊填充机把这种粉末状混合物装入0号硬明胶椭圆胶囊中。
权利要求
1.通式I的哌嗪衍生物,互变异构体,立体异构体包括其混合物及其盐 其中先决条件是当Ra表示4-吡啶基时,不可能同时(a)Y1表示-CH2O-、-CH(CH3)CO-、-C(CH3)2CO-、-CH2CH2CO-或-CH2CH(CH3)CO-基团,Y2表示1,3-或1,4-亚苯基,Y3表示-CH2-CO-、-CH2CH2CO-或-OCH2CO-基团和E表示羟基、甲氧基或乙氧基或(b)Y1表示-CH2CO-基团,Y2表示3-或4-亚哌啶基,Y3表示-CO-、-CH2CO-、或-OCH2CO-基团和E表示羟基或乙氧基,(c)Y1表示-COCH2-基团,Y2表示1,4-亚苯基,Y3表示-OCH2CO-基团和E表示羟基或叔丁氧基,Ra表示吡啶基,Y1表示-CO-、-CO-CO-、-A1-CO-、-CO-A1-、-SO2-A2-、-A2-SO2-、-CO-A1-CO-、-CO-NR1-CO-、-CO-NR1-A2-、-CO-NR1-A2-CO-或-CO-A2-NR1-CO-基团,其中R1表示氢原子、C1-5烷基、芳基-或芳基-C1-3烷基,A1表示除了在氮原子的位置以外,任意地被C1-5烷基、环己基-C1-3-烷基-、芳基-或芳基-C1-3烷基或R1O-基团取代的正-C1-5亚烷基,和A2表示任意地被C1-5烷基、芳基或芳基-C1-3烷基取代的正-C1-4亚烷基,Y2表示亚苯基、亚环己基或亚吡啶基、3-亚哌啶基、4-亚哌啶基或1,4-哑哌嗪基,其中邻近氮原子的一个或两个亚甲基可被羰基取代,或Y2表示-NR1-B-或-O-B-基团,它是通过-NR1-基团的氮原子或以通过-O-B-的氧原子连接到Y1基团上的,其中R1如上定义和B表示亚苯基、亚环己基,亚哌啶基或亚吡啶基,亚哌啶基通过3-或4-位置连接到基团-NR1-或氧原子上的,此外其中邻近氮原子的亚甲基可被羰基取代,Y3表示-CO-、-A2-CO-、-CH2-CH(NHR2)-CO-、-NR2-A3-CO-、-O-A3-CO-或-CO-A3-CO-基团,其中R1和R2如上定义,A3表示可任意被C1-5烷基、芳基或芳基-C1-3-烷基取代的正-C1-3亚烷基和R2表示氢原子、C1-5烷基、芳基-C1-3-烷基、芳基、C1-5-烷氧基羰基、C1-5链烷酰基、C1-5烷基磺酰基、芳基-C1-3-烷基磺酰基或芳基磺酰基、任意被芳基或芳基-C1-3-烷基取代的甲酰基,和通过基团A2连接到基团Y2上的-A2-CO-基团、通过-NR2-基团连接到基团Y2的-NR2-A3-CO-基团和通过氧原子连接到基团Y2的-O-A3-CO-基团,但-NR2-或-O-A3-CO-基团不与基团Y2的氮原子连接,和E表示羟基、C1-6烷氧基、苯基烷氧基,其中烷氧基部分可含1-3个碳原子、C3-9-环烷氧基其中C5-8环烷基部分可另外被一个或两个C1-3烷基取代,C5-8环烷氧基,其中环烷基部分的3-或4-位置上的亚甲基可被氧原子或亚氨基或C2-6链烷酰基取代,所述亚氨基可任意被烷基、苯烷基或苯基烷氧基羰基取代,其中烷基和烷氧基部分各含1-3个碳原子,所述环烷基部分可另外被一个或两个C1-3烷基取代,环链烯氧基,其中环链烯基部分可含4-7个碳原子、链烯氧基、苯基链烯氧基、炔氧基或苯基炔氧基,其先决条件是不与从带有双键或叁键的碳原子开始的氧原子连接,其中链烯基和炔基部分可各含3-5个碳原子、环烷基烷氧基,其中环烷基部分可含3-8个碳原子和烷氧基部分可含1-3个碳原子,总共具有8-10个碳原子的双环烷氧基,其双环烷基部分可另外被一个或两个C1-3代,1,3-二氢-3-氧-1-异苯并呋喃基氧基或R5-CO-(R3CR4)-O-基团,其中R3表示氢原子、C1-6烷基、C3-7环烷基或苯基,R4表示氢原子或C1-6烷基和R5表示C1-5烷基、C1-5烷氧基、C5-7环烷基或C5-7环烷氧基,或E表示天然氨基酸及其酯的α-氨基,同时在上述基团定义中提到的的术语“芳基”、“苯基”或“亚苯基”的意义特别是指苯基或亚苯基,这些基团可任意被氟、氯、溴或碘原子、或被烷基、三氟甲基、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、羟基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基单取代、双取代或三取代,其中的取代基可以相同也可不同,而且上述烷基和烷氧基部分可各含1-3个碳原子,和天然氨基的酯的意思是C1-6烷基、C2-6链烯基、C5-7环烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基酯。
