专利名称：用作一氧化氮合成酶抑制剂的氨基四唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及氨基四唑衍生物和它们在治疗中的应用，特别是它们作为一氧化氮合成酶抑制剂的应用。
相关技术从80年代初期人们已经知道由乙酰胆碱引起的血管舒张取决于内皮的存在并且该活性归因于被称为内皮衍生的舒张因子(EDRF)的不稳定体液因子。一氧化氮(NO)作为血管舒张药的活性被公知已经有一百多年，NO是戊基亚硝酸酯、甘油基三亚硝酸酯和其他硝基血管舒张药的活性成分。EDRF用作NO的最近鉴定已经与生物化学途径的发现相吻合，通过所述的生物化学途径NO合成酶由氨基酸L-精氨酸合成NO。
NO是可溶性鸟苷酸环化酶的内源性刺激素，除了内皮素依赖性舒张包括噬细胞的细胞毒性和在中枢神经系统中的细胞与细胞之间的联系之外，NO还涉及许多生物学作用(参见Moncada等，《生化药理学》，38，1709-1715(1989)和Moncada等，《药理学综述》，43，109-142(1991))。现在人们认为在许多症状，尤其是涉及系统低血压如中毒性休克和用某些细胞分裂质治疗的症状中会涉及过量NO的产生。
从L-精氨酸合成NO可以被L-精氨酸类似物，L-N-单甲基-精氨酸(L-NMMA)抑制，L-NMMA治疗中毒性休克和其他类型全身性低血压的治疗用途已经被提出(WO91/04024和GB-A-2240041)。除了L-NMMA的相同用途之外，某些其他NO合成酶抑制剂的治疗用途在WO91/04024和EP-A-0446699中也被提出。
最近已经变得明显的是至少有如下三种类型的NO合成酶
(i)Ca++/钙调节蛋白依赖性组成酶，位于内皮上，应答受体或物理刺激释放NO。
(ii)Ca++/钙调节蛋白依赖性组成酶，位于在脑内，应答受体或物理刺激释放NO。
(iii)Ca++非依赖性酶，其在血管平滑肌、巨噬细胞、内皮细胞、和许多其他细胞通过内毒素和细胞因子活化之后被诱导。一旦被表达，这种可诱导的NO合成酶长时间合成NO。
由组成酶释放的NO的作用是构成一些生理学应答的转导机理的基础。通过可诱导的酶产生的NO是肿瘤细胞和侵入微生物的细胞毒素分子。同样明显的是，过量NO产生的副作用，尤其是病理学血管舒张和组织损害，可能主要是由可诱导的NO合成酶合成NO的作用所引起的。
另一明显的发展点是NO会与软骨的退化有关，软骨退化发生在某些症状如关节炎中，人们还知道，在类风湿关节炎中增加了NO的合成。因此，可由L-精氨酸抑制NO得到益处的其他病症包括侵袭关节的自身免疫和/或发炎症状，例如关节炎，肠炎疾病，心血管局部缺血，糖尿病，痛觉过敏(allodynia)，大脑局部缺血(包括病灶性局部缺血，血栓形成的中风和球面局部缺血，以及心动停止)，NO介导的其他中枢神经系统疾病和NO介导的其他疾病。
可由L-精氨酸抑制NO得到益处的其他病症包括与败血病和/或中毒性休克有关的由各种各样试剂诱发的全身性低血压；使用细胞因子如TNF，IL-1和IL-2的疗法；和在移植治疗中对短期免疫抑制的辅助疗法。
到目前为止，被提出作为治疗使用的某些NO合成酶抑制剂，特别是L-NMMA，是非选择性的，因为它们既抑制组成酶又抑制可诱导的NO合成酶。这种非选择性NO合成酶抑制剂的使用需要特别小心，以便避免潜在的组成酶NO合成酶过分抑制的严重后果，包括高血压和可能的血栓形成和组织损害。尤其是L-NMMA在治疗中毒性休克的治疗使用中，人们已经被建议在整个治疗过程中患者必须不断地进行血压监测。因此，虽然采取适当的预防措施，非选择性NO合成酶抑制剂具有治疗效用，但在相当大程度上抑制可诱导的NO合成酶比抑制NO合成酶组成酶异构形式大的选择性的NO合成酶抑制剂具有更大的治疗好处和更容易使用。
WO94/12165，WO94/14780，WO93/13055，EP0446699A1和美国专利US5132453公开了抑制一氧化氮合成和优先抑制一氧化氮合成酶的可诱导的异构形式的化合物。上述公开内容全部在此引入作为参考。
