促进生长激素释放的二肽的制作方法

专利名称：促进生长激素释放的二肽的制作方法
技术领域：
本发明涉及二肽化合物，它是生长激素释放肽(GHRP)模拟物，用于治疗和预防骨质疏松。
由垂体分泌的生长激素刺激人体所有能够生长的组织的生长。此外，已知生长激素对于人体的代谢过程具有如下基本作用1、提高人体所有细胞中蛋白质的合成速率；2、降低人体细胞内碳水化合物的利用速率；3、提高游离脂肪酸的运用和脂肪酸作为能量的应用。
生长激素分泌的缺乏可导致各种内科疾病，如侏儒症。
人们现在已广泛地认识到，大多数人的生长缺陷是由于丘脑下部缺损，它削弱了垂体生长激素的释放，而不是在由垂体生成生长激素过程中的原发缺陷引起的。因此，人们考虑开发合成的生长激素释放剂和使用通过在大脑中已建立的神经传递系统作用来刺激生长激素释放的药物，用以替代十分昂贵的生长激素，以恢复正常的血清生长激素含量，参见Strobel和Thomas，Pharm.Rev.46，NO.1，第1～34页(1994)。
已知有多种释放生长激素的方法。例如，化学制剂，如精氨酸、L-3，4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)、胰高血糖素、加压素和诱导低血糖的胰岛素，以及例如睡觉和锻炼的活动，通过以某种方式作用于丘脑下部，也许是通过降低生长激素释放抑制因子分泌或增加已知的促分泌的生长激素释放因子(GRF)的分泌或未知的内源性生长激素释放因子的分泌或上述所有因素，间接地引起垂体释放生长激素。
在需要提高生长激素水平时，该问题一般是通过提供外源性生长激素或通过施用可刺激生长激素生成和/或释放的药物来解决的。在两种情况下都需要通过注射施用肽性质的化合物。最初，生长激素来源于对尸体垂体的提取，这造成产物非常昂贵，并带有将与源垂体相关的疾病传给生长激素的接受者的危险。近来，可得到重组的生长激素，它虽然不再有任何传染疾病的危险，但它仍是一种很昂贵的产物，并必须通过注射或鼻腔喷雾给药。
已知开发了可刺激内源性生长激素释放的其他化合物，例如与GRF类似的肽化合物或美国专利4411890的肽。这些肽尽管显著小于生长激素，但仍对各种蛋白酶敏感。正如大多数肽的情况一样，其口服时的生物利用率是低的。
WO 94/13696涉及某些促进生长激素释放的螺旋哌啶和同系物。优选化合物的通式如下
WO 94/11012涉及某些促进生长激素释放的二肽。这些二肽具有如下一般结构 其中L是 据报导，WO 94/11012和WO 94/13696的化合物与甲状旁腺激素或二膦酸盐结合可用于治疗骨质疏松。
本发明提供了下式的化合物和其药用可接受的盐和单个的非对映体 其中Z是-COC*R1R2CLCOANR4R5；
L是NR6、O或CH2；W是氢或与X结合是苯并稠环，其中W和X联结形成苯环，其任选地被1至3个独立地选自R3a、T-R3b和R12的取代基取代；Y是氢、C1-C6烷基、C4-C10环烷基或芳基-K-、苯基-(C1-C6烷基)-K-或噻吩基-(C1-C6烷基)-K-，每个环任选地被1至3个选自R3a、R3b和R12的取代基取代，其中K是键、O、S(O)m或NR2a；X是OR2、R2、 或X与W结合是苯并稠合，其中W和X连接形成苯环，其任选地被1至3个独立地选自R3a、-T-R3b和R12的取代基取代；R1是C1-C10烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)和C3-C7环烷基(C1-C6烷基)或C1-C5烷基-K1-C1-C5烷基、芳基(C0-C5烷基)-K1-(C1-C5烷基)、(C3-C7)环烷基(C-C5烷基)-K1-(C1-C5烷基)，其中K1是O、S(O)m、N(R2)C(O)、C(O)N(R2)、OC(O)、C(O)O、-CR2＝CR2-或-C≡C-，其中芳基是如下文中定义的，R2和烷基可进一步被1-5个卤素、S(O)mR2a、1至3个OR2a或C(O)OR2a取代，芳基可进一步被苯基、苯氧基、芳基烷氧基、卤代苯基、1至3个C1-C6烷基、1至3个卤素、1至2个OR2、亚甲二氧基、S(O)mR2、1～2个CF3、OCF3、硝基、N(R2)(R2)、N(R2)C(O)(R2)、C(O)OR2、C(O)N(R2)(R2)、SO2N(R2)(R2)、N(R2)SO2芳基或N(R2)SO2R2取代；R2C是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、并可与R1连接形成任选地含有氧、硫或NR2a的C3-C8环；R2是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基；R2a是氢或C1-C6烷基；R2b是氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、烷基芳基或芳基；R3a是H、F、Cl、Br、I、CH3、OCF3、OCF2H、OCH3或CF3；R12是H、F、Cl、Br、I、CH3、OCF3、OCF2H、OCH3或CF3；T是键或是苯基或含有1～3个选自N、S或O的杂原子的5或6元杂环，其任选地被1～3个选自F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；R3b是H、CONR8R9、SO2NR8R9、COOH、COO(C1-C6)烷基、NR2SO2R9、NR2CONR8R9、NR2SO2NR8R9、NR2(O)R9、咪唑基、噻唑基或四唑基；R4和R5独立地是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基，其中取代基可以是1～5个卤素、1～3个羟基、1～3个C1-C10烷酰氧基(alkano-yloxy)、1～3个C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、2-呋喃基、C1-C6烷氧羰基、S(O)m(C1-C6烷基)；或R4和R5可连接在一起形成-(CH2)rLa(CH2)s-，其中La是C(R2)2、O、S(O)m或N(R2)、r和s独立地是1～3，R2是如上定义的；
R6是H或C1-C6烷基，和可与R2c连接形成C3-C8环；R50是4-吗啉代、4-(1-甲基哌嗪基)、C3-C7环烷基或C1-C6烷基，每个基团任选地被1～3个单独地选自F、OH、OCH3、OCF3和C3-C7环烷基的取代基取代；M是-C(O)-或-SO2-；A1是键、C1-C6亚烷基、C1-C6卤代亚烷基或C1-C6羟基亚烷基；A是键或是 其中X和Y独立地是0～3；Z1是N-R2或O；或Z1是键；R7和R7a独立地是H、C1-C6烷基、三氟甲基、苯基、取代的C1-C6烷基其中取代基是咪唑基、苯基、吲哚基、对羟基苯基、OR2、S(O)mR2、C(O)OR2、C3-C7环烷基、N(R2)(R2)、C(O)N(R2)(R2)；或R7和R7a可独立地与R4和R5中的一个或两个连接在一起，在端部氮和R7和R7a的烷基部分之间形成亚烷基桥，其中该桥含有1～5个碳原子；或R7和R7a可以连接在一起形成3～7元环。
R9是H、C1-C6烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基、每个任选地被1～3个选自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；R8是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基其中的取代基可以是1～5个卤素、1～3个羟基、1～3个C1-C10烷酰氧基、1～3个C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、C1-C6烷氧羰基、S(O)m(C1-C6烷基)；或R8和R9可连接在一起形成-(CH2)rLa(CH2)s-，其中La是C(R2)2、O、S(O)m或N(R2)、r和s独立地是1～3。
F1、B、D和E是碳、氮，其中一个与A1相连，每个其余的F1、B、D和E可任选地被Raa、Rbb取代；或如果不与A1相连，F1、B、D和E也可以是硫、氧、或羰基；F1、B、D和E可形成饱和或不饱和的环；和F1、B、D或E中的一个可任选地省去认得到饱和或不饱和的五元环；Raa是H、被1～3个卤素任选取代的C1-C8烷基或任选地被1～3个独立地选自卤素、CH3、OCH3、OCF3、CF3和C1-C8烷基芳基的取代基取代的苯基；Rbb是C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8硫代烷基，每个基团任选地被1～3个独立地选自卤素、CH3、OCH3、OCF3、CF3的取代基取代；C3-C8环烷基；任选地被1～3个独立地选自卤素、CH3、OCH3、OCF3或CF3的取代基取代的苯基；-O-C1-C8烷基；或-S-C1-C8烷基。
G、H1、I和J是碳、氮、硫或氧原子，其形成芳环，部分饱和的环或饱和的环；G、H1、I或J可任选地省去以得到五元环；芳基是苯基、萘基或具有1～3个选自氧、硫和氮的杂原子的5-或6-元环；或由具有1～3个氮、硫或氧杂原子的5-或6-元杂环和与其稠合的苯环组成的二环体系，每个芳环任选地和独立地被多达3个选自R3a、R3b和R12的取代基取代；m是0～2；n是0～2；q是0～3。
一方面，本发明提供了式I的化合物，其中Z是-COCR1R2CNHCO-ANR4R5，A是-CR7R7a(CH2)y-；y是0～3；和R2C是H或CH3；R7是C1-C3烷基；R7a是H或C1-C3烷基；R4是H或C1-C3烷基；或R4和R7a结合形成亚烷基桥；R5是H或任选地被1或2个羟基取代的C1-C3烷基。
在上述化合物中3优选如下的化合物其中R1选自1-吲哚基-CH2-、2-吲哚基-CH2-、3-吲哚基-CH2-、1-萘基-CH2-、2-萘基-CH2-、1-苯并咪唑基-CH2-、2-苯并咪唑基-CH2-、苯基-(C1-C4)烷基、2-，3-或4-吡啶基-(C1-C4)烷基、噻吩基-(C1-C4)烷基和苯基-(C0-C3烷基)-O-CH2-、苯基-CH2O-苯基-CH2-和3-苯并噻吩基-CH2-、或是在芳基部分被1-3个F、Cl、CH3、OCH3、OCF3或CF3取代基取代的上述任何基团。
在该类化合物中更优选的是如下化合物，其中R1是C6H5CH2OCH2-、苯基-CH2-S-CH2-、1-萘基-CH2-、2-萘基-CH2-、苯丙基或 和R1的芳基部分任选地被F、CH3或CF3取代。
在另一方面，本发明提供了式I化合物，它是 其中n是0或1；m是1或2；R3a是H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3或CF3；R12是H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3或CF3；T是键或选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基和四唑基的芳基；每个芳基任选地被1至3个F、CH3、Cl、OR8、OCH3、OCF3或CF3取代；R3b是H、CONR8R9、SO2NR8R9、COOH、COO(C1-C6)烷基、NHSO2R9、NHC(O)NR8R9、NHSO2NR8R9、NHC(O)R9、NR8R9、咪唑基、噻唑基或四唑基；R9是H、C1-C6烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，每个任选地被1～3个选自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；R8是H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、取代的C1-C6烷基，其中取代基可以是1～5个卤素、1～3个羟基、1～3个C1-C10烷酰氧基、1～3个C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、C1-C6烷氧羰基、S(O)2(C1-C6烷基)；或R8和R9可一起形成(CH2)rLa(CH2)s-，其中La是C(R2)2、O、S(O)2或N(R2)、r和s独立地是1～3。