2.按权利要求1的通式I的哌嗪衍生物,互变异构体,立体异构体,包括其混合物及其盐,其中先决条件是如果Ra表示4-吡啶基时,则Y1、 Y2、Y3和E不可能同时表示(a)Y1表示-CH2CO-、-CH(CH3)CO-、-C(CH3)2CO-、-CH2CH2CO-或-CH2CH(CH3)CO-基团,Y2表示1,3-或1,4-亚苯基,Y3表示-CH2CO-、-CH2CH2CO-或-OCH2CO-基团和E表示羟基、甲氧基或乙氧基或(b)Y1表示-CH2CO-基团,Y2表示3-或4-亚哌啶基,Y3表示-CO-、-CH2CO-、或-OCH2CO-基团和E表示羟基或乙氧基,(c)Y1表示-COCH2-基团,Y2表示1,4-亚苯基,Y3表示-OCH2CO-基团和E表示羟基或叔丁氧基,Ra表示3-或4-吡啶基时,则Y,表示-CO-、-CO-CO-、-A1-CO-、-CO-A1-或-CO-A1-CO-基团,其中A1表示任意被C1-5烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基取代的正-C1-5亚烷基,其中上面提到的苯基和苯基烷基的苯基核都可另外被羟基或甲氧基取代,Y2表示1,3-亚苯基、1,4-亚苯基、3-亚哌啶基、4-亚哌啶基、1,4-亚哌嗪基或-NR1-B-基团,它们可通过-NR1-基团的氮原子而连接到Y1基团和R1表示氢原子、C1-5烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基和B表示1,3-亚苯基、1,4-亚苯基、1,3-亚环己基、1,4-亚环己基、3-亚哌啶基或4-亚哌啶基,Y3表示-CO-、-A2-CO-、-NR2-A3-CO-或-O-A3-CO-基团,其中A2表示可任意被C1-5烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基取代的正-C1-4-亚烷基,A3表示可任意被C1-5烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基取代的正-C1-3-亚烷基和R2表示氢原子、C1-5烷基、苯基-C1-3-烷基、苯基、C1-5烷氧基羰基或C1-5链烷基酰基、和通过基团A2连接到基团Y2上的-A2-CO-基、通过-NR2-基团连接到基团Y2的-NR2-A3-CO-基团和通过原子连接到基团Y2的-O-A3-CO-基团,但是-NR2-或-O-A3-CO-基团不能连接到基团Y2的氮原子上,和E表示羟基、C1-6烷氧基、苯基烷氧基,其中烷氧基部分可含1-3个碳原子、C4-7环烷氧基或R5-CO-O-(R3CR4)-O-基团,其中R3表氢原子、C1-6烷基、C3-7-环烷基或苯基,R4表示氢原子或C1-6烷基和R5表示C1-5烷基、C1-5烷氧基、C5-7环烷基或C5-7环烷氧基,或E表示天然氨基酸或其酯的α-氨基。
3.按权利要求1通式I哌嗪衍生物,互变异构体,立体异构体,包括其混合物及其盐,其中先决条件在于不可能同时(a)Y1表示-CH2CO-、-CH(CH3)CO-、-C(CH3)2CO-、-CH2CH2CO-或-CH2CH(CH3)CO-基团,Y2表示1,3-或1,4-亚苯基,Y3表示-CH2CO-、-CH2CH2CO-或-OCH2CO-基团和E表示羟基、甲氧基或乙氧基或(b)Y1表示-CH2CO-基团,Y2表示3-或4-亚哌啶基,Y3表示-CO-、-CH2CO-、或-OCH2CO-基团和E表示羟基或乙氧基,(c)Y1表示-COCH2-基团,Y2表示1,4-亚苯基,Y3表示-OCH2CO-基团和E表示羟基或叔丁氧基,Ra表示4-吡啶基,Y1表示-CO-、-CO-CO-、-A1-CO-、-CO-A1-或-CO-A1-CO-基团,其中A1表示可任意被C1-5烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基取代的正-C1-5-亚烷基,其中上面提到的苯基和苯基烷基的苯基核可各自另外被羟基或甲氧基取代。