发明概述概括地说，本发明涉及在需要所述抑制或调节的对象上抑制或调节一氧化氮合成的方法，该方法包括施用一种化合物，这种化合物抑制或调节一氧化氮合成酶的可诱导的异构形式优先于抑制或调节一氧化氮合成酶的组成酶异构形式。本发明的另一目的是在需要降低一氧化氮水平的对象上降低一氧化氮水平。
本发明化合物和其可药用盐用下列化学式表示
其中R1，R2独立地选自氢，低级烷基，低级链烯基和低级炔基；R3，R4独立地选自氢，低级烷基，低级链烯基和低级炔基，OR6，其中R6是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、COR7、或SOR8，其中R7和R8独立地选自低级烷基、低级链烯基、低级炔基和芳基；X选自低级烷基，低级链烯基，和低级炔基，它们都可任选地用低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基，硝基，氰基，氨基取代；或X选自式-(CH2)pQ(CH2)r-，其中p是1-3，r是1-3和Q是氧，C＝O，S(O)t(其中t是0-2)，或NR12，其中R12是氢或可任选地用低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基，硝基，氰基，氨基取代的低级烷基；或X选自式-(CH2)sA(CH2)v-，其中s是0-2，v是0-2和A是3至6元碳环基，其可任选地用低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基，硝基，氰基，氨基取代，其中所述的所有基团可以选择性地用氢，卤素和低级烷基取代；Y选自低级烷基，低级链烯基，和低级炔基或Y可以是NR9R10，其中R9和R10独立地选自氢，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，硝基，氨基，芳基，和低级烷芳基；和B是NR5R11，其中R5选自氢，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，和芳基，和R11选自3至8元杂环基，其中至少一个环原子是碳原子，其中1至约4个环原子是独立地选自氧、氮和硫的杂原子，所述杂环基可任选地用羟基，低级烷氧基，低级烷基，卤素，硝基，羧基，SO2R13，氨基，酰氧基，三氟甲基，苯基和萘基取代，其中R13选自低级烷基，低级烷氧基，NR1R2，所述苯基和萘基本身可任选地用卤素，硝基，低级烷氧基，和低级烷基取代。
本发明的目的是提供具有作为一氧化氮合成酶抑制剂作用的化合物。这些化合物抑制该合成酶的可诱导的形式比抑制该合成酶的组成酶形式要至少优先3倍。
本发明的优点在于本发明的化合物比现有技术中的已知化合物更具有选择性。
本发明的目的是提供比现有技术中的已知化合物更具有选择性的化合物。
本发明化合物的优点还在于它们与现有技术中的已知化合物相比具有优选的物理性质。例如，实施例1中揭示的化合物以及它的所有中间体是结晶产物。相比之下，在WO93/13055中公开的NIL当它为盐酸盐时才可以作为无色结晶分离，但它具有潮解性质。该化合物暴露于普通室内空气的潮气中时很快变成非常粘稠的油状物，这样会使得操作困难。
本发明包括以盐形式，尤其是以酸加成盐形式的式(I)化合物。适当的盐包括与有机酸和无机酸形成的盐。这种酸加成盐一般是可药用盐，虽然非-可药用盐可以用于上述化合物的制备和提纯。因此，优选的盐包括那些与下列酸形成的盐盐酸，氢溴酸，硫酸，柠檬酸，酒石酸，磷酸，乳酸，丙酮酸，乙酸，琥珀酸，草酸，富马酸，马来酸，草酰乙酸，甲磺酸，乙磺酸，对-甲苯磺酸，苯磺酸和羟乙磺酸。式(I)化合物的盐可以通过将以游离碱形式的适当化合物与适当的酸反应制备。
式(I)化合物可以原料化学药品给药，但是它们优选作为药物组合物给药。本发明另一方面提供了含有式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物，以及一种或多种可药用载体和选择性的一种或多种其他治疗成分的药物组合物。载体必须是“可接受的”，它们应该与制剂的其他成分相配伍，并且对接受者是无害的。
