专利名称：新的以紫杉化合物为主要组分的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种可注射用的药物组合物，这种组合物含有属于紫杉类(taxoide)的抗肿瘤治疗剂。
紫杉类的活性成分是可注射的产品，但是它在水中的溶解度是特别低的，这样使得其产品很难成为从治疗观点来看可接受的非肠胃用药的制剂成分。
紫杉化合物类更具体地含有Taxotere(docetaxel)以及所有这种产品的衍生物。
在这些docetaxel衍生物中，具体可以列举下述通式的产品 式中-符号R1和R2每个都代表氢原子，或者R1或R2基中的一个代表氢原子，另一个代表羟基、酰氧基或酰基羰基氧，或R2代表氢原子和R1与在α位的甲基碳原子构成键，以便生成环丙烷的环。
-符号R3和R4中的一个代表氢原子，另一个代表羟基，或R3和R4一起生成桥氧基，-符号R5和R6每个都代表氢原子，或者符号R5或R6中的一个代表氢原子，另一个代表羟基、酰氧基、酰基羰基氧或烷氧基甲基羰基氧，或R5和R6一起构成桥氧基。
-符号R7代表烷氧基、链烯氧基或环烷氧基，
-R8代表烷基，直链或支化的链烯基、直链或支化的链炔基、含3-6个碳原子的环烷基，或代表或许由一个或多个相同或不同的原子或基取代的苯基，这些原子或基选自卤素原子和烷基、烷氧基、二烷基氨基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基或三氟甲基，或含有一个或多个相同或不同杂原子的5员芳族杂环基，这些杂原子选自氮、氧和硫原子。
假定烷基和其他基的烷基部分在直链或支化的链上含有1-8个碳原子，和链烯基或链炔基含有2-8个碳原子。
更具体地，在本发明中可以使用的紫杉化合物是上述的衍生物，其中R2代表氢原子，R1代表氢原子或羟基，或R1与α位的甲基碳原子形成单键，R3和R4一起构成桥氧基，R5代表氢原子和R6代表氢原子或羟基、乙酰基氧基或甲氧基乙酰基氧基或R5和R6一起构成桥氧基，R7代表叔丁氧基，和R8代表异丁基、异丁烯基、丁烯基、环己基、苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
具体可以根据WO92/09589、WO/9306093、EP534708、EP558959、FR2697019专利申请的方法或与其类似的方法，或根据实施例中描述的方法或其类似的方法制备紫杉化合物类的衍生物。
迄今为止，研制出几种配方，具体如以表面活性剂和乙醇为主要组分的组合物。乙醇是紫杉化合物类最好的药物溶剂。
作为实例，根据Rowinsky，Lorraine，Cazenave和Donehower在Journalof the National Cancer Institute，82(15)，1247-1259(1990)中公开的内容，制备原料溶液，即所述的“母液”，这种溶液在组成如下的溶剂混合物中含有约6mg/mlTaxol-50％(体积)乙醇-50％(体积)Cremophor EL.
注射时，将这种溶液与含有氯化钠或葡萄糖的注射液混合，无论从化学观点还是从物理观点来看，为的是得到稳定的混合物。根据这篇文章，应该将注射溶液中的活性成分浓度限制在不超过0.6mg/ml(参见1251页第1栏第3段)。
不过希望能够注射足够大的剂量的活性组分一般地，临床医生希望能够注射其中活性组分浓度为约0.3-1mg/ml的注射液。但是，限制因素往往与组合物中的赋形剂含量相关。事实上，超过上述剂量，可能出现基本上由Cremophor引起的难以控制的过敏性休克现象(Rowinsky等人，J.Nat.Cancer Inst.，82(15)，1250，1990)，第2栏，最后一段；CancerTreat.Report.，71，1171-1184(1987))。
按照上述公开内容，为了达到这种浓度(最高是1mg/ml)，必需注射有活性成分同时还含有乙醇和特别是Cremophor的溶液，这每种化合物的浓度为每100ml注射液约8克。这种治疗往往要求服大剂量活性成分，在这种溶液中活性成分的浓度是比较低的，大体积的注射的效果在于，在治疗期间除了引起过敏性症状外，还引起酒精中毒症状。
进行各种研究的目的在于制备不溶于水的活性成分的非肠胃用药的组合物，特别是以磷脂为主要成分的组合物(EP118316)。但是，如果涉及不同类型的活性成分，待解决的问题不是能否将注射溶液中活性成分的浓度增至高含量。因此，这些方法没有解决制备改进的注射组合物的问题，这种组合物具有紫杉化合物类产品活性成分的足够含量。
现在发现，属于紫杉化合类的抗癌剂，如docetaxel或docetaxel衍生物，可以异常高的比率，以没有不耐受性问题的、稳定的药物组合物形式配制。本发明的药物组合物含有由docetaxel衍生的紫杉化合物，一种或多种不饱和磷脂和少量的一种或多种负磷脂。优选地，本发明药物组合物含有3-15mg/ml由docetaxel衍生的紫杉化合物。