Y2表示1,4-亚苯基、4-亚哌啶基、1,4-亚哌嗪基或-NR1-B-基团,Y1基团是通过-NR1-基团的氮原子而连接和R1表示氢原子、C1-5烷基、苯基或苯基-C1-2-烷基和B表示1,3-亚苯基、1,4-亚苯基、1,3-亚环己基、1,4-亚环己基、3-亚哌啶基或4-亚哌啶基,Y3表示-CO-、-A2-CO-、-NR2-A3-CO-或-O-A3-CO-基团,其中A2表示可任意被C1-3烷基、苯基或苯基-C1-2-烷基取代的正-C1-4-亚烷基,A3表示可任意被C1-5烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基取代的正-C1-3-亚烷基,和R2表示氢原子、C1-3烷基、C1-5烷氧基羰基或C1-3-链烷酰基,和通过基团A2连接到基团Y2的-A2-CO-基团、通过-NR2-基团连接到基团Y2的-NR2-A3-CO-基团和通过氧原子连接到基团Y2的-O-A3-CO-基团,但是-NR2-或-O-A3-CO-基团不能连接到基团Y2的氮原子上,和E表示羟基、C1-5烷氧基,C5-7环烷氧基或R5-CO-O-(R3CR4)-O-基团,其中R3表示氢原子、C1-3烷基或C5-7环烷基,R4表示氢原子和,R5表示C1-5烷基或C1-3烷氧基,或E表示天然氨基酸或具有C1-6链烷醇或苄基醇的酯的α-氨基。
4.按权利要求1通式I的哌嗪衍生物,互变异构体,立体异构体,包括其混合物,及其盐,其中,其先决条件是不可能同时(a)Y1表示-CH2CO-、-CH(CH3)CO-、-C(CH3)2CO-、-CH2CH2CO-或-CH2CH(CH3)CO-基团,Y2表示1,3-或1,4-亚苯基,Y3表示-CH2CO-、-CH2CH2CO-或-OCH2CO-基团和E表示羟基、甲氧基或乙氧基或(b)Y1表示-CH2CO-基团,Y2表示4-亚哌啶基,Y3表示-CO-、-CH2CO-、或-OCH2CO-基团和E表示羟基或乙氧基,(c)Y1表示-COCH2-基团,Y2表示1,4-亚苯基,Y3表示-OCH2CO-基团和E表示羟基或叔丁氧基,Ra表示4-吡啶基,Y1表示-CO-、-CO-CO-、-A1-CO-、-CO-A1-或-CO-CH2-CO-基团,其中A1表示可任意被甲基或甲氧基苯基取代的正-C1-4亚烷基,Y2表示1,4-亚苯基、4-亚哌啶基,1,4-亚哌嗪基或-NR1-B-基团,它们是通过-NR1-基团的氮原子连接到Y1基团的和R1表示氢原子和B表示1,3-亚苯基、1,4-亚苯基、1,3-亚环己基、1,4-亚环己基、或4-亚哌啶基,Y3表示-CO-、-A2-CO-、-NR2-A3-CO-或-O-A3-CO-基团,其中A2表示正-C1-3亚烷基,A3表示C1-2亚烷基和R2表示氢原子、甲基、苄基、苯乙基或乙酰基,和通过基团A2连接到基团Y2的-A2-CO-基团、通过-NR2-基团连接到基团Y2的-NR2-A3-CO-基团和通过氧原子连接到基团Y2的-O-A3-CO-基团,但-NR2-或-O-A3-CO-基团不能连接到基团Y2的氮原子上,和E表示羟基、C1-4烷氧基、C5-7环烷氧基或R5-CO-(R3CR4)-O-基团,其中R3表示氢原子或C1-3烷基,R4表示氢原子和R5表示C1-5烷基或C1-3烷氧基,或E表示甘氨酰基或其甲酯。
5.按权利要求1通式I的下列哌嗪衍生物(a)[4-反-[3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酰]氨基]-环己烷羧酸,(b)3-[4-反-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]-环己烷丙酸,(c)3-[4-反-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙二酰氨基]-环己基羧酸,(d)3-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]-哌啶子基基丙酸(e)[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]哌啶子基乙酸,(f)[4-反-[3-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]丙酰]-氨基]环己烷羧酸甲酯,(g)3-[4-反-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基氨基]-环己基丙酸甲酯,(h)[4-反-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-丙二酰氨基]-环己基羧酸甲酯,(i)[4-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]哌啶子基乙酸甲酯,(j)[4-反-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-乙酰]-氨基]-环己烷羧酸环己酯,(i)[4-反-[[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-乙酰]-氨基]-环己烷羧酸异丁酯,互变异构体及其盐。