制剂包括那些适合于口服，非肠道(包括皮下，真皮内，肌内，静脉内和关节内)，直肠和局部(包括皮肤，颊，舌下和眼内)给药的制剂，虽然最适合的途径应该取决于例如接受者的疾病和症状。制剂可以方便地以单位剂量配制，并且可以通过制药学领域中公知的任何方法制备。所有方法包括将式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物(“活性成分”)与作为一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，制剂通过将活性成分与液体载体或细粉碎的固体载体或液体和固体载体两者均匀和紧密地结合制备，然后，如果需要的话，将产品加工成所需制剂的形状。
适合口服给药的本发明制剂可以以下列形式出现离散单位形式如含有预先确定数量的活性成分的胶囊，扁形胶囊剂或片剂；粉末剂或颗粒剂；水或非-水液体的溶液剂或悬浮剂；或水包油液体乳化剂或油包水液体乳化剂。活性成分也可以以大丸剂，药糖剂或膏剂存在。
片剂可以通过选择性地与一种或多种辅助成分挤压或模压制备。挤压的片剂可以通过在适当的机器中将以自由流动形式如粉末或颗粒形式的活性成分，选择性地与粘合剂，润滑剂，惰性稀释剂，润滑剂，表面活性剂或分散剂混合和挤压制备。模压片剂可以通过在适当的机器中将用惰性液体载体润湿的粉末状化合物的混合物模压制备。片剂可任选地被涂覆或刻痕，也可以配制成使其活性成分被减慢或控制释放的形式。
皮下给药的制剂包括水和非-水消毒注射液，它们可以含有抗氧化剂，缓冲剂，制菌剂和溶质，这些物料使得制剂与指定的接受者的血液等渗；和水和非-水消毒悬浮液，该制剂可以包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以以单位剂量或多剂量容器形式出现，例如密封的安瓿和药水瓶，可以在冷冻-干燥(冻干)条件下贮存，在使用之前仅仅需要加入消毒液体载体，例如，盐水、水以便注射。临时注射溶液和悬浮液可以从前面描述的各种消毒粉末，颗粒和片剂制备。
直肠给药制剂可以以带有通常的载体如可可脂或聚乙二醇的栓剂形式出现。
在口中，例如在颊或舌下给药的表面制剂包括含有在有香味基质如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成分的锭剂，和含有在基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的锭剂。
优选的单位剂量制剂是那些含有如下文详述的有效剂量，或有效剂量的适当份额的活性成分的制剂。
可以理解的是，除了上面具体描述的成分之外，本发明的制剂可以包括现有技术中考虑到该制剂类型的其他常规制剂，例如那些适合于口服给药的制剂可以包括加味剂。
本发明的化合物可以以每天0.001-2500毫克/千克体重的剂量经口服或注射给药。成年人的剂量范围通常是0.005毫克-10克/天。片剂或其他以独立单位提供的剂型通常含有一定数量的本发明化合物，该剂量或该剂量的倍数是对治疗有效的，例如，剂量单位含有5毫克-500毫克，通常含有约10毫克-200毫克本发明化合物。
式(I)化合物优选以口服或通过注射(静脉内或皮下)给药。给患者使用的化合物的精确数量应该由主治医师负责。但是，使用的剂量应该取决于许多因素，包括患者的年龄和性别，所治疗的明确疾病，和疾病的严重程度。给药途径也可以根据症状和疾病的严重程度变化。
在本文中使用时，术语“低级烷基”，不管是单独或结合使用，都是指含有1至约10，优选1至约8个碳原子，和更优选1至约6个碳原子的无环烷基。该类基团的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，辛基等。
术语“低级链烯基”指含有至少一个双键的不饱和无环烃基。该类基团含有约2至约10个碳原子，优选约2至约8个碳原子和更优选2至约6个碳原子。适当的链烯基的实例包括丙烯基，丁烯-1-基，异丁烯基，戊烯-1-基，2-2-甲基丁烯-1-基，3-甲基丁烯-1-基，己烯-1-基，庚烯-1-基，和辛烯-1-基等。