在另一方面，本发明提供了式II化合物，其中m是1；R12是H；R3a是H、F或Cl；T是苯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基或吡唑基，每个任选地被1～3个选自F、OH、OCH3、OCF3、CF3和CH3的取代基取代；R3b是H、C(O)NR8R9、NHC(O)NR8R9、NHS(O)2R9、NHC(O)R9；在另一方面，本发明提供了式II化合物，其中m是1；T是键；在这类化合物中优选的是如下化合物，其中n是1；R3a和R12是H。
R3b是CONR8R9、SO2NR8R9、COOH、COO(C1-C6)烷基、NHSO2R9、NHSO2NR8R9、NHC(O)NR8R9、NHC(O)R9、NR8R9或OR8；R9是H，苯基或噻吩基，其任选地被1～3个选自F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；或R9是被1～3个选自F、OH、OCH3、OCF3和CF3的取代基任选取代的C1-C6烷基；或R8；R8是H、C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷基或C3-C7环烷基，其中取代基可以是1～5个卤素或1～3个羟基；或R8和R9可一起形成-(CH2)rLa(CH2)s-，其中La是C(R2)2、O、S(O)m或N(R2)，其中r和s独立地是1～3。
在上述类化合物中更优选的化合物是如下化合物，其中n是0；m是1；
R3a是氢；R12是氢；R3b是CONR8R9、NHC(O)NR8R9、NHS(O)2R9、SO2NR8R9、NHSO2NR8R9、NHCOR9或OR8；R9是被1～3个选自F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基任选地取代的苯基或噻吩基；或R9是被1～3个选自F、OH、OCH3、OCF3和CF3的取代基任选取代的C1-C6烷基；和R8是H、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，每一个任选地被1～5个卤素或1～3个羟基取代；或R8和R9可一起形成-(CH2)nLa(CH2)s-，其中La是C(R2)2、O、s(O)m或N(R2)，其中r和s独立地是1～3。
在另一方面，本发明提供了式I化合物n是1；m是1；W是氢；Y是氢或甲基；X是 M是-C(O)-；R50是4-吗啉代、4-(1-甲基哌嗪基)、C3-C7环烷基或C1-C6烷基，其每个任选地被1～3个独立地选自F、OH、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；Ar是苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基或噻唑基，每个任选地被1～3个独立的选自F、Cl、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代。
在另一方面，本发明提供式I化合物，其中W是氢；
n和m是1；Y是苯基-K、吡啶基、嘧啶基、噻吩基-K，或噻唑基、C4-C10环烷基、噁唑基、苯基-(C1-C4烷基)-K-、噻吩基-(C1-C4烷基)-K-、其中K是0或是键，每个上述芳基任选地被1～3个独立地选自F、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3和CF3的取代基取代；X是R2或-C(O)-NR8R9；R9是氢、C1-C6烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，每个任选地被1～3个选自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；R8是氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基，其中该取代基可以是1～5个卤素、1～3个羟基、1～3个C1-C10烷酰氧基、1～3个C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、C1-C6烷氧羰基、S(O)m(C1-C6烷基)；或R8和R9可一起形成-(CH2)rLa(CH2)s-，其中La是(CR2)2、O、S(O)m或N(R2)，r和s独立地是1～3。
在另一方面，本发明提供了式I化合物，其中Z是-COCR1R20NHCOANR4R5；A是-CR7R7a(CH2)y-；y是0～3；和R2C是H或CH3；R7是C1-C3烷基；R7a是H或C1-C3烷基；R4是H或C1-C3烷基；或R4和R7结合形成亚烷基桥；R5是氢或被1或2个羟基任选取代的C1-C3烷基；R1是选自如下的基团1-吲哚基-CH2-、2-吲哚基-CH2-、3-吲哚基-CH2-、1-萘基-CH2-、2-萘基-CH2-、1-苯并咪唑基-CH2-、2-苯并咪唑基-CH2-、苯基-C1-C4烷基-、2-、3-或4-吡啶基-C1-C4烷基、苯基-CH2-S-CH2-、噻吩基-C1-C4烷基和苯基-(C0-C3烷基)-O-CH2-、苯基-CH2O-苯基-CH2-和3-苯并噻吩基-CH2-或任何其芳基部分被1～3个F、Cl、CH3、OCH3、OCF3或CF3取代基取代的上述基团；R2C是H；y＝0；R7和R7a是甲基，R4和R5是H，和R1是C6H5CH2-O-CH2-、苯基-CH2-S-CH2、1-萘基-CH2-、2-萘基-CH2-、苯丙基或 和R1的芳基部分任选地被F、CH3或CF3取代；n是0或1；m是0或1；Y是C4-C10环烷基、苯基、苯基-CH2-、苯基-O-、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻吩基-CH2-、噻唑基或噁唑基，每个任选地被1～3个独立地选自F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H和CF3的取代基取代；X是H、C1-C4烷基或被1～5个氟原子取代的C1-C4烷基；W是H。
在另一方面，本发明提供了式I化合物，其中Y是苯基-CH2-、噻吩基-CH2-或苯基-O-，每个任选地被F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H和CF3取代；X是H、CH3或CF3。
在另一方面，本发明提供了式I化合物，其中Z是-COCR1R2CNHCOANR4R5；A是-CR7R7a(CH2)y；y是0～3；
和R2c是H或CH3；R7是C1-C3烷基；R7a是H或C1-C3烷基；R4是H或C1-C3烷基；或R4和R7a结合形成亚烷基桥；R5是氢或被1或2个羟基任选取代的C1-C3烷基；R1选自如下的基团1-吲哚基-CH2-；2-吲哚基-CH2-；3-吲哚基-CH2-；1-萘基-CH2-；2-萘基-CH2-；1-苯并咪唑基-CH2-；2-苯并咪唑基-CH2-；苯基-C1-C4烷基；2-、3-或4-吡啶基-C1-C4烷基；噻吩基-C1-C4烷基；苯基-(CH2)n-O-CH2-，其中n是0～3；苯基-CH2O-苯基-CH2-；和3-苯并噻吩基-CH2-；或任何其芳基部分被1～3个F、Cl、CH3、OCH3、OCF3或CF3取代基取代的上述基团；Y是H和X是 其中n和m是1，A1是键和W是氢；或X是 或 其中R3a是H、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3或CF3；R12是H、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3或CF3；Raa是H，被1～3个卤素任选取代的C1-C8烷基；或被1～3个独立地选自卤素、CH3、OCH3、OCF3、CF3和C1-C8烷芳基的取代基任选取代的苯基；Rbb是H，被1～3独立地选自卤素、CH3、OCH3、OCF3、CF3的取代基任选取代的C1-C8烷基；C3-C8环烷基；被1～3个独立地选自卤素、CH3、OCH3、OCF3或CF3的取代基任选取代的苯基；-O-C1-C8烷基或-S-C1-C8烷基。
在一个优选方面，本发明提供了式I化合物，其中Z是 或 其中每个n独立地是0或1；R1是1-萘基-CH2-、2-萘基-CH2-、苯基CH2CH2CH2- 其任选地被F、Cl、CH3或CF3取代；或-CH2OCH2C6H5。
式I的优选化合物是(R)-2-氨基-N-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[6-(甲苯-4-磺酰氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸乙酰胺盐酸盐；(R)-2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸苯酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-{6-[2-(3-(甲基-脲基)-苯基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基}-乙基)-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[7-(甲苯-4-磺酰氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-乙基}-异丁酰胺；(R)-N-{2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-苄酰胺；(R)-2-氨基-N-{1-苄氧甲基-2-氧代-2-[7-(甲苯-4-磺酰氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙基}-异丁酰胺；2-氨基-N-{1-(R)-苄氧甲基-2-氧代-2-[4-(苯基-丙酰氨基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐；(R)-N-[1-[4-(乙酰基苯基-氨基)-哌啶-1-羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-氨基-异丁酰胺；(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[4-(吗啉-4-羰基)-4-苯基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺盐酸盐；2-氨基-N-{1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-；2-氨基-N-{1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺；(R)-2-氨基-N-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[7-(甲苯-4-磺酰氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-乙基}-异丁酰胺；2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[4-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