本发明的组合物可以是液体的、冰冻的或冻干的。液体组合物是透明稳定的溶液，在这些溶液中未观察到出现任何晶体。冰冻的或冻干的组合物对于保存来说是比较适合的，还能够再配制成如docetaxel或docetaxel衍生物之类的紫杉类活性成分的稳定透明的高浓度溶液，术语“稳定的溶液”意指在环境温度下稳定的溶液，在时间8星期以上，最高可到8个月，这些溶液中不出现任何的活性成分微粒。
冻干组合物是本发明优选的形式。它们具有的优点是良好的物理的和化学的稳定性，尤其还能够提高可注射组合物中活性成分的含量，并不因此而引起上面观察到的不耐受性的问题。这样有可能采用本发明大大提高如docetaxel或docetaxel衍生物之类的紫杉化合物类抗癌剂的溶解度，和配制以赋形剂计活性成分的相对比例提高很多的可注射组合物。
因此，现在有可能克服与赋形剂存在相关的缺陷，这些赋形剂的毒性在高含量的条件下不能忽略不计。
根据本发明，不饱和磷脂选自天然的、合成的或半合成的磷脂；具体地，天然的磷脂如植物来源的磷脂(特别是油菜、向日葵或大豆卵磷脂，和例如由不同比例的不同磷脂组成的卵磷脂)或动物来源的磷脂(特别是蛋卵的磷脂)。
作为实例，具体可列举天然的磷脂酰胆碱，尤其可以列举如phospholiponsphospholipon80、phospholipon90、phospho-lipon100。还可以列举磷脂酰乙醇胺；磷脂酰肌醇；磷脂酰丝氨酸；磷脂酰甘油；磷脂酸或这些磷脂的混合物。应当理解，优选的磷脂是良好纯度质量的磷脂，即具有纯度高于90％的磷脂。
不饱和的合成磷脂可以例如是下述结构的磷脂 式中R是由氨基或由三烷基铵基取代的烷基(烷基含有1-4个碳原子)，和Ra和Rb是氢原子或C8至C22脂肪链的饱和或不饱和酰基残基，并且是相同的或不同的，只要至少一个是不饱和基。
作为实例，更优选地是，其中R是氨基乙基或三甲基铵基乙基的不饱和磷脂，其中Ra和/或Rb是棕榈酰基、硬脂酰基、肉豆蔻酰基、油酰基、亚油酰基、亚麻酰基的磷脂，至少一个是不饱和的；尤其是磷脂酰胆碱衍生物。
phospholipons是由大豆卵磷脂提取的植物来源的天然磷脂，这种磷脂含有比率高于70％的不饱和酰基链。
根据本发明，负磷脂选自天然的或合成的阴离子物质，例如磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸的碱金属盐或季铵盐，或它们的衍生物。
阴离子的磷脂碱金属盐具体是钠盐或钾盐。
更具体地，天然来源的阴离子物质来自向日葵或大豆。
更特别优选的阴离子物质是大豆的二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油、二棕榈酰基磷脂酰甘油或磷脂酰甘油的盐或它们的衍生物。
本发明组合物制备方法的重要优点是，不涉及从药物观点来看有毒的，在最后的组合物中不能够完全除去的有机溶剂(例如含氯的溶剂)。
根据本发明，将一种或多种不饱和磷脂、少量的一种或多种负磷脂和紫杉化合物类的活性成分溶解在醇(优选地是乙醇)中，然后蒸发全部或部分醇，直到得到凝胶或粘稠的液体，再在搅拌下将它们加水溶解，接着均化而得到均匀的分散液。这样得到的分散液可以进行冰冻或冻干。
应理解以多次重复步骤进行均化。
这样得到的均匀分散液是稳定的和透明的。这种分散液具有的优点是含有非常小尺寸的微粒(平均直径低于200hm，优选地低于100nm)，因此可以进行灭菌过滤。应理解这种均匀的分散液是在本发明范围内的。
所得到的冻干物可以在使用时即时溶解在可注射的介质中。
当制备的均匀分散液预先进行灭菌过滤时，过滤一般是在0.40-0.10μm，优选地是0.30-0.20μm，更优选地是0.22μm的过滤器上进行的。
优选地，在温度低于45℃，最好温度低于30℃的惰性气氛下，例如在氮气或在氩气下进行蒸发步骤。在减压下操作是有利的。并不总是有必要在加水之前除去全部的醇，残余的醇可以在制成分散液后再接着除去。
这种水溶液或许还可以含有添加剂。具体可以往介质添加非离子化合物，例如用于阻止活性成分再沉淀的低温保护剂和/或用于调节最后待注射液等渗性的试剂。这些试剂可以选自糖(例如葡萄糖、麦芽糖、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇)，聚合物[例如右旋糖酐(右旋糖酐1500、右旋糖酐40000)，可注射的聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇…]，氨基酸(例如甘氨酸)，或任何其他能够发挥这种功能的试剂。这种水溶液还可以含有一种/多种防腐剂。可以在不同的制备步骤加入这些添加剂，但是在均匀的分散液中加入这些添加剂是有利的。
可以根据一般的技术，或许以加速方式进行这种冰冻。
还可根据通常的技术进行这种冻干。
在本发明药物组合物中活性成分的浓度是3-15mg/ml，没有出现任何微粒。优选地，这种组合物含有从5mg/ml至高于10mg/ml由docetaxel衍生的紫杉化合物。