术语“低级炔基”指含有一个或多个叁键的不饱和无环烃基，该类基团含有约2至约10个碳原子，优选具有约2至约8个碳原子，和更优选具有约2至约6个碳原子。适当的炔基的实例包括乙炔基，丙炔基，丁炔-1-基，丁炔-2-基，戊炔-1-基，戊炔-2-基，3-甲基丁炔-1-基，己炔-1-基，己炔-2-基，己炔-3-基，3，3-二甲基丁炔-1-基等。
术语“杂环基”指具有大约3至约6个碳原子，其中1至约4个碳原子被氮、氧或硫替代的不饱和环状烃基。“杂环基”可以与芳族烃基稠合。适当的实例包括吡咯基，吡啶基，吡唑基，三唑基，嘧啶基，哒嗪基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吲哚基，噻吩基，呋喃基，四唑基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡咯烷基，1，3-二氧戊环基，2-咪唑啉基，咪唑烷基，2-吡唑啉基，吡唑烷基，异噁唑基，异噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，3，4-噻二唑基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，哌啶基，1，4-二氧杂环己烷基，吗啉基，1，4-二噻烷基，硫代吗啉基，吡嗪基，哌嗪基，1，3，5-三嗪基，1，3，5-三噻烷基，苯并(b)噻吩基，苯并咪唑酮基，喹啉基等。
术语“芳基”指具有4至约16个碳原子，优选6至约12个碳原子，更优选6至约10个碳原子的芳族烃基。适当的芳族烃基的实例包括苯基，萘基等。
术语“环烷基”或“环烯基”指在环中具有3至约10个碳原子，优选3至约6个碳原子的脂环基。适当的脂环基的实例包括环丙基，环丙烯基，环丁基，环戊基，环己基，2-环己-1-烯-基，环己烯基等。
术语“烷氧基”，不管是单独或结合使用，都是指烷基醚基，其中术语烷基如上述定义，并且最优选含有1至约4个碳原子的烷基。适当的烷基醚基团的实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等。
术语“卤素”指氟，氯，溴或碘。
术语“前药”指在体内变成更具有活性的化合物。
当在本文中使用时，涉及对患者的“治疗”时其含义包括预防。
本申请文件中引用的美国的或其他国家的所有参考文献、专利或专利申请均在此引入作为参考。
下列一般的合成路线用于完成本发明。路线1
不用进一步详细描述，可以认为，本领域的技术人员根据前面的描述可以在最大程度上利用本发明。因此下列优选的具体实施方案仅仅是用于说明本发明，而不是以任何方式来限制本发明的所揭示内容的剩余部分。
所有实验在干燥的氮气或氩气下进行。除非另有说明，所有溶剂和试剂直接使用不用进一步提纯。反应的处理程序涉及将反应混合物加入中性、或酸性、或碱性水溶液和有机溶剂的混合物中。水层用指定的有机溶剂提取n次(x)。合并的有机提取液用指定的水溶液洗涤n次(x)，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，和如所指示的那样提纯。根据Still描述的条件实现柱色谱分离。(Still，W.C.；Kahn，M.；Mitra，A.中等解析的快速色谱制备分离技术，《有机化学会志》，1978，43，2923-2925)。从1N盐酸，在乙醇(EtOH)中的HCl，在甲醇中的2NHCl，或在二氧杂环己烷中的6NHCl中得到盐酸盐。在硅胶60F254预涂覆的0.25mmEM板上进行薄层色谱分离。由从几个商家处得到的C-8或C-18反相柱得到高效液相色谱(HPLC)。将分析样品用阿布德哈登干燥器在56℃或78℃干燥。用四甲基硅烷作为内标用Geneal Electric QE-300或Varian VXR400Mhz光谱仪得到1HNMR谱。用四甲基硅烷作为内标用Varian光谱仪在125.8MHz得到13CNMR谱。
实施例1