-[2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-[2-[4-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺；(R)-2-氨基-N-{1-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐；2-氨基-N-{1-(R)-苄氧基甲基-2-[4-(吗啉-4-羰基)-4-苯基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺；(R)-哌啶-4-羧酸{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[5-(甲苯-4-磺酰氨基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-乙基}-酰胺盐酸盐；2-氨基-N-{1-(R)-苄氧基甲基-2-[4-(吗啉-4-羰基)-4-苯基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺；(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-苯基-4-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐；(R)-1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-4-苯基-哌啶-4-羧酸(4-羟基-丁基)-酰胺盐酸盐；2-氨基-N-{1-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐；2-氨基-N-{1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐；(R)-哌啶-4-羧酸{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺盐酸盐；(R)-3-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-甲基-丁酰胺盐酸盐；和(R)-哌啶-4-羧酸{2-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-1-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基}-酰胺盐酸盐。
更优选的化合物是(R)-2-氨基-N-[2-苄氧基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-[1-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基)-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-{2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-[2-苄磺酰基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-[2-萘-1-基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-噻吩-2-基-哌啶-1-羰基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-[3-苯基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-丙基]-异丁酰胺；(R)-2-哌啶-4-羧酸{2-萘-1-基-1-[4-(苯基-丙酰氨基)-哌啶-1-羰基]-乙基}-酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-[1-萘-1-基甲基-2-氧代-2-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐；和(R)-2-氨基-N-[4-苯基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-丁基]-异丁酰胺盐酸盐。
更优选的化合物是(R)-2-氨基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯氧基-哌啶-1-羰基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐或(R)-2-氨基-N-[1-(4-苄基-哌啶-1-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐。
本发明还包括一种提高人或动物中内源性生长激素水平的方法，其包括向人或动物施用有效量的式I化合物；一种用于在人或动物中提高生长激素的内源性生成或释放的组合物，其包括惰性载体和有效量的式I化合物；一种用于在人或动物中增加生长激素的内源性生成或释放的组合物，其包括惰性载体和与其他生长激素促分泌素，如GHRP-6、Hexarelin(一种生长激素促分泌素，His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2)GHRP-1、生长激素释放因子(GRF)或其类似物之一或IGF-1或IGF-2或B-HT920结合使用的有效量的式I化合物；和一种治疗骨质疏松的方法，其包括向骨质疏松患者施用与二膦酸盐化合物，如alendronate结合的式I化合物。
本发明还提供了治疗或预防可通过生长激素治疗或预防的疾病或症状的方法，其包括向需要该治疗或预防的哺乳动物施用促进上述生长激素释放的有效量的式I化合物。
另一方面，本发明提供了组合物和方法，它们用于治疗肥胖、与年老有关的虚弱和艾滋病和癌症相关的恶病质。
本发明的化合物是用于促进生长激素释放的高度取代的二肽类似物，其在各种生理条件下是稳定的，可通过肠胃外的、鼻腔的或口腔途径施用。
本领域的技术人员会认识到本发明中所列的某些取代基在彼此或与化合物中的杂原子结合时会降低化学稳定性。降低了化学稳定性的化合物不是优选的。
通常式I化合物可以通过包括在化学领域中已知的用于制备结构上类似的化合物的方法制备。用制备式I化合物的某些方法作为本发明的进一步的特征提供，并由如下的反应图解进行说明。
在如上结构式和整个说明书中，如下术语具有所示的含义上述烷基指的是包括直链或支链构型的可任选地含有双键或三键的指定长度的烷基。这类烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、烯丙基、乙炔基、丙烯基、丁二烯基、己烯基等。
上述烷氧基指的是包括直链或支链构型的可任选地含有双键或三键的指定长度的烷氧基。这类烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基、烯丙氧基、2-丙炔氧基、异丁烯氧基、己烯氧基等等。
术语“卤素”或“卤代”指的是包括卤素原子氟、氯、溴和碘。
术语“芳基”指的是包括苯基和萘基和具有1～3个杂原子的芳香5-和6-元环或具有1～3个氮、硫或氧杂原子的稠合的5-或6-元双环。这类杂环芳烃的实例是吡啶、噻吩、呋喃、苯并噻吩、四唑、吲哚、N-甲基吲哚、二氢吲哚、吲唑、N-甲酰吲哚、苯并咪唑、噻唑、嘧啶和噻二唑。
上述定义的某些术语在上述通式中会出现多于一次，每次出现时该术语的定义应彼此独立。
在整个说明书中使用具有如下含义的缩写BOC叔丁氧羰基BOP苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐CBZ苄氧羰基CDI N，N′-羰基二咪唑CH2Cl2二氯甲烷CHCl3氯仿DCC 环己基碳二亚胺DMF 甲基甲酰胺EDC 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EtOAc 酸乙酯FMOC9-芴基甲氧羰基Hex 己烷HOBT羟基苯并三唑水合物HPLC高压液相包谱法MHz 兆赫MS 质谱NMR 核磁共振谱PTH 甲状芳腺激素TFA 三氟乙酸THF 氢呋喃
TLC薄层色谱法TRH促甲状腺激素释放激素本发明的化合物都含有至少一个不对称中心，如上述结构式I基团Z中的星号所示。根据分子中不同取代基的性质，在分子中可存在其他的不对称中心。每个这类不对称中心将产生两种旋光异构体。所有这类旋光异构体，如分离的、纯化的或部分纯化的旋光异构体、外消旋混合物或非对映异构体混合物应包括在本发明的范围内。在用星号表示的不对称中心的情况下，人们发现的更有活性的绝对立体化学性，因而为更优选的异构体示于式IA中。该优选的绝对构型也适用于式I。在R2取代基是氢的情况下，不对称中心的立体构型相当于在D-氨基酸中。在大多数情况下，它也称之为R-构型，虽然，根据所用的R1和R2值它可在R-或S-立体化学排布间变化。
本发明的化合物通常被分离成其药物可接受的酸加合盐形式，例如使用无机和有机酸得到的盐。这类酸的实例是盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、马来酸、琥珀酸、丙二酸、甲磺酸等。此外，某些含有酸性官能团例如羧基的化合物可分离成其无机盐的形式，其中，抗衡离子可选自钠、钾、锂、钙、镁等等，以及选自有机碱。
式I的生长激素释放化合物作为极好的工具用于体外研究垂体中生长激素分泌是如何调节的。这包括用于评价许多被认为或已知影响生长激素分泌的因素，例如年龄、性别、营养因素、葡萄糖、氨基酸、脂肪酸，以及禁食和未禁食状态。此外，本发明的化合物可用于评价其他激素如何改变生长激素释放活性。例如，人们已确定生长激素释放抑制因子抑制生长激素释放。其他重要的和需要研究其对生长激素释放的作用的激素包括性腺激素，如睾甾酮、雌甾二醇和孕酮；肾上腺激素，例如皮甾醇和其他类皮质激素、肾上腺素和去甲肾上腺素；胰和胃肠激素，例如胰岛素、胰高血糖素、促胃液激素、促胰液素；血管作用肽，如铃蟾素，神经激肽；和甲状腺激素，如甲状腺素和三碘化甲状腺素。式I的化合物也可用于研究某些垂体激素，如生长激素和内啡肽对垂体的可能的负或正反馈作用，以改善生长激素释放。尤其具有科学重要性的是使用这些化合物阐明介导生长激素释放的亚细胞机制。
式I化合物可向动物(包括人)施用，用以体内释放生长激素。例如，该化合物可向具有商业重要性的动物，如猪、牛、羊等施用，以加速和增加其生长速率和程度，改善这类动物的喂养效率或牛仍产量。此外，这些化合物可作为诊断工具向人体内施用，以直接确定垂体是否能够释放生长激素。例如，可向儿童体内施用式I化合物，可用施用前和后采取的血清样品分析生长激素。比较每个样品中生长激素的量意味着直接测定患者垂体释放生长激素的能力。
因而，在本发明的范围内包括了药物组合物，其包括，作为活性成分的至少一种式I化合物以及药物可接受的载体。任选地，该药物组合物的活性成分除了至少一种式I化合物外可含有合成代谢药物或其他显示不同活性的成分，例如抗菌生长许可剂(antibioticgrowth permittant)，或治疗骨质疏松的药物，或与皮质甾类结合以使降解代谢副作用降至最小，或与其他药物活性材料结合，其中该结合提高了效率和降低了副作用。
生长促进和合成代谢药物包括，但不限于，TRH、PTH、己烯雌酚、雌激素、β-兴奋剂、茶碱、合成代谢皮质类甾醇、脑啡肽、E系列前列腺素、在美国专利3239345中公开的化合物，如玉米赤霉醇，和美国专利4036979中公开的化合物，如氧苯噻脲或美国专利4411890中公开的肽。