加入该组合物的活性成分是以加入的磷脂总量计为1-30％(重量)。优选地，活性成分是以加入的磷脂总量计为3-20％(重量)，更优选地，是3.5-10％(重量)。
优选地，一种/多种不饱和磷脂是由磷脂酰胆碱衍生的。根据本发明的优选方式，磷脂酰胆碱是加入的不饱和磷脂的70-100％。
加入少量负磷脂。一般地，以一种/多种不饱和磷脂总量计，按0.10-4％(重量)，优选地0.4-0.8％(重量)，更优选地约0.5％(重量)比例加入负磷酯是有利的。
所得到的组合物被冻干时，在使用时可以将其组合物在药学上可接受的、相容的和可注射的任何介质中再制成溶液。有利地，这种冻干制剂可以用注射量的二次蒸馏水溶解，其体积与待冻干溶液的起始体积相等。这种溶液被冰冻(例如袋式冰冻)时，在使用时可将其解冻。
这样得到的溶液的优点是稳定，并且活性成分含量高，不发生任何沉淀或结晶。在另一种实施方案中，也可将这种冻干制剂预先制成溶液，将溶液一直保存到使用。优选地，加到所述组合物中的可注射介质的体积是与预先进行冻干的组合物起始体积相同的。这种溶液被冰冻时，也可在解冻后储存这种溶液，直到使用时刻为止。
下面非限制性实施例说明本发明的组合物。
实施例1将1.0g docetaxel(Taxotere)、10.0g Phospholipon90和0.05g磷脂酰甘油的钠盐在90ml乙醇中制成溶液，然后搅拌直至完全溶解。在惰性气氛(氮)中，于0.5kPa减压和低于30℃的温度下蒸去乙醇，直至得到无乙醇的糊状固体。加水直至使体积达到50.0ml，再搅拌分散混合物，立刻得到乳状，将分散液均化，直至达到透明的均匀分散液为止，并在搅拌下加入50ml含30.0g麦芽糖的水溶液。这样得到的分散液在0.22μm过滤器上进行灭菌过滤。
将灭菌分散液按每份10ml分成数份，装在20ml瓶中，然后进行冻干。
在为了得到可注射制剂而用10ml二次蒸馏水溶解冻干制剂后，立刻得到透明的稳定溶液(用光度计于660nm测定的透明度为80％)。
实施例2如上述实施例1那样操作，但使用0.1g docetaxel、2.0g Phospholipon90和0.01g磷脂酰甘油的钠盐。加水直至体积为16.7ml，搅拌和均化分散混合物后，得到透明的分散液，再加入3.3ml含2.0g麦芽糖的水溶液，然后进行灭菌过滤。
将透明的分散液按每份4ml分成数份，装在10ml瓶中，然后进行冻干。
得到一种冻干制剂，可能的是用这种冻干制剂在加入4ml含0.9％氯化钠的水后再制成非常稳定透明的溶液。
稳定性测定表明，这种溶液在温度20℃下8个多星期后一直都是透明的。
微粒直径约47nm。
实施例3如上述实施例1那样操作，但使用0.1g docetaxel、1.5g Phospholipon90和0.075g磷脂酰甘油的钠盐。加水直至体积为12.5ml，搅拌和均化分散混合物后，得到透明的分散液，再加入2.5ml含1.5g麦芽糖的水溶液，然后进行灭菌过滤。
将透明的分散液按每份1.5ml分成数份，装在5ml瓶中，然后进行冻干。
得到一种冻干制剂，可能的是，用这种冻干制剂在加入1.5ml含0.9％氯化钠的水后再制成非常稳定透明的溶液。
稳定性测定表明，这种溶液在温度20℃下8个多星期后一直都是透明的。
微粒直径约71nm。
实施例4如上述实施例1那样操作，但使用0.1g docetaxel、2.0g Phospholipon90和0.01g磷脂酰甘油的钠盐。在惰性气氛中，于0.15kPa减压和低于30℃的温度下蒸去乙醇，直至得到粘稠的液体。加水直至体积为20.0ml，搅拌分散混合物，在惰性气氛中，于0.4kPa减压和低于30℃的温度下蒸去乙醇后，再加水将其体积补充到20.0ml。这样得到乳状的分散液，这种分散液进行均化直至得到透明的分散液为止。然后进行灭菌过滤，再分装到2ml瓶中。
这样得到的没有微粒的组合物被冰冻。在解冻后，立刻得到透明的分散液。
实施例5如上述实施例4那样操作，但使用0.1g docetaxel、1.5g Phospholipon90和0.075g磷脂酰甘油的钠盐。加水直至体积为15.0ml，搅拌分散混合物和蒸去乙醇后，再加水将体积补充到16.7ml。在均化后，加入3.3ml含2.0g麦芽糖的水溶液。得到的分散液进行灭菌过滤，然后分装在2ml瓶中，进行冻干。
用所得到的冻干制剂，有可能在加入2.0ml含0.9％氯化钠的水后，制成非常稳定透明的溶液。
稳定性测定表明，这种溶液在温度20℃下8个星期后一直都是透明的。
实施例60.87g3′-叔丁氧基羰基氨基-2′-羟基-3′-苯基(2R，3S)丙酸-4α，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-桥氧-19-去甲-11-紫杉烯-13α-酯，17.4g Phospholipon90和0.087g磷脂酰甘油的钠盐在200ml乙醇中制成溶液，然后搅拌直至完全溶解。在惰性气氛(氮气)中，于0.5kPa减压和低于30℃的温度下蒸去乙醇，直至得到无乙醇的糊状固体为止。加水直至体积为143.0ml，搅拌分散混合物后，立刻得到乳状的分散液，使其均化，直至得到透明的均匀分散液为止，再在搅拌下加入50ml含17.4g麦芽糖的水溶液。这样得到的分散液在0.22μm过滤器上进行灭菌过滤。