2S-氨基-6-[(1-亚氨基乙基)氨基]-N-(1H-四唑-5-基)己酰胺水合物二盐酸盐1A向Boc-L-Lys(Cbz)-OH(5克，13.18毫摩尔)，5-氨基四唑单水合物(1.36克，13.18毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(5.1克，6.9毫升，39.54毫摩尔)在20毫升二甲基甲酰胺(DMF)在室温下的搅拌着的溶液中加入苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)膦鎓六氟磷酸盐(BOP)(6.4克，14.49毫摩尔)。
搅拌1小时之后，真空浓缩反应混合物。将剩余物在60毫升乙酸乙酯(EtOAc)和50毫升水之间分配。分离水层。有机层用50毫升1M硫酸氢钾溶液洗涤，再用50毫升水洗涤2次。产物开始沉淀，真空浓缩悬浮液得到9克粗品化合物。经干燥后，产物通过在二氯甲烷中沸腾接着过滤提纯得到3.7克1A(62.7％)。该化合物用1HNMR表征。1B在催化氢化条件下在5psi下在50％EtOH/AcOH溶液中使用Pd黑将1A(2克，4.5毫摩尔)还原12小时，得到1.55克(100％)1B。该化合物用1HNMR表征。1C向1B(1.55克，4.15毫摩尔)和乙亚氨酸甲酯盐酸盐(0.91克，8.31毫摩尔)在25毫升DMF中的搅拌着的溶液中加入三乙胺(TEA)(1.26克，1.74毫升，12.45毫摩尔)。在室温下搅拌16小时之后，反应混合物中滤出三乙胺盐酸盐，真空浓缩滤液，剩余物溶于50％乙酸并冻干。粗产物(2克)使用反相色谱在C-18柱上提纯得到0.9克1C(52.3％)。该化合物用1HNMR表征。1将1C(0.9克，2.17毫摩尔)溶于30毫升乙酸中并加入3毫升4N HCl/二氧杂环己烷。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入150毫升乙醚。2小时后，过滤沉淀，用乙醚洗涤，干燥，得到0.78克1(96％)。C9H18N8O，2HCl，1.25H2O的元素分析计算值C，30.91；H，6.48；N，32.04；Cl，20.27。测定值C，31.64；H，6.43；N，32.19；Cl，20.19。DSCmp144.9℃。
实施例1化合物也比NIL更具有选择性。实施例1化合物以及其所有中间体是非常好的结晶产物。相比之下，NIL是玻璃体，它使操作变得困难。实施例2
2S-氨基-5-[[氨基(硝基亚氨基)甲基]氨基]-N-(1H-四唑-5-基)戊酰胺盐酸盐
<p>C)式VII化合物与氨反应，生成式VIII化合物
以及D)式VIII化合物与式(IX)化合物反应生成式IV化合物
该方法包括a)在反应第一步，在酸和亚硝酸盐(酯)的水溶液存在下，在有机溶剂或它们的混合物中，式I的邻氨基磺酸重氮化生成式II的邻重氮磺酸盐，
b)在反应第二步，在钯催化剂存在下，在水、有机溶剂或它们的混合物中，使式II的邻重氮盐磺酸盐和处于超压下的CO反应，生成式III的邻磺基苯甲酸，-三唑-3-基)己酰胺二盐酸盐4根据与1中相同的方法从3-氨基三唑制备标题产物。实施例5
2S-氨基-6-[(1-亚氨基乙基)氨基]-N-(5-嘧啶基)己酰胺单水合物二盐酸盐5根据与1中相同的方法从5-氨基嘧啶制备标题产物。实施例6
2S-氨基-6-[(1-亚氨基乙基)氨基]-N-(1H-吡唑-3-基)己酰胺水合物二盐酸盐6根据与1中相同的方法从3-氨基吡唑制备标题产物。实施例7
2S-氨基-6-[(1-亚氨基乙基)氨基]-N-(噻唑-2-基)己酰胺二盐酸盐7根据与1中相同的方法从2-氨基噻唑制备标题产物。生物学数据上面列出的作为NO合成酶抑制剂的化合物的活性可以通过下列试验测定一氧化氮合成酶的瓜氨酸试验通过检测L-[2，3-3H]-精氨酸向L-[2，3-3H]-瓜氨酸(1，2)的转化测定一氧化氮合成酶的活性。人体可诱导的NOS(hiNOS)，人体内皮组成酶NOS(hecNOS)和人体神经元组成酶NOS(hnNOS)各自被由人体组织提取的RNA克隆。重组体酶在昆虫细胞中用杆状病毒载体表达。从细胞提取物中分离酶活性并且通过DEAE-琼脂糖色谱(2)部分提纯。