本发明的生长激素促分泌素的其他用途为与其他生长激素促分泌素相结合，例如，在美国专利4411890和公开WO 89/07110，WO89/07111中描述的生长激素释放肽GHRP-6、GHRP-1和B-HT920以及hexarelin和在WO 93/04081中描述的新近发现的GHRP-2，或生长激素释放激素(GHRH，也称之为GRF)和其类似物或生长激素和其类似物或生长激素释放抑制因子，其包括IGF-1和IGF-2或μ-肾上腺素能兴奋剂，如氯压定或5-羟色胺5HTID兴奋剂，例如Su-mitriptan或抑制生长激素释放抑制因子或其释放的药物，例如，毒扁豆碱和吡啶斯的明。
正如本领域技术人员熟知的那样，生长激素的已知和潜在的用途是各种各样的。参见“人类生长激素”，Strobel和Thomas，Ph-armacological Reviews 46第1-34页(1994)，其描述了生长激素可能的用途。因此，用于刺激内源性生长激素释放的本发明的化合物的施用可具有生长激素本身的施用相同的效果或用途。生长激素的这些用途可概括如下刺激上了年纪的人的生长激素释放；治疗成年人生长激素缺乏，预防糖皮质激素的分解代谢副作用，治疗骨质疏松、刺激免疫系统、加速伤口愈合、加速骨折恢复、治疗生长迟缓、治疗急性或慢性肾衰竭或机能不全、治疗生理上的矮身材、包括生长激素缺乏的儿童、治疗与慢性病有关的矮身材、治疗肥胖、治疗与Prader-Willi综合征和Turner′s综合征有关的生长迟缓，加速烧伤患者或如下大外科，如胃肠外科患者的恢复和减少住院期；治疗子宫内生长迟缓、骨骼发育不良，皮质醇过多症和Cushings综合征；替代紧张患者的生长激素；治疗骨软骨发育不良、Noonans综合征、睡眠紊乱、Alzheimer′s疾病、迟缓的伤口愈合和精神丧失；治疗肺机能障碍和通风器依赖症；在大手术后蛋白质降解代谢响应的减弱；治疗吸收不良综合征、降低由于慢性疾病，如癌症或爱滋病引起的恶病质和蛋白质损失；加速TPN(完全肠胃外营养)患者的体重增加和蛋白质增加；治疗血胰岛素过多，包括胰岛细胞增殖症；辅助治疗排卵诱导和预防和治疗胃和十二指肠溃疡；刺激胸腺发育和预防与年龄有关的胸腺功能衰退；慢性血液透析的辅助治疗；治疗免疫抑制患者和提高免疫后的抗体响应；改善上年纪的虚弱者的肌肉强度、移动性、保持皮肤厚度、代谢自身平衡、肾自身平衡；刺激成骨细胞、骨重新塑造和软骨生成；治疗神经性疾病，如末梢和药物引发的神经病、Guillian-Barre综合征、肌萎缩性侧素硬化、多发性硬化、脑血管意外和脱髓鞘疾病；刺激同伴动物的免疫系统和治疗同伴动物的衰老疾病；家畜的生长促进剂；和刺激羊的羊毛生长。
本领域技术人员已知，目前已使用许多化合物以治疗上述列出的疾病或治疗适应征。这些治疗的药物，其中有些已在上文中提到，与生长促进剂的结合这些不同治疗药物的组成代谢和所需性质。在这些结合中，治疗药物和本发明的生长激素促分泌素可独立地以这些化合物和促分泌素单独使用时有效的剂量的百分之一至一倍的剂量范围存在。
对于抑制骨吸收、预防骨质疏松和加快骨折愈合的结合治疗可通过二膦(bisphosphonate)和本发明的生长激素促分泌素的结合来说明。二膦酸盐对于这些用途已在例如Hamdy，N.A.T.“二膦酸盐在代谢骨疾病中的作用”Trends in Endocrinol.Metab.，1993，4，19-25中评述。具有这些用途的二膦酸盐包括alendronate、tiludronate、二甲基-APD、risedronate、羟乙二磷酸盐、YM-175、clodronate、Pamidronate和BM-210995。根据其效价，向患者以0.1mg～5g二膦酸盐的口服日剂量和0.01mg/kg～20mg/kg体重的本发明的生长激素促分泌素的日剂量施用，以得到对骨质疏松的有效治疗。
具有从培养的鼠垂体细胞刺激GH分泌的能力的化合物用如下方案鉴定。该试验也用于与标准相比较以确定剂量。细胞由断头处死后的6周令的雄性Wistar鼠的垂体前叶分离。将组织细胞切碎，然后在没有钙或镁的Hank′s平衡盐溶液中用10U/ml细菌蛋白酶(EC3.4.24.4，Sigma P-6141)进行机械和酶化分散。细胞悬浮液以5×104细胞/cm2放入24孔Costar盘中，然后在补充了4.5g/L葡萄糖、10％马血清、2.5％胎牛血清、非必需氨基酸、100U/ml制霉菌素和50mg/ml庆大霉素硫酸盐的Dulbecco′s Modified Eagles Medium(D-MEM)中培养3天。
在开始试验前，将培养孔冲洗两次，然后在37℃在释放培养基(用25mM Hepes缓冲的D-MEM，pH7.4，含有0.5％小牛血清白蛋白)中平衡30分钟。将试验化合物溶解于DMSO中，在预热的释放培养基中释放。通过在每个培养孔中加入1mL释放培养基(含试验化合物)开始试验。在37℃培养15分钟，然后通过除去培养基终止，将其以2000×g离心15分钟以除去细胞材料，然后用放射性免疫测定方法进行鼠生长激素的检测。所用试剂由A.F.Parlow(Harbor-VCLA Medical Center，Torrance，CA)提供的试剂。活性化合物通常以3-4倍刺激生长激素释放。
基于一种或多种如下标准，非肽基GH促分泌素显示出可模似生长激素释放肽在与GHRH一起加入时协同刺激GH释放、不能进一步增加GHRP-6的GH释放、对蛋白质激酶C抑制剂的敏感性和在含GH的细胞中选择性刺激双相钙流量。
本发明的化合物可通过口服、肠胃外的(例如，肌内、腹膜内、静脉内或皮下注射、或埋入)、鼻腔、阴道、直肠、舌下或局部给药途经施用，本发明的化合物可与药物可接受的载体一起配制成适合于每种给药途经的剂量形式。
用于口服的固体剂量形式包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在这种固体药剂形式中，该活性化合物与至少一种药物可接受的载体，如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这种药剂形式在一般应用中除这些惰性稀释剂外还可含有其它物质，例如润滑剂，如硬脂酸镁。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂量还可含有缓冲剂。片剂和丸剂可另外附加上肠溶涂层。
用于口服的液体剂量形式包括药物可接受的乳化剂、溶液、悬浮剂、糖浆、酏剂，其含有本领域通常使用的惰性稀释剂，如水。除这类惰性稀释剂外，组合物还可含有辅助成分，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂，和甜味剂、调味剂和香料。
本发明的用于肠胃外给药的制剂包括无菌水或非水溶液、悬浮液或乳化液。非水溶剂或载体的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油、如橄榄油和玉米油、明胶和可注射的有机酯，如油酸乙酯。这类剂量形式还可含有辅助成分，如防腐、润湿、乳化和分散剂。它们可通过例如细菌滞留过滤器过滤、通过在组合物中加入杀菌剂、通过照射该组合物或通过加热该组合物杀菌。它们也可制备成无菌固体组合物形式，其在使用前直接溶解于无菌水或某些其他无菌可注射的介质中。
用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，它除了活性物质外，可含有赋形剂，如可可脂或栓剂蜡。
用于鼻腔或舌下给药的组合物也可用现有技术中已知的标准赋形剂制备。
本发明组合物中活性成分的剂量可以变化，然而，活性成分的量必须能够得到适当的剂量形式。所选的剂量取决于所需的治疗效果、给药途经和治疗持续时间。通常每天向患者和动物，如哺乳动物以0.0001～100mg/kg体重的剂量范围施用以得到生长激素的有效释放。
优选剂量范围是每天0.01～5.0mg/kg体重。
如下所示的实施例中制备的结构举例说明本说明书中使用的命名法(R)-2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸乙酰胺盐酸盐实施例26 (R)-哌啶-4-羧酸{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[5-甲苯-4-磺酰氨基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]乙基}-酰胺实施例83 (R)-N-[1-[4-(乙酰基-苯基-氨基)-哌啶-1-羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-氨基-异丁酰胺实施例34 (R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-苯基-4-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺实施例46 2-氨基-N-{1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺实施例1 (R)-2-氨基-N-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-{6-[2-(3-甲基-脲基)-苯基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基}-乙基]-异丁酰胺实施例29 (R)-3-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基]-乙基}-3-甲基-丁酰胺实施例91 本发明式I化合物的制备方法可以以顺序或收敛的合成途经进行。以顺序方法制备式I化合物的合成方法在如下反应图解中说明。
许多保护的氨基酸衍生物是从商业途经可得到的，其中保护基P是例如BOC、CBZ、FMOC、苄基或乙氧羰基。其他保护的氨基酸衍生物可以由文献方法制备。某些取代的吡咯烷、哌啶和四氢异喹啉是从商业途经可得到的，许多其他的吡咯烷、4-取代的哌啶和1，2，3，4-四氢异喹啉是文献中已知的。各种苯基或杂芳基取代的哌啶和1，2，3，4-四氢异喹啉可根据文献方法使用衍生的苯基和杂芳基中间体制备。反过来，该化合物的苯基或杂芳环可由标准方法，如卤化、硝化、磺酰化等方法衍生。
许多如下描述的方案，描述了含有保护基P的化合物。苄氧羰基所可通过许多方法除去，包括用氢气在钯或铂催化剂存在下在质子溶剂如甲醇中的催化氢化。优选的催化剂是载于碳上的氢氧化钯或载于碳上的钯。氢压为1～1000psi；压力优选为10～70psi。此外，苄氧羰基可通过转移氢化除去。
BOC保护基的除去可使用强酸，如三氟乙酸或盐酸，存在或不存在一种共溶剂，例如二氯甲烷或甲醇，在约-30～70℃，优选约-5～35℃温度下进行。
胺的苄基酯可通过许多方法除法，包括有氢气在钯催化剂存在下在质子溶剂，如甲醇中催化氢化。氢气压力为1～1000psi，优选为10～70psi。加入和除去这些和其他保护基有由T.Greene在“有机合成中的保护基团”John Wiley&Sons，New York，1981中的讨论。图解1
保护的氨基酸衍生物1在许多情况下是商业上可得到的，其中保护基P是例如BOC或CBZ基。其他氨基酸可通过文献的方法制备。
如图解1中所述，式2的胺与式I的保护的氨基酸，其中P是适当的保护基，的偶合通常是在惰性溶剂，如二氯甲烷或DMF通过偶合试剂，如EDC或DCC在HOBT存在下进行的。在其中胺以盐酸盐存在的情况下，优选在反应混合物中加入一个相当量的适当的碱，如三乙胺。此外，偶合可用偶合试剂，如BOP在惰性溶剂如甲醇中进行。这类偶合反应通常在约-30～80℃，优选在约0～25℃的温度下进行。有关用于偶合肽的其他条件的讨论，参见Houben-Weyl，第XV卷，第II部分，E.Wunsch，Ed.，George Theime Verlag，1974，Stu-ttgart。不需要的副产物的分离和中间体的纯化是通过硅胶色谱法，采用快速色谱法(W.C.Still，M.Kahn和A.Mitra，J.Org.Chem.432923 1978)、通过结晶或通过研制进行的。