将灭菌的分散液按每份4.0ml分成数份，装在10ml瓶中，然后进行冻干。
在为了得到可注射制剂用3.5ml二次蒸馏水溶解冻干制剂后，立刻得到一种稳定透明的溶液。
这种溶液在8个多星期里都是稳定透明的。实施例7-25如上面实施中所描述的那样操作，由下述紫杉化合物类的衍生物制备类似的组合物3′-叔丁氧基羰基氨基-3′-(2-氟苯基)-2′-羟基-(2R，3S)-丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基-9-桥氧-11-紫杉烯-13α-酯；3′-t-丁氧基羰基氨基-3′-(4-氯苯基)-2′-羟基-(2R，3S)-丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基-9-桥氧-11-紫杉烯-13α-酯；3′-t-丁氧基羰基氨基-3′-(4-甲氧基苯基)-2′-羟基-(2R，3S)-丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基-9-桥氧-11-紫杉烯-13α-酯；3′-t-丁氧基羰基氨基-3′-(4-氟苯基)-2′-羟基-(2R，3S)-丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基-9-桥氧-11-紫杉烯-13α-酯；3′-金刚烷基氧羰基氨基-2′-羟基-3′-苯基-(2R，3S)-丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基-9-桥氧-11-紫杉烯-13α-酯；3′-t-戊基氧羰基氨基-2′-羟基-3′-苯基-(2R，3S)-丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基-9-桥氧-11-紫杉烯-13α-酯；
3′-(1-甲基环己基)氧羰基氨基-2′-羟基-3′-苯基-(2R，3S)-丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基-9-桥氧-11-紫杉烯-13α-酯；3′-(1-甲基环丙基)氧羰基氨基-2′-羟基-3′苯基-(2R，3S)-丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基-9-桥氧-11-紫杉烯-13α-酯；3′-(1-甲基环戊基)氧羰基氨基-2′-羟基-3′苯基-(2R，3S)-丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基-9-桥氧-11-紫杉烯-13α-酯；3′-(1，1-二甲基-2-丙炔)基氧羰基氨基-2′-羟基-3′-苯基-(2R，3S)-丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基-9-桥氧-11-紫杉烯-13α-酯；3′-叔丁氧基羰基氨基-2′-羟基-3′苯基-(2R，3S)-丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，7β，9β，10β-四羟基-11-紫杉烯-13α-酯；3′-t-丁氧基羰基氨基-2′-羟基-3′苯基-(2R，3S)-丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，7β-二羟基-9-桥氧-11-紫杉烯-13α-酯；3′-叔丁氧基羰基氨基-2′-羟基-3′-(2-噻吩基)-(2R，3S)-丙酸-4-乙酰氧基-2α苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基-9-桥氧-11-紫杉烯-13α-酯；3′-叔丁氧基羰基氨基-3′-(2-呋喃基)-2′-羟基-(2R，3S)-丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基-9-桥氧-11-紫杉烯-13α-酯；3′-叔丁氧基羰基氨基-2′-羟基-3′-(3-噻吩基)-(2R，3S)-丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基-9-桥氧-11-紫杉烯-13α-酯；3′-叔丁氧基羰基氨基-2′-羟基-3′-苯基-(2R，3S)-丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-9-桥氧-11-紫杉烯-13α-酯；3′-叔丁氧基羰基氨基-2′-羟基-3′-苯基-(2R，3S)-丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，7β-二羟基-9，10-二桥氧-11-紫杉烯-13α-酯；