6.按权利要求1-5中至少一项化合物与有机或无机酸或碱的生理可接受盐。
7.包含权利要求1-5至少一项的化合物或按权利要求6的生理可接受盐任选地与一种或多种惰性载体和/或稀释剂一起的药物组合物。
8.按权利要求1-6至少一项的化合物在制备药物组合物中的用途,该药物组合物适合治疗或预防会出现较小或较大的细胞聚集体或包括细胞-基质相互作用的疾病。
9.制备权利要求7药物组合物的方法,其特征在于,将权利要求1-6至少一项的化合物按非化学方法掺入一种或多种惰性载体和/或稀释剂中。
10.制备权利要求1-6通式I化合物的方法,其特征在于a.将通式(II)的化合物与通式(III)的化合物反应 Ra和Y1如前定义,H-Y2′-Y3-E′(III)其中Y3如权利要求1-5定义,Y2′除亚苯基外具有在权利要求1-5所规定的含义,和E′表示C1-6烷氧基、苯基-C1-3-烷氧基或C5-7-环烷氧基,或b.为了制备通式I的化合物,其中R2或E基团中的至少-个必须含有反应氢原子,先决条件是除R5-CO-O-(R3CR4)-O-基团外E具有权利要求1-5中对E指定的含义将通式(IV)的化合物 (其中,Ra和Y1-Y3如权利要求1-5的定义且E″表示羟基或与基团Y3的邻近羰基一起表示一个可通过水解、酸或碱处理、热解或氢解而转化成羧基的基团,但NR2或E″中至少有一个基团必须含有离去的基团)转化成通式I的化合物,其中R2或E中至少有一个基团必须含有反应氢原子,先决条件是E除了R5-CO-O(R3CR4)-O-基外,具有权利要求1-5对E规定的含义,或c.为了制备通式I的化合物,其中Y2除了亚苯基外具有权利要求1-5中规定的含义,和Y3表示-A2-CO-基团,其中A2表示可任意被C1-5烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基取代的正-C2-4-亚链烯基将通式V的化合物与通式VI的化合物反应, 其中Ra和Y1如权利要求1-5和Y2′除了亚苯基、3-亚哌啶基或4-亚哌啶基外具有权利要求1-5对Y2的规定的含义A2′-CO-E (VI)E如权利要求1-5定义和A2′表示可任意被C1-5烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基取代的正-C2-4亚链烯基,或d.使通式VII的化合物与通式VIII的化合物反应, 其中Ra如权利要求1-5定义,Z1-Y1-Y2-Y3-E (VIII)其中Y1、Y2、Y3和E如权利要求1-5所定义和Z1表示亲核离去基团或如Y1表示羰基,Z1与R1一起表示另外的碳-氮键,或e.为了制备通式I的化合物,其中E表示C1-6烷氧基、苯基-C1-3-烷氧基、C5-7环烷氧基或R5-CO-O-(R3CR4)-O-基团将通式IX的化合物与通式X的化合物或与通式XI的化合物反应, 其中Ra和Y1-Y3如权利要求1-5定义,HO-Rb(X)Z2-Rc(XI)其中Rb表示C1-6烷基、苯基-C1-3-烷基或C5-7-环烷基团,Rc表示C1-6烷基、苯基-C1-3烷基、C5-7-环烷基或R5-CO-O-(R3CR4)-基团,其中R3、R4和R5如权利要求1-5定义,和Z2表示离去基团,或f.将通式XII的化合物与通式XIII的化合物反应 Ra如权利要求1-5定义,Z3和Z4,可相同不同,表示亲核离去基团,NH2-Y1-Y2-Y3-E (XIII)其中E、Y2和Y3如权利要求1-5定义和Y1表示-A1-CO-或-A2-SO2-基团,其中A1和A2如权利要求1-5定义,和如有必要在上述反应中所用作任何保护基团可再次离去和/或如有需要的话将如此获得的通式I化合物可被拆解成为其立体异构体和/或如此获得的通式I化合物可被转化成其盐,尤其是为了药物用途,可转化成药理可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及通式I。哌嗪衍生物,(其中R
文档编号C07D213/74GK1131665SQ9512174
公开日1996年9月25日 申请日期1995年12月23日 优先权日1994年12月23日
发明者赫尔穆特·皮珀, 沃尔克哈德·奥斯特尔, 弗兰克·希梅尔巴克, 冈特·林茨, 布赖恩·古思, 约翰尼斯·韦森伯格 申请人:卡尔·托马博士公司
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