3至式4中间体的转变可如上所述通过除去保护基P进行。式4的中间体与式5的氨基酸可如上所述进行偶合以得到式6中间体。胺6的脱保护得到式7化合物。图解2 此外，式7化合物可通过图解2所示的收敛途经制备。式8的中间体酯可以通过在适当溶剂，如DMF中用碱，如碳酸钾，随后用烷基卤，如碘甲烷处理氯基酸1制备，1中，P是适当的保护基。胺脱保护使8转化为9。此外，许多式9的氨基酸是商业上可得到的。中间体10通过偶合9与氨基酸5产生。中间体酯10可以通过许多现有技术中已知的方法转化成中间体酸11；例如，甲酯和乙酯可在质子溶剂，如甲醇水溶液或THF水溶液中在约-20～120℃，优选约20～70℃的温度下用氢氧化锂水解。此外，苄基的除去可通过几种还原方法完成，包括在铂或钯催化剂存在下在质子溶剂，如甲醇中氢化。酸11可随后与胺2偶合得到式6中间体。6至7的转变可通过除去保护基P完成。
图解3
其中R＝CH2COOR的式6化合物可通过图解2中所示的任何方法转化成式13中间体酸。如图解3中所示，偶合酸13与胺147得到式14中间体。14至15的转变可通过除去保护基P完成。
图解4 如图解4中所示，式18化合物可通过在适当的还原剂存在下用式17的胺处理式16的2-硝基苯醛制备，还原剂包括碱金属硼氢化物和氰基硼氢化物。优选的还原剂是氰基硼氢化钠。还可使用硼氢化钠和三乙酸基硼氢化钠。对于还原胺化的一般评述参见R.F.Bor-ch，Aldrichimica Acta，8，3-10(1975)。化合物18的硝基可通过许多方法还原得到式19的化合物，上述方法包括在质子溶剂，如甲醇中使用催化剂，如钯进行氢化。二胺与N，N′-羰基二咪唑(CDI)或其他光气等同物的环化产生式20化合物。除去保护基将20转化为12。图解5
如图解5中所示，式23的化合物可通过在氢化物还原剂，如硼氢化钠存在下用N-保护的式22哌啶酮处理其中X＝N或C的式21的2-硝基苯胺制备。此外，式23的中间体可通过在溶剂，如乙醇或DMF中在酸受体，如三乙胺或碳酸钾存在下加热保护的4-氨基哌啶17和式30的化合物，其中X＝N或C，进行制备。式23的硝基可通过许多方法还原，从而产生式24的化合物，该方法包括在溶剂，如盐酸甲醇溶液中用催化剂，如钯进行氢化。与CDI或其他光气等同物的环化制备式25的苯并咪唑酮。25至26的转变过程可通过除去保护基P完成。
图解6
如图解6中所示，式26的苯并咪唑酮也可以通过如下方法制备，在氢化物还原剂，如氰基硼氢化纳存在下，用式22的N-保护的哌啶酮处理式27的2-氨基苯甲酸得到式28化合物，式28的酸随后用二苯基磷酰叠氮化物处理得到式29的芳酰基叠氮化物。在二甲苯中加热29得到式30的苯并咪唑酮。通过除去保护基P将30转变为26。
图解7
如图解7中所示，式33化合物可通过用式147的伯(R2＝H)或仲胺在氢化物还原剂，如氰基硼氢化钠存在下处理其中P是保护基的式22的4-哌啶酮制备。式33的化合物可通过常规方法脱保护得到式34的化合物，或者在R2a＝H的情况下，可通过在HOBT存在下在惰性溶剂，如二氯甲烷中使用偶合剂，如EDC使该胺与式35的羧酸偶合得到式36的化合物。随后除去保护基得到式37化合物。此外，33可在酸清除剂存在下用芳基或烷基磺酰氯38处理得到磺酰胺39。通过除去保护基使39转变为40。
图解8 如图解8中所示，式41的哌啶酮可通过在非质子传递溶剂，如四氢呋喃或乙醚中在处于或低于0℃的温度下，用其中X＝Cl、Br或I的式YLi或YMgX或YZnX的有机金属化合物处理适当保护的式22的4-哌啶酮制备。式41的中间体可被脱保护得到式42化合物。图解9 如图解9中所示，通过在溶剂，例如THF中用两个相当量的碱，如二异丙基酰胺锂处理芳基乙酸甲酯43和保护的二(氯乙基)胺44(Bercz和lce；J.Pharm.Sci.1972 61第1316-1317)产生派啶酯45。该酯在弱碱性条件下水解得到式46的中间体。生成的酸随后可与式147的胺偶合得到47的4，4′二取代的哌啶。该胺的脱保护产生式48化合物。图解10 如图解10中所示，式50的化合物可通过在含水乙醇中用等摩尔量的氰化钾和伯或仲胺盐酸盐处理式22的4-哌啶酮来制备，产生式49的中间体。式49中间体可随后脱保护得到式50化合物。
图解11 如图解11中所示，在适当的溶剂，如DMSO中用两个相当量的碱，如酰胺钠与中间体44处理式51的芳基腈产生式52的4，4′二取代的哌啶。随后该哌啶胺脱保护得到式53化合物。图解12 式52的腈基可通过许多方法(March，J.，Advanced Org.Chem.，Reaction，Mechanisms，and Structure，John Wiley&Sons，New York，1985)，其中包括氢化锂铝，得到化合物54的伯胺。中间体54可随后如图解12所示与式35的酸偶合得到式55的化合物。随后该哌啶胺脱保护得到式56的化合物。图解13
如图解13中所述，通过用浓硫酸和少量的水加热中间体52至约150℃的温度，随后加热在醇溶剂中的该混合物至约125℃也可使腈52转化为酯。该哌啶胺57脱保护产生式58的化合物。此外，腈可使用文献中已知的许多方法水解成酰胺161(March，J.，AdvancedOrg.Chem.；Reaction，Mechanisms，and Structure，第788页，John Wiley&Sons，New York，1985)；例如，在浓硫酸中加热该酰胺至100～150℃的温度，将转化腈成酰胺，如同在丙酮水溶液中用过氧化氢和氢氧化钠处理腈那样。通过除去保护基将161转变为162。图解14 许多1，2，3，4-四氢异喹啉和取代的1，2，3，4-四氢异喹啉可通过文献(R.Adams，Org.Reaction第VI卷，第74-206页，John Wileg&Sons，New York，NY1964)中描述的方法制备。如图解14中所述，在浓硫酸中在低于5℃的温度下用硝酸钾处理式59的胺，如1，2，3，4-四氢异喹啉，产生式60的硝基胺。在回流的含水乙醇中使用铁粉和氯化铵使硝基官能团还原为相应胺的反应是许多合适的文献方法(参见March，J.，第1103-4页，Advanced Org.Chem.，Reactions，Mechanisms，and Structure，John Wiley&Sons，New York，1985)中的一种，以进行该转变，产生式61的化合物。图解15 如图解15中所述，化合物63的β-苯乙酰胺可通过用甲酸乙酯处理4-溴苯乙胺制备。在Bischler-Napieralski环化脱水反应中用多磷酸和五氧化磷处理中间体63产生7-溴-3，4-二氢异喹啉64。在水中用硼氢化钠还原化合物64的盐酸盐产生7-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉65。根据图解14中所示的方法，7-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉硝化产生中间体66。通过现有技术中已知的方法可用适当的保护基P，如叔丁氧羰基保护四氢异喹啉胺66产生式67的中间体。硝基的还原和脱卤可通过使用催化剂，如钯，在溶剂，如乙酸中用乙酸铵作缓冲剂进行氢化完成，得到式68化合物。图解16 如图解16中所示，用式69的异氰酸酯处理式68的胺得到式70的脲。此外，胺68可用酰氯或酸官能化得到式72酰胺、用式38的磺酰氯官能化得到磺酰胺74，或用式154的酮和还原剂官能化得到式155的胺。所得到的胺可脱保护分别得到中间体71、73、75和156。
图解17 6-，7-和8-甲氧基取代的1，2，3，4-四氢异喹啉的合成法由Sall和Grunewald在J.Med.Chem.30，1987，第2208～2216中描述，如图解17中所示，该甲氧基可通过许多方法除去，例如，用48％HBr回流式76的化合物得到式77化合物。图解18
如图解18中所示，在适当溶剂，如二氯甲烷中用吡啶和三氟甲烷磺酸酐处理其中P是适当保护基团的式78化合物产生式79的三氟甲烷磺酸酯。该三氟甲烷磺酸酯在碱，如三乙胺和配合物，如1，3-二(二苯基膦)丙烷存在下，在醇溶剂，如甲醇中用一氧化碳和催化剂，如乙酸钯进行羰基化产生式80的酯。该酯随后可通过许多不同的方法水解得到式81的酸。该酸可随后与式147的胺偶合得到式82化合物。随后该胺脱保护产生式83化合物。此外，式80的化合物可脱保护得到中间体165。该胺可随后与式11的酸偶合得到式166化合物。随后该胺脱保护得到中间体167。该酯水解转化167至168。
图解19 此外，如图解19中所示，式79的三氟甲烷磺酸酯可在催化剂，如四(三苯基膦)钯(O)和碳酸钾存在下在甲苯和含水乙醇中与适当的亲核试剂，如芳基硼酸或芳基锌酸盐86(其中M＝金属)进行二芳基交联偶合反应得到中间体84。异喹啉胺84脱保护转变为85。图解20 如图解20中所示，式88的硼酸通过用叔丁基锂和三甲基硼酸酯在接近-78℃的温度下处理适当的保护的苯胺87制备。中间体88随后可使用图解19中定义的条件与三氟甲烷磺酸酯79偶合得到89。随后可选择性地除去苯胺保护基，得到的胺90用异氰酸酯69和适当的碱处理得到式91的脲。胺脱保护转变91为92。此外，式90的胺也可在酸清除剂存在下用磺酰氯磺酰化得到式93的化合物。胺脱保护转变93为94。使用偶合剂，如EDC，在HOBT存在下在惰性溶剂，如DMF中90与羧酸35酰化得到式95化合物。胺脱保护转变95为96。
图解21
如图解21中所示，式99的苯邻二甲酰亚胺可如Ciganek等人的美国专利申请92/876542中所述由4-氨基吡啶97和邻苯二甲酸酐98制备。99的吡啶环可通过许多方法还原，包括在铂催化剂存在下在溶剂，如HCl甲醇溶液中氢化，得到式157的哌啶环。此外，吡啶环与苄基溴在乙醇中季铵化得到季铵盐100。吡啶环随后可通过许多方法，包括在铂催化剂存在下在冰醋酸或甲醇中氢化，还原成101。许多其他的酐是商业上可得到的，本领域普通技术人员可将这些化学方法用于这些化合物。
有机金属化合物，如RLi或RMgX，其中X＝Cl、Br或I与式101化合物加合，随后水解得到式102化合物，哌啶胺脱保护转化102为103。
式101化合物可用氢化物还原剂，如甲醇中的硼氢化钠或在非质子传递溶剂如THF中的硼氢化锂转化为式104化合物。苯邻二甲酰亚胺也可用在乙酸中的锌还原成式104化合物。哌啶环脱保护转化104至105。
式104化合物可用碱，如在适当溶剂，如四氢呋喃中的氢化钠或在醇溶剂，如甲醇中的金属烷氧化物，如甲醇钠处理，随后加合烷基化剂得到式106化合物。此外，该化合物可通过在酸，如盐酸或甲磺酸存在下在约0～100℃温度下用醇处理式104化合物制备。哌啶环脱保护转化106为107。
在盐酸存在下用乙酸中的锌或乙酸中的锡处理式101或104的化合物产生式108的中间体。胺脱保护转变108为109。图解22
如图解22中所示，在溶剂，如THF中，用一个相当量的碱，如叔丁醇钾处理110，随后加合111，然后用二个相当量的碱处理，产生式112中间体。将112转化为113可通过许多方法完成，包括在乙醇和HCl水溶液的混合物中用催化剂，如钯进行氢化。此外，112的酯可脱保护得到中间体酸158。酸158随后可与胺147偶合得到式159的酰胺。转化159为160可通过许多方法完成，包括在HCl甲醇中用催化剂，如铂进行氢化。
图解23 如图解23中所示，式114的不同保护的3-氨基吡咯烷被选择性地在3-氨基位置脱保护得到中间体115。胺随后在酸清除剂存在下在溶剂，如二氯甲烷中用磺酰氯38磺酰化得到116。此外，胺可与如上所述的酸35偶合得到117。116和117的吡咯烷的氮脱保护分别得到式118和119的化合物。
图解25