3′-叔丁氧基羰基氨基-2′-羟基-3′-苯基-(2R，3S)-丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-9-桥氧-11-紫杉烯-13α-酯；3′-叔丁氧基羰基氨基-2′-羟基-3′-苯基-(2R，3S)-丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-7β，8β-亚甲基-9-桥氧-19-去甲-11-紫杉烯-13α-酯；通式(I)衍生物的制备实施例向由1cm3二氯甲烷与550mg3-氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸-4α，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-桥氧-19-去甲-11-紫杉烯-13α-酯形成的溶液中，保持在氩气氛下加入76mg碳酸氢钠，然后在接近20℃的温度下滴加在1cm3二氯甲烷有197mg二碳酸二-叔丁酯的溶液。让得到的溶液在约20℃温度下搅拌15小时，然后加入5cm3蒸馏水和10cm3二氯甲烷的混合物。用5cm3二氯甲烷萃取含水相。合并的有机相用硫酸镁进行干燥，过滤，然后在40℃减压(2.7kPa)下浓缩至干。这样得到780mg白色的“蛋白酥皮”，其产物用装有50g二氧化硅(0.063-0.2mm)的直径2.5cm柱在大气压下色谱分离，采用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计，1-99，然后2.5-97.5)洗提进行纯化，回收多份，每份10cm3。将只含有所研究的产物的这些份合并，并在40℃减压(2.7kPa)下浓缩至干。这样得到660mg白色“蛋白酥皮”。300mg试样用12个二氧化硅塔板的薄层制备色谱(Kieselgel 60F254，Merck；厚度0.25mm)，用甲醇-二氯甲烷混合物(按体积计4-96)洗提进行纯化。在用甲醇-二氯甲烷混合物(按体积计10-90)洗提相应于主要产物的区段，而后在温度约40℃，减压(0.27kPa)下蒸去溶剂后，得到了159.7mg3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸-4α，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-桥氧-19-去甲-11-紫杉烯-13α-酯，呈白色“蛋白酥皮”状，其特征如下-旋光本领[α]20D＝-34°(c＝0.564；甲醇)-质子核磁共振谱(400MHz；CDCl3；δ，ppm；J偶合常数，Hz)1.28(s，3H在16或17位的-CH3)；1.30[s，9H-C(CH3)3]；1.38(mt，1H在7位的-H)；1.60(s，3H在16或17位的-CH3)；1.68和2.25(t和m，每个1 H环丙烷的CH2)；1.85(s，3H在18位的-CH3)；2.10和2.45(d和td，每个1H在6位的-CH2-)；2.23(s，3H在10位的-COCH3)；2.22和2.40(m，每个1H在14位的-CH2)；2.40(s，3H在4位的-COCH3)；3.28(d，1H在2′位的-OH)；4.05和4.22(d，每个1H在20位的-CH2-)；4.10(d，1H在3位的-H)；4.62(宽的s，1H在2′位的-H)；4.73(d，1H在5位的-H)；5.29(宽的d，1H在3′位的-H)；5.37(d，1H-CONH-)；5.67(d，1H在2位的-H)；6.28(宽的t，1H在13位的-H)；6.33(s，1H在10位的-H)；7.30-7.45(mt，5H在3′位的-C6H5)；7.51[t，2H-OCOC6H5(在3位的-H和在5位的-H)]；7.61[t，1H-OCOC6H5(在4位的-H)]；8.17[d，2H-OCOC6H5(在2位的-H和在6位的-H)]。
由1.6g3-叔丁氧基羰基-2，2二甲基-4-苯基-5-(4S，5R)-恶唑烷羧酸-4α，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-桥氧-19-去甲-11-紫杉烯-13α-酯，得到1.14g3-氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸-4α，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-桥氧-19-去甲-11-紫杉烯-13α-酯，呈白色“蛋白酥皮”状。