加入酶和抑制剂得到50μL体积的50mMTris(pH7.6)，通过加入含有50mM缓血酸胺(pH7.6)，2.0毫克/毫升牛血清白蛋白，2.0mM DTT，4.0mM氯化钙，20μM FAD，100μM四氢生物蝶呤，0.4-2.0mM NADPH和含有0.9μCi的L-[2，3-3H]-精氨酸的60μM L-精氨酸的50μL溶液开始反应。对于组成酶NOS，钙调节蛋白从40-100nM的最终浓度被计入。接着在37℃孵化15分钟，通过加入含有10mM EGTA，100mM HEPES(pH5.5)和1.0mM L-瓜氨酸的300μL冷的缓冲剂终止反应。通过Dowex 50WX-8阳离子交换树脂色谱分离[3H]-瓜氨酸并且用液体闪烁计数器定量其放射性。1.Bredt，D.S.和Snyder，S.H.(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.87，682-685。2.Misko，T.P.，Moore，W.M.，Kasten，T.P.，Nickols，G.A.，Corbett，J.A.，Tilton，R.G.，McDaniel，M.L.，Williamson，J.R.和Currie，M.G.(1993)《欧洲药学杂志》，233，119-125。
表1实施例序号 hiNOS hecNOS 选择性(以μM计的 (以μM计的IC50) IC50)1 21.42425113根据前面的描述，本领域的技术人员可以容易弄清本发明的实质性特征，在不超出本发明的实质和范围的情况下，本领域技术人员可以对本发明做出各种改变和改良以适应不同用途和条件。
权利要求
1.一种具有式(I)的化合物和其可药用盐
其中R1，R2独立地选自氢，低级烷基，低级链烯基和低级炔基；R3，R4独立地选自氢，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，OR6，其中R6是氢，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，芳基，COR7，或SOR8，其中R7和R8独立地选自低级烷基，低级链烯基，低级炔基和芳基；X选自低级烷基，低级链烯基，和低级炔基，它们都可任选地用低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基，硝基，氰基，氨基取代；或X选自式-(CH2)pQ(CH2)r-，其中p是1-3，r是1-3和Q是氧，C＝O，S(O)t，或NR12，其中t是0-2，R12是氢或可任选地用低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基，硝基，氰基，氨基取代的低级烷基；或X选自式-(CH2)sA(CH2)v-，其中s是0-2，v是0-2和A是3至6元碳环基，其可任选地用低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基，硝基，氰基，氨基取代，其中所述的所有基团可任选地用氢，卤素和低级烷基取代；Y选自低级烷基，低级链烯基，和低级炔基或Y可以是NR9R10，其中R9和R10独立地选自氢，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，硝基，氨基，芳基，和低级烷芳基；和B是NR5R11，其中R5选自氢，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，和芳基，和R11选自3至8元杂环基，其中至少一个环原子是碳原子，其中1至约4个环原子是独立地选自氧、氮和硫的杂原子，所述杂环基可任选地用羟基，低级烷氧基，低级烷基，卤素，硝基，羧基，SO2R13氨基，酰氧基，三氟甲基，苯基和萘基取代，其中R13选自低级烷基，低级烷氧基，NR1R2，所述苯基和萘基可任选地用卤素，硝基，低级烷氧基，和低级烷基取代。
2.一种具有式(I)的化合物和其可药用盐