如图解25中所示，式129的异吲哚可由126通过如下过程制备，使用适当的溴基源，如N-溴琥珀酰亚胺和适当的基团引发剂，如AIBN(2，2′-偶氮双(异丁腈)，在惰性溶剂，如四氯化碳中使126进行基团溴化得到中间体127。该二溴化物然后可通过在含水丙酮中使用碱，如碳酸钠，用适当保护的伯胺，如苄胺处理得到式128的化合物。胺脱保护和硝基还原得到129可通过在质子溶剂，如乙醇中使用催化剂，如钯，用氢气进行氢化完成。中间体129与酸11偶合得到130。游离胺可随后通过如上所述的方法酰化或磺酰化得到131和132。转化131为133，和转化132为134可通过除去保护基P完成。
图解26 如图解26中所示，N-保护的4-羟基哌啶142可在碱，如三乙胺存在下在惰性溶剂，如二氯甲烷中用甲磺酰氯处理得到式143的中间体甲磺酸酯。该甲磺酸酯可随后使用碱，如氢化钠，在溶剂，如DMF或二噁烷中用式135咪唑并[4，5-b]吡啶(参见例如Carpino等人的Biorg.&Med.Chem.Lett.19944，第93-98，及其参考文献)置换得到144。胺脱保护转化144为145。
图解27 式136的苯并异噁唑可通过Villabolos等人的J.Med.Chem.1994，37第2721-2724页所述的方法制备。胺136可与式35的酸如图解27中所示偶合得到中间体137。哌啶胺脱保护得到138。此外，胺136可被磺酰化得到139。胺脱保护产生式140化合物。
图解28 如图解28中所述，式146的酯可通过在偶合剂，如EDC的存在下在惰性溶剂，如二氯甲烷中用羟基琥珀酰亚胺处理式5的酸制备。在溶剂，如DMF中在碱如二异丙基乙胺存在下用式1的氨基酸处理酯制备11。图解29 式148的化合物的制备方法在Blank等人的J.Med.Chem.198023第837-840页中已有描述。在极性溶剂，如乙腈或丙酮中用式149的酚和一种碱，如碳酸钾处理磺酰氯148得到式150中间体。胺脱保护转化150为151。此外，该磺酰氯可在酸清除剂，如三乙胺存在下在惰性溶剂，如二氯甲烷中用胺147处理得到式152的磺酰胺。四氢异喹啉胺脱保护转变152为153。图解30 如图解30中所述，用碱，如甲醇盐离子在溶剂，如甲醇中处理式169的吲哚，随后加合式170的酮产生式171中间体。转化171为172可通过许多还原方法完成，包括在质子溶剂，如乙醇存在下用催化剂，如钯进行氢化。
图解31 如图解31中所示，用三个相当量的纯净的酐173在接近或约160℃的温度下处理式24的胺过夜，随后用碱，如氢氧化钠分解过量的酐得到式174化合物。胺脱保护转变174为190。图解32 如图解32中所示，式175的二苯基噁嗪酮与肉桂酰溴在二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠存在下进行烷基化产生176，其随后通过脱除保护基和在PdCl2催化剂上氢化转化为所需的(D)-2-氨基-5-苯基戊酸177。图解33 如图解33中所示，式179化合物可通过在吡啶中用苄酰氯处理式178的吲哚制备。随后将179与二苄胺和催化剂，如披钯碳一起在或接近210℃的温度下在溶剂，如二苯醚中加热产生式180的中间体。吲哚氮可通过用溴化铜和溴苯在碱，如碳酸钾存在下在适当溶剂，如N-甲基吡咯烷中在回流状态下过夜处理180而被烷基化，产生式181中间体。通过在溶剂，如苯中在回流温度下用苄基溴处理181进行吡啶氮原子的季铵化，得到式192的中间体。用过量在甲醇中的硼氢化钠处理192产生四氢吡啶182。在溶剂，如乙醇中，使用催化剂，如钯，用氢气氢化182产生式183的哌啶。
图解34
式185化合物可通过回流184在乙酐中的混合物数小时制备。酰氯可通过用磺酰氯或草酰氯处理185得到中间体191而制备。在氯化铝作为催化剂存在下间-二氟苯与191进行Friedel-Crafts酰化反应产生186。脱除乙酰基保护基团可通过在浓HCl和冰醋酸的混合物中加热186而完成，得到式187中间体。通过在乙醇中回流187与三乙胺和羟胺盐酸盐数小时制备肟188。在50％NaOH中回流肟产生苯并异噁唑189。
图解35 如图解35中所示，式193的化合物可通过在氢化物还原剂，如三乙酸基硼氢化钠存在下在溶剂，如含有过量硫酸钠的乙酸中用式22的N-保护的哌啶酮处理式194的苯胺制备。在路易斯酸，如三氯化硼存在下在或接近0℃的温度下用氯乙腈处理式193化合物，然后回流混合物过夜，随后用10％HCl处理溶液，再回流0.5h，产生中间体195。在溶剂，如乙醇中用硼氢化钠过理195产生式196的吲哚。胺脱保护转变196为197。
如下提供的实施例只用于进一步的说明，而不是限制本发明的内容。
一般实验方法Amicon硅胶30μM，60A孔经用于柱色谱法。熔点用Buchi 510设备测定，未校正。质子和碳NMR光谱用Varian XL-300、BrukerAC-300或Bruker AC-250在25℃记录。化学位移用三甲基甲硅烷的低磁场ppm表示。粒子束质谱(MS)用Hewlett-Packard 5989A分光计使用氨作为化学电离源得到。为最初的试样溶解，采用氯仿或甲醇。液体次级离子质谱(LSIMS)用Kratos Concept-1S高分辨分光计得到，使用铯离子撞击溶解于1∶5的二硫苏藓糖醇和二硫苏糖醇的混合物中或硫甘油基质中的试样。为起始试样溶解，使用氯仿或甲醇。记录的数据是使用相对于碘化铯校准的3-20次扫描的总和。TLC分析使用用UV，碘显色(用所示溶剂洗脱后)的E.MerckKieselgel 60 F254硅板，或通过用15％磷钼酸乙醇溶液或硫酸铈/钼酸铵染色并在加热板上加热而显色。术语“浓缩的”和“其蒸发的”指的是在浴温低于40℃的旋转蒸发器以水吸气器压力除去溶剂。
一般方法A(使用EDC偶合肽)。在二氯甲烷中的0.2～0.5M伯胺(1当量)的溶液(或伯胺盐酸盐和1.0～1.3当量的三乙胺)依次用1.0～1.2当量的羧酸偶合剂、1.5～1.8当量的羟基苯并三唑水合物(HOBT)和1.0～1.2当量(相对于羧酸量的化学计算当量)的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)处理，将该混合物在冰浴中搅拌过夜(冰浴允许升温，因而反应混合物通常在0～20℃保持4-6小时，而其余时间保持在20-25℃)。将该混合物用乙酸乙酯稀释或所示的其他溶剂稀释，将得到的混合物用1N NaOH洗涤两次、用1N HCl(如果产物不是碱性的)洗涤两次、用盐水洗涤1次，用Na2SO4干燥，并浓缩得到粗产物，其如所示方法纯化。羧酸组分在与伯胺或其盐酸盐偶合时可用作二环己基胺盐；在这种情况下，不再使用三乙胺。
一般方法B。(使用TFA断裂t-Boc保护的胺)。将冷的三氟乙酸(通常为0～10℃)加入纯的或溶解于少量CH2Cl2中的t-Boc胺(通常为每mmol胺10mL)中，得到的溶液在0℃搅拌0.25～2h(由TLC判断的起始物料完全消失而转化为更大极性的产物所需的时间)。浓缩得到的溶液或悬浮液，将残余物通过加入二氯甲烷共蒸发几次。残余物溶解在乙酸乙酯中，用1N NaOH洗涤两次，用盐水洗涤一次。有机相在Na2SO4上干燥，蒸发得到游离胺，它无需进一步纯化或如详细说明的纯化后使用。
一般方法C。(t-Boc保护的胺的断裂和HCl盐交换)。将冷的三氟乙酸(通常为0～10℃)加入t-Boc胺(通常每mmol胺10mL)中，得到的溶液在0℃搅拌0.25-2h(由TLC判断的起始物料完全消失并转化为更大极性的产物所需的时间)。浓缩得到的溶液或悬浮液，残余物通过加入二氯甲烷共蒸发几次，随后真空干燥。将三氟乙酸盐溶解在乙醇中(通常每mmol盐5mL)，冷却至0℃。将两个相当量的1NHCl水溶液或在乙醚中的1M HCl加入该冷的溶液中，将混合物在0℃搅拌10分钟，随后浓缩混合物，残余物用乙醇共蒸发几次，并真空干燥。在大多数情况下，得到的油可用乙醚研制成固体。
一般方法D。(酯的氢氧化锂水解)。在0.20～0.50M溶解于THF中的酯中，加入溶解于等于THF体积的25％的水中的3.5当量的氢氧化锂水合物。将混合物在室温下搅拌过夜。通过蒸发除去过量THF，用乙酸乙酯提取该碱性水溶液混合物三次，然后，用稀乙酸或盐酸酸化至pH4。产物用乙酸乙酯提取，合并的有机提取物用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，并蒸发得到所需的酸，它无需进一步处理而使用或如详细说明的那样研制成固体。
实施例12-氨基-N-{1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐A.{1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按照一般步骤A，将420mg(1.94mmol)-N-t-BOC-O-苄基-D-丝氨酸和571mg(1.94mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基(benzimidazolinyl))哌啶偶合，通过硅胶色谱(1∶1v/v EtO Ac/hexanes)提纯该产物，得到630mg 1A。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)δ7.18-7.44(m，5H)，6.85-7.10(m，4H)，4.16-4.84(m，6H)，3.60-3.74(m，2H)，2.73-2.90(m，1H)，2.25-2.67(m，2H)，1.71-1.90(m，3H)，1.45-1.55(m，9H)。
B.(R)-1-[1-[(2-氨基-3-苄氧基-丙酰)]-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮按照一般步骤B，将630mg(1.27mmol)的1A产物脱保护，得到550mg 1B。
C.(1-{1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按照一般步骤A，将44mg(0.22mmol)N-t-BOC-α-甲基丙氨酸和78mg(0.20mmol)1B偶合，通过硅胶色谱(10∶1.5v/vEt0 Achexanes)提纯该产物，得到24mg 1C。
1H NMR(CDCl3 250 MHz)δ9.25-9.40(d，1H)，6.78-7.41(m，9H)，4.79-5.30(m，3H)，4.45-4.65(m，3H)，4.17-4.42(m，1H)，3.58-3.79(m，2H)，2.62-3.45(m，2H)，2.19-2.47(m，2H)，1.75-1.98(m，3H)，1.38-1.55(m，15H)。
D.2-氨基-N-{1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐按照一般步骤C，将1C的产物脱保护，获得15mg白色固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)δ7.39-7.41(m，7H)，6.93-7.15(m，4H)，5.12-5.22(m，1H)，4.42-4.76(m，5H)，4.20-4.30(m，1H)，3.70-3.86(m，2H)，3.28-3.25(m，1H)，2.22-2.49(m，1H)，1.75-1.92(m，2H)，1.5 3-1.61(s，6H)。MS(Cl，NH3)480(MH+)实施例23-氨基-N-{1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-甲基-丁酰胺盐酸盐A.(2-{1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-1，1-二甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按照一般步骤A，将78mg(0.20mmol)1B和48mg(0.22mmol)3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸偶合，通过硅胶色谱(10∶1.5v/v EtO Ac/hexanes)提纯该产物，获得108mg透明油2A。