由2.2g3-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-(4S，5R)-恶唑烷羧酸-4α，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-9-桥氧-7β-三氟甲烷磺酸酯-11-紫杉烯-13α-酯，得到1.62g3-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-(4S，5R)恶唑烷羧酸-4α，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-桥氧-19-去甲-11-紫杉烯-13α-酯，呈白色“蛋白酥皮”状。
由2.4g3-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-(4S，5R)-恶唑烷羧酸-4α，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，7β-二羟基-9-桥氧-11-紫杉烯-13α-酯，得到2.46g3-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-(4S，5R)恶唑烷羧酸-4α，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-9-桥氧-7β-三氟甲烷磺酸酯-11-紫杉烯-13α-酯，呈白色“蛋白酥皮”状。
在国际申请WO92/09589中描述的条件下得到3-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-(4S，5R)-恶唑烷羧酸-4α，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，7β-二羟基-9-桥氧-11-紫杉烯-13α-酯。
权利要求
1.选自docetaxel或docetaxel衍生物的紫杉化合物类的活性成分高浓缩和稳定的药物组合物，其特征在于所述组合物含有选自如下的紫杉化合物类的治疗剂docetaxel或docetaxel于生物，一种或多种不饱和磷脂，和少量的一种或多种负磷脂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述组合物含有3-15mg/ml选自docetaxel或docetaxel衍生物的紫杉化合物类治疗剂。
3.根据权利要求1或2中任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于选自docetaxel或docetaxel衍生物的紫杉化合物类治疗剂选自具有下述通式的产品 式中-符号R1和R2每个都代表氢原子，或R1或R2基中的一个代表氢原子，另一个代表羟基、酰氧基或酰基羰基氧，或R2代表氢原子和R1与在α位的甲基碳原子构成键，以便生成环丙烷环，-符号R3和R4中的一个代表氢原子，另一个代表羟基，或R3和R4一起生成桥氧基，-符号R5和R6每个都代表氢原子，或符号R5或R6中的一个代表氢原子，另一个代表羟基、酰氧基、酰基羰基氧或烷氧基甲基羰基氧，或R5和R6一起构成桥氧基，-符号R7代表烷氧基、链烯氧基或环烷氧基，-R8代表直链或支化的烷基，直链或支化的链烯基、直链或支化的链炔基、含3-6个碳原子的环烷基，或代表或许由一个或多个相同或不同的原子或基取代的苯基，这些原子或基选自卤素原子和烷基、烷氧基、二烷基氨基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基或三氟甲基，或含有一个或多个相同或不同杂原子的5员芳族杂环基，这些杂原子选自氮、氧和硫原子，假定烷基和其他基的烷基部分在直链或支化的链上含有1-8个碳原子，和链烯基或链炔基含有2-8个碳原子。
4.根据权利要求1、2或3中任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于选自docetaxel或docetaxel衍生物的紫杉化合物类治疗剂选自权利要求2限定的产品，其中R2代表氢原子，R1代表氢原子或羟基，或R1与α位的甲基碳原子形成单键，R3和R4一起构成桥氧基，R5代表氢原子和R6代表氢原子或羟基、酰基氧基或甲氧基酰基氧基或R5和R6一起构成桥氧基，R7代表叔丁氧基，和R8代表异丁基、异丁烯基、丁烯基、环己基、苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
5.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于治疗剂是docetaxel。
6.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于治疗剂是3′-叔丁氧基羰基氨基-2′-羟基-3′-苯基-(2R，3S)-丙酸-4α，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-桥氧-19-去甲-11-紫杉烯-13α-酯。