其中R1，R2独立地选自氢，低级烷基，低级链烯基和低级炔基；R3，R4独立地选自氢，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，OR6，其中R6是氢，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，芳基，COR7，或SOR8，其中R7和R8独立地选自低级烷基，低级链烯基，低级炔基和芳基；X选自具有1-6个碳原子的低级烷基，具有2-6个碳原子的低级链烯基，和具有2-6个碳原子的低级炔基，它们都可任选地用低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基，硝基，氰基，氨基取代；或X选自式-(CH2)pQ(CH2)r-，其中p是1-3，r是1-3和Q是氧，C＝O，S(O)t，或NR12，其中t是0-2，R12是氢或可任选地用低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基，硝基，氰基，氨基取代的低级烷基；或X选自式-(CH2)sA(CH2)v-，其中s是0-2，v是0-2和A是3至6元碳环基，其可任选地用低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基，硝基，氰基，氨基取代，其中所述的所有基团可任选地用氢，卤素和低级烷基取代；Y选自低级烷基，低级链烯基，和低级炔基或Y可以是NR9R10，其中R9和R10独立地选自氢，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，硝基，氨基，芳基，和低级烷芳基；和B是NR5R11，其中R5选自氢，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，和芳基，和R11选自3至8元杂环基，其中至少一个环原子是碳原子，其中1至约4个环原子是独立地选自氧、氮和硫的杂原子，所述杂环基可任选地用羟基，低级烷氧基，低级烷基，卤素，硝基，羧基，氨基，酰氧基，三氟甲基，苯基和萘基取代，所述苯基和萘基可任选地用卤素，硝基，低级烷氧基，和低级烷基取代。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1，R2独立地选自氢，低级烷基，低级链烯基和低级炔基；R3，R4独立地选自氢，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，OR6，其中R6是氢，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，或芳基，COR7，SOR8，其中R7和R8独立地选自低级烷基，低级链烯基，低级炔基和芳基；X选自具有2-6个碳原子的低级烷基，具有2-6个碳原子的低级链烯基，和具有2-6个碳原子的低级炔基，它们都可任选地用低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基，硝基，氰基，氨基取代；或X选自式-(CH2)pQ(CH2)r-，其中p是1-3，r是1-3和Q是氧，C＝O，S(O)t，或NR12，其中t是0-2，R12是氢或可任选地用低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基，硝基，氰基，氨基取代的低级烷基；或X选自式-(CH2)sA(CH2)v-，其中s是0-2，v是0-2和A是3至6元碳环基，其可任选地用低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基，硝基，氰基，氨基取代，其中所述的所有基团可任选地用氢，卤素和低级烷基取代；Y选自低级烷基，低级链烯基，和低级炔基或Y可以是NR9R10，其中R9和R10独立地选自氢，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，硝基，氨基，和低级烷芳基；和B是NR5R11，其中R5选自氢，低级烷基，低级链烯基，和低级炔基，和R11选自5至6元杂环基，其中1至约4个杂原子是独立地选自氧、氮和硫的杂原子，所述杂环基可任选地用低级烷氧基，低级烷基，卤素，硝基，羧基，三氟甲基，和氨基取代。