1H NMR(CDCl3250 MHz)δ7.19-7.38(m，5H)，6.79-7.17(m，5H)，5.22-5.52(m，2H)，4.82-4.97(m，1H)，4.49-4.63(m，3H)，4.20-4.38(m，1H)，3.60-3.72(m，2H)，3.03-3.32(m，1H)，2.50-2.82(m，3H)，2.11-2.49(m，3H)，1.77-1.98(m，2H)，1.3 5-1.53(m，15H)。
B.3-氨基-N-{1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-甲基-丁酰胺盐酸盐按照一般步骤C，将94mg(0.16mmol)2A脱保护，获得58mg白色固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)δ7.20-7.44(m，6H)，6.88-7.24(m，4H)，5.13-5.23(m，1H)，4.20-4.83(m，6H)，3.65-3.82(m，2H)，2.21-2.90(m，6H)，1.78-1.91(m，2H)，1.32-1.40(bs，6H)。MS(Cl，NH3)494(NM+)实施例3(R)-3-苄氧基-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-丙酸向在35mL DMF中的1.83g(6.2mmol)N-t-BOC-O-苄基-D-丝氨酸中加入1.02g(7.4mmol)碳酸钾，然后加入0.92g(6.5mmol)甲基碘。将该混合物在24℃氮气氛下搅拌过夜。用200mL水稀释该反应混合物并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用水洗涤五次并用盐水洗涤一次，在MgSO4上干燥并浓缩。然后按一般步骤B，将粗(R)-3-苄氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯脱保护，将0.84g(4.02mmol)得到的(R)-2-氨基-3-苄氧基-丙酸甲酯与0.81g(4.02mmol)N-t-BOC-α-甲基丙氨酸偶合，获得1.80g(R)-3-苄氧基-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-丙酸甲酯。按照一般步骤D中概述的方法，将该粗产物水解，回收1.60g在静置时呈固态的油的标题化合物。
1H NMR(CDCl3300 MHz)δ7.30(m，5H)，7.10(d，1H)，5.07(bs，1H)，4.68(m，1H)，4.53(q，2H)，4.09(m，1H)，3.68(m，1H)，1.3-1.5(m，15H)。
实施例42-氨基-N-{1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺A.(R)-2-氨基-3-[(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯向在100mL DMF中的4.92g(16.2mmol)N-α-t-BOC-D-色氨酸中加入2.46g(17.8mmol)碳酸钾，然后加入2.41g(17.0mmol)甲基碘，并将该混合物在24℃、氮气氛下搅拌过夜。用水稀释该反应混合物，并用乙酸乙酯萃取三次。将该合并的有机相用500mL水洗涤五次并用盐水洗涤一次，在MgSO4上干燥并浓缩，获得4.67g白色固体。按一般步骤B，将粗(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯脱保护，定量获得橙色的油4A。
B.(R)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯按照一般步骤A，将1.55g(7.1mmol)4A与1.44g(7.1mmol)N-t-BOC-α-甲基丙氨酸偶合，获得一种油，采用梯度为10％、20％、30％、40％和50％在己烷中的乙酸乙酯将该油通过硅胶色谱提纯，获得1.32g(R)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯。
C.(R)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸按一般步骤D中描述的方法，将4B的产物水解，获得1.03g橙色泡沫4C。
1H NMR(CDCl3300 MHz)δ7.61(d，1H)，7.48(d，1H)，7.27(t，1H)，7.10(t，1H)，4.81(bs，1H)，3.35(m，1H)，1.49(s，6H)，1.32(s，9H)。MS(Cl，NH3)390(MH+)D.(1-{1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将75mg(0.19mmol)4C与39mg(0.18mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶偶合，通过硅胶色谱(99∶0.5VV/V CHCl3∶MeOH)提纯该产物，获得90mg白色泡沫4D。
E.2-氨基-N-{1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺按一般步骤B，将90mg(0.15mmol)4D脱保护，获得70mg黄色固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3250 MHz)(1∶1旋转异构体的混合物)δ8.80(bs，0.5H)，8.58(bs，0.5H)，8.48-8.52(dd，1H)，7.83(d，1H)，7.52(d，1H)，7.34-7.40(m，1.5H)，6.93-7.12(m，7H)，6.65-6.71(m，1H)，4.70-4.88(m，1H)，4.39-4.45(m，0.5H)，4.08-4.39(m，0.5H)，3.72-3.92(m，1H)，2.80-2.99(0.5H)，2.50-2.66(m，0.5H)，1.92-2.41(m，3H)，1.30-1.82(m，11H)。MS(Cl，NH3)489(MH+)实施例5(R)-2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸甲酯盐酸盐A.6-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯在0℃下，向在150mL 1∶1水∶二噁烷中的4.75g(20.7mmol)1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-醇氢溴化物(见7D)中加入4.95g(22.7mmol)二碳酸二叔丁酯和足够量的1N NaOH，以保持该溶液的pH为10～10.5。在30分钟后，除去冰浴，将该反应物在室温下搅拌另外2小时。将该溶液浓缩，用水稀释并用1N HCl酸化。用乙酸乙酯将该混合物萃取三次，将该有机相用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩，获得5.24 g粗产物。将该产物从己烷/乙醚中结晶，获得3.99g 5A固体。
B.6-(4-三氟-甲磺酰氧)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯向在13mL二氯甲烷中的3.97g(15.94mmol)5A中加入8.2mL(101.4mmol)吡啶，将该混合物冷却至0℃。然后在20分钟内向该搅拌的混合物中滴加3.16mL(18.81mmol)三氟甲烷磺酸酐在26mL二氯甲烷中的溶液，将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后倒入饱和的盐水中，并用乙醚萃取。将该乙醚相用1N HCl洗涤三次，并用水和盐水各洗涤一次。将该溶液在MgSO4上干燥并浓缩，获得6.08g在静置时结晶的油5B。
C.3，4-二氢-1H-异喹啉-2，6-二羧酸2-叔丁酯-6-甲酯将盛有381mg(1.0mmol)5B，6mg(0.03mmol)乙酸钯，25mg(0.06mmol)1，3-双(二苯基膦基)丙烷，0.28mL(2.0mmol)三乙胺在4mL二甲基甲酰胺中和1.8mL甲醇的帕尔瓶放入5psi的一氧化碳中，将该混合物搅拌0.5小时。然后将该混合物加热到60℃，一氧化碳的压力增加到30psi，将该混合物搅拌过夜。在冷却至室温后，将该混合物溶解在乙醚中并用水洗涤三次用盐水洗涤一次。将该溶液在MgSO4上干燥并浓缩，获得365mg的5C油。
D.1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸甲酯按一般步骤B，将563mg(1.93mmol)的5C脱保护，获得370mg 5D油。
E.(R)-2-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸甲酯按一般步骤A，将303mg(1.59mmol)5D与617mg(1.59mmol)4C偶合，通过硅胶色谱(1∶1v/v乙酸乙酯∶己烷)提纯该产物，获得866mg 5E。
F.(R)-2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸甲酯盐酸盐按一般步骤C，将60mg(0.107mmol)5E脱保护，获得41mg固态的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)δ(1∶1旋转异构体的混合物)7.79(d，0.5H)，7.54-7.65(m，2.5H)，7.29(d，0.5H)，7.17(d，0.5H)，6.95-7.10(m，3.5H)，6.61(d，0.5H)，5.28-5.30(m，1H)，4.61-4.70(d，0.5H)，4.42-4.51(m，1H)，4.10-4.19(d，0.5H)，3.87(d，3H)，3.54-3.12(m，1H)，3.17-3.34(m，3H)，2.53-2.74(m，1H)，2.36-2.51(m，0.5H)，2.08-2.21(m，0.5H)，1.56(s，6H)。MS(Cl，NH3)463(MH+)实施例62-氨基-N-{1-(R)-苄氧基甲基-2-[7-(3-甲基-脲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺A.7-硝基-1，2，3，4-四氢-异喹啉在冰浴的冷却下，向43.1g(324mmol)的1，2，3，4-四氢-异喹啉中加入160mL浓硫酸。向该搅拌的混合物中分批加入35.2g(348mmol)硝酸钾，同时保持内部温度低于5℃。使该混合物在室温下静置72小时，然后用氨水碱化，用三氯甲烷萃取四次。将合并的有机相在MgSO4上干燥并浓缩，获得深棕色油。将该油溶解在240mL乙醇中，并向该混向物中加入40mL浓盐酸并冷却。经过滤收集沉淀的物质，用冷乙醇洗涤，获得25.0g棕褐色固本。将该粗物质分配在1N NaOH和乙酸乙酯之间。将乙酸乙酯层用盐水洗涤一次，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过从乙醚/己烷中结晶除去二硝化的四氢异喹啉。浓缩该母液，获得2.19g 7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
B.{1-[1-(R)-苄氧基甲基-2-(7-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将100mg(0.57mmol)6A和228mg(0.60mmol)3偶合，通过硅胶色谱(99∶1v/v CH2Cl2∶MeOH)提纯该产物，获得220mg白色泡沫状的6B。