7.根据权利要求1-6中任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于活性成分的浓度是5mg/ml至高于10mg/ml。
8.根据权利要求1-7中任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于不饱和磷脂是天然的、合成的或半合成的磷脂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于不饱和磷脂是天然的磷脂。
10.根据权利要求8或9中任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于天然磷脂是植物来源的磷脂，具体是向日葵或大豆的磷脂。
11.根据权利要求1-10中任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于不饱和磷酯是由70-100％磷脂酰胆碱构成的。
12.根据权利要求10或11中任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于植物来源的天然磷脂中不饱和酰基链比率为70％以上。
13.根据上述权利要求中任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于选自docetaxel或docetaxel衍生物的紫杉化合物类的治疗剂是以磷脂总量计为1-30％(重量)加入的。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于所述治疗剂是以磷脂总量计为3-20％(重量)加入的。
15.根据权利要求13或14所述的药物组合物，其特征在于所述治疗剂是以磷脂总量计为3.5-10％(重量)加入的。
16.根据上述权利要求中任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于一种/多种负磷酯选自于磷脂酰甘油的、磷脂酰丝氨酸的、磷脂酰肌醇的、磷脂酸的碱金属盐或季铵盐，或它们的衍生物。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其特征在于所述的这种/这些负磷脂是以这种/这些不饱和磷脂总量计为约0.1-4％(重量)加入的。
18.根据权利要求16或17所述的药物组合物，其特征在于所述的这种/这些负磷脂是以这种/这些不饱和磷脂总量计为约0.4-0.8％(重量)加入的。
19.根据权利要求16-18所述的药物组合物，其特征在于所述的这种/这些负磷脂是以这种/这些不饱和磷脂总量计为约0.5％(重量)加入的。
20.根据上述权利要求中任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于所述组合物可以是液体、冰冻的或冻干的。
21.根据上述权利要求中任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于所述组合物含有低温保护剂和/或用于调节最后注射液等渗性的试剂。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其特征在于所述试剂选自糖、聚合物或氨基酸。
23.根据上述权利要求中任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于所述组合物含有平均直径小于200nm的微粒。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其特征在于所述组合物含有平均直径小于100nm的微粒。
25.根据上述权利要求中任一权利要求所述药物组合物的制备方法，其特征在于将一种或多种不饱和磷脂、少量的一种或多种负磷脂和选自docetaxel或docetaxel衍生物的紫杉化合物类的活性成分溶解在醇中，然后蒸发全部或部分的醇，直到得到凝胶或粘稠的液体，在搅拌下再加入水溶解，接着均化，或许冰冻或冻干所得到的分散液，制成均匀的分散液。
26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于醇是乙醇。
27.根据权利要求25或26所述的方法，其特征在于所得到的分散液进行灭菌过滤。
28.根据权利要求20所述的冰冻或冻干的溶液用于制备准备使用的、灭菌的可注射液。
全文摘要
如docetaxel或docetaxel衍生物的紫杉化合物类的活性成分高浓缩和稳定的药物组合物，其特征在于所述组合物含有选自如下的紫杉化合物类的治疗剂docetaxel或docetaxel衍生物，一种或多种不饱和磷脂，和少量的一种或多种负磷脂。
文档编号C07D305/14GK1146722SQ95192728
公开日1997年4月2日 申请日期1995年4月24日 优先权日1994年4月25日
发明者M·杜尔, J·C·哈格尔, A·温德尔 申请人:罗纳-布朗克罗莱尔股份有限公司