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1，R2独立地选自氢和低级烷基；R3，R4独立地选自氢，低级烷基，低级链烯基，和低级炔基；X选自具有2-6个碳原子的低级烷基，具有2-6个碳原子的低级链烯基，和具有2-6个碳原子的低级炔基，它们都可任选地用低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基，硝基，氰基，氨基取代；或X选自式-(CH2)pQ(CH2)r-，其中p是1-3，r是1-3和Q是氧，C＝O，S(O)t，或NR12，其中t是0-2，R12是氢或可任选地用低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基，硝基，氰基，氨基取代的低级烷基；Y选自低级烷基，低级链烯基，和低级炔基或Y可以是NR9R10，其中R9和R10独立地选自氢，烷基，低级链烯基，低级炔基，硝基，氨基，和低级烷芳基；和B是NR5R11，其中R5选自氢，低级烷基，低级链烯基，和低级炔基，和R11选自5至6元杂环基，其中1至4个杂原子是氮或硫，所述杂环基可任选地用羟基，低级烷氧基，低级烷基，卤素，硝基，和羧基取代。
5.根据权利要求4的化合物，其中R1，R2是氢；R3，R4是氢；X选自具有2-6个碳原子的低级烷基，具有2-6个碳原子的低级链烯基，和具有2-6个碳原子的低级炔基；Y选自低级烷基或Y可以是NR9R10，其中R9和R10独立地选自氢，烷基，低级链烯基，低级炔基，硝基，氨基，和低级烷芳基；和B是NR5R11，其中R5选自氢或低级烷基，和R11选自5至6元杂环基，其中1至4个杂原子是氮或硫。
6.根据权利要求5的化合物，其中所述化合物选自2S-氨基-6-[(1-亚氨基乙基)氨基]-N-(1H-四唑-5-基)己酰胺水合物二盐酸盐；2S-氨基-5-[[氨基(硝基亚氨基)甲基]氨基]-N-(1H-四唑-5-基)戊酰胺盐酸盐；2S-氨基-6-[(1-亚氨基乙基)氨基]-N-(1H-咪唑-2-基)己酰胺二盐酸盐；2S-氨基-6-[(1-亚氨基乙基)氨基]-N-(1H-1，2，4-三唑-3-基)己酰胺二盐酸盐；2S-氨基-6-[(1-亚氨基乙基)氨基]-N-(5-嘧啶基)己酰胺水合物二盐酸盐；2S-氨基-6-[(1-亚氨基乙基)氨基]-N-(1H-吡唑-3-基)己酰胺水合物二盐酸盐；和2S-氨基-6-[(1-亚氨基乙基)氨基]-N-(噻唑-2-基)己酰胺二盐酸盐。
7.一种在需要所述抑制的患者中抑制一氧化氮合成的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求1，2，3，4，5，6或7的化合物。
8.一种在需要所述抑制的患者中，相对于组成酶形式的NO合成酶产生的一氧化氮而言选择性地抑制可诱导形式的NO合成酶产生的一氧化氮合成的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求1，2，3，4，5，6或7的化合物。
9.一种在需要所述处理的患者中降低一氧化氮含量的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求1，2，3，4，5，6或7的化合物。
10.一种含有权利要求1，2，3，4，5，6或7的化合物和一种或多种可药用载体的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及具有式(Ⅰ)的化合物和其可药用盐,其中B是NR
文档编号C07D277/46GK1171104SQ95197112
公开日1998年1月21日 申请日期1995年11月8日 优先权日1994年11月9日
发明者E·A·黑林南, 小D·W·汉森, S·齐巴洛夫 申请人:G·D·瑟尔公司