C.{1-[2-(7-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯向222mg(0.41mmol)6B在2.5mL乙醇和1.5mL水中的溶液中加入110mg(1.96mmol)铁粉和12mg(0.22mmol)氯化铵。将该混合物回流45分钟，向该反应混合物中再加入110mg铁粉和24mg氯化铵，再继续回流另外1小时。将该热溶液通过硅藻土过滤并浓缩。将该残余物溶解在乙酸乙酯中，并用水和盐水分别洗涤一次，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过硅胶色谱(98∶2v/v CHCl3∶MeOH)提纯该产物，获得147mg白色泡沫6C。MS(Cl，NH3)511(NH+)D.(1-{1-(R)-苄氧基甲基-2-[7-(3-甲基-脲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯向68mg(0.13mmol)6C在3mL二氯甲烷中的溶液中加入0.40mL(6.67mmol)异氰酸甲酯，将该混合物在24℃、氮气下搅拌17小时。浓缩该混合物，通过硅胶色谱(98∶2v/v CHCl3∶MeOH)提纯该产物，获得55mg白色泡沫的标题化合物。
E.2-氨基-N-{1-(R)-苄氧基甲基-2-[7-(3-甲基-脲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺按一般步骤B，将55mg(0.097mmol)6D脱保护，获得41mg白色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3250 MHz)(2∶1旋转异构体的混合物)δ8.37-8.52(m，1H)，7.54(bs，0.67H)，7.41(bs，0.33H)，7.11-7.31(m，7H)，6.89-7.03(m，2H)，5.52-5.60(m，0.67H)，5.42-5.50(m，0.33H)，4.64(bs，1H)，4.59(bs，1H)，4.50(d，2H)，4.42(bs，1H)，3.61-3.90(m，4H)，2.62-2.77(m，4H)，1.55-1.72(bs，2H)，1.32(s，6H)。MS(Cl，NH3)468(MH+)实施例72-氨基-N-(1-(R)-苄氧基甲基-2-{6-[2-(3-甲基-脲基)-苯基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-氧代-乙基)-异丁酰胺A.苯基-氨基甲酸叔丁酯向21.8g(100mmol)二碳酸二叔丁酯在1L二氯甲烷中的溶液中加入10.0g(100mmol)苯胺。将该混合物在24℃下搅拌过夜，然后浓缩。将该残余物溶解在乙醚中，用稀乙酸水溶液洗涤十次，用1N NaOH和盐水各洗涤一次，在MgSO4上干燥并浓缩，获得8.6g白色固体的7A。
B.2-叔丁氧基羰基氨基-苯基硼酸在-78℃下，向在103mL四氢呋喃中的8.00g(41.4mmol)苯基-氨基甲酸叔丁酯中滴加在戊烷中的58.5mL(99.5mmol)1.7M叔丁基锂。将该混合物加热至-20℃，并在该温度下搅拌1小时，在此时间后，将反应混合物冷却至-78℃，并滴加12.2mL(107.7mmol)硼酸三甲酯。将该混合物浓缩并加入500mL乙醚和125mL 1NHCl。将该混合物在24℃下搅拌10分钟。分离各液层，将乙醚部分用水和盐水各洗涤一次，在MgSO4上干燥并浓缩。通过硅胶色谱(50∶50v/v乙酸乙酯∶己烷)提纯该产物，获得4.49g泡沫状的7B。
1H NMR(CDCl3300 MHz)δ9.16(s，1H)，8.85(d，1H)，7.37(t，1H)，7.06(t，1H)，1.48(s，9H)。
C.6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉向20.0g(132mmol)β-(m-甲氧基)-苯基乙胺中加入20.4g(140mmol)20％甲醛溶液，将该混合物在85℃下加热1小时。冷却至室温后，用苯萃取该混合物。该有机相用水洗涤三次，用盐水洗涤一次，在Na2SO4上干燥并浓缩，获得26.8g的一种油。向该得到的油中加入26.0g 20％盐酸水溶液，将该混合物在85℃加热45分钟。将该混合物用1N NaOH碱化到pH11，并用乙醚萃取。该乙醚层用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥并蒸发。采用梯度为5％、10％和20％在三氯甲烷中的甲醇，通过硅胶色谱提纯该粗产物，获得8.00g的一种油7C。
D.6-羧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄酸将8.00g(49mmol)6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉在196mL 48％氢溴酸中的溶液回流3小时。然后将该混合物浓缩并与乙醇共蒸发几次。过滤该得到的浆液并在真空下干燥，获得7.43g固态的1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-醇氢溴化物。在冰浴的冷却下，向已溶解在各117mL二噁烷和水中的7.38g该粗氢溴化物中加入6.34g(35.3mmol)的氯甲酸苄酯。缓慢地加入1M碳酸钾溶液，直到保持pH10。将该混合物在室温下搅拌过夜。通过蒸发除去过量的二噁烷，用1N HCl酸化该得到的混合物水溶液，并用乙酸乙酯萃取该产物。该有机相部分用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩，获得10.4g油，该油从乙醚/己烷中结晶，获得7.05g固体7D。
E.6-(2-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄酯向4.00g(14.1mmol)7D在11mL二氯甲烷中的溶液中加入7.09g(89.7mmol)吡啶。将该混合物在冰浴里冷却，在20分钟内向该搅拌的溶液中加入4.70g(16.7mmol)三氟甲烷磺酸酐。一旦该加料完成，将该混合物在0℃下搅拌30分钟。将该反应混合物倒入盐水中，并用乙醚萃取该产物。然后将该乙醚相用1N HCl洗涤三次，用水和盐水各洗涤一次，在MgSO4上干燥并蒸发，获得油状的6-(三氟-甲基磺酰氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰酸苄酯，该酯在静置时结晶。
将4.10g(10.3mmol)粗6-(三氟-甲基磺酰氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄酯、3.25g(13.7mmol)7B、1.0g四(三苯膦)钯(O)、3.77g(27.3mmol)碳酸钾、45mL甲苯、28mL乙醇和18mL的水的混合物在90℃下加热过夜。将该混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次，在MgSO4上干燥并浓缩。获得一种油，将该油通过硅胶色谱(85∶15v/v己烷∶乙酸乙酯)提纯，获得3.80g 7E。
F.6-(2-氨基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄酯按一般步骤B，将7E的产物3.80g(8.3mmol)脱保护，获得2.63g玻璃状的7F。
G.6-[2-(3-甲基-脲基)-苯基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄酯向1.36g(3.8mmol)7F在45mL二氯甲烷和0.403g(3.99mmol)三乙胺中的溶液中滴加0.367g(1.27mmol)三光气在8mL二氯甲烷中的溶液。将该混合物在室温下搅拌5小时。用氮气将该混合物清洗25分钟，然后浓缩。将该残余物溶解在21mL甲醇中，并向该搅拌的溶液中加入15.8mL 40％甲基胺水溶液。将该混合物在室温下搅拌72小时，然后浓缩。将该混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。该有机相用盐水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩，获得一种泡沫，将该泡沫从乙酸乙酯/己烷中结晶，获得0.711 g白色固体7G。
H.1-甲基-3-[2-(1，2，3 ，4-四氢-异喹啉-6-基)-苯基]-脲向0.70g(1.69mmol)在10mL乙醇中的7G中加入0.350g10％炭上钯，将该混合物在55psi下氢化1.5小时。通过硅藻土过滤除去该催化剂，并浓缩该混合物。定量获得7H并未经提纯用于下一步骤。
I.(1-(R)-苄氧基甲基-2-{6-[2-(3-甲基-脲基)-苯基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将150mg(0.53mmol)7H和157mg(0.53mmol)N-t-BOC-O-苄基-D-丝氨酸偶合。通过硅胶色谱(60∶40v/v乙酸乙酯∶己烷)提纯该产物，获得211mg泡沫状的7I。
J.1-{2-[2-(2-氨基-3-苄氧基-丙酰-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-苯基}-3-甲基-脲按一般步骤B概述的方法，将205mg(0.367mmol)7I脱保护，获得132mg 7J。
K.[1-(1-(R)-苄氧基甲基-2-{6-[2-(3-甲基-脲基)-苯基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将130mg(0.28mmol)7J和58mg(0.28mmol)N-t-BOC-α-甲基丙氨酸偶合，通过硅胶色谱(75∶25v/v乙酸乙酯∶己烷)提纯该得到的产物，获得142mg泡沫状的7K。
L.2-氨基-N-(1-(R)-苄氧基甲基-2-{6-[2-(3-甲基-脲基)-苯基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-氧代-乙基]-异丁酰胺按一般步骤B，将142mg(0.22mmol)7K脱保护，获得96mg白色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3300 MHz)δ8.32(m，1H)，7.86(m，1H)，7.01-7.45(m，12H)，6.10-6.33(m，1H)，5.09-5.27(m，1H)，4.43-4.84(m，5H)，3.60-3.85(m，3H)，2.62-2.96(m，5H)，1.32(bs，6H)。MS(Cl，NH3)544(MH+)实施例8(R)-N-[3-(2-{1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-苄氧基-丙酰]-哌啶-4-基}-乙基)-苯并[d]异噁唑-6-基]-苯酰胺A.N-[3-(2-哌啶-4-基-乙基)-苯并[d]异噁唑-6-基]-苯酰胺如Villabolos等人在J.Med.Chem.1994 37第2721-24页(实施例2h)中描述的，制备4-[2-(6-苯甲酰基氨基-苯并[d]异噁唑-3-基)-乙基]-哌啶-1-羰酸叔丁酯。然后按一般步骤B，将200mg(0.44mmol)的这种物质脱保护，定量获得8A。
B.[1-(2-{4-[2-(6-苯甲酰基氨基-苯并[d]异噁唑-3-基)-乙基]-哌啶-1-基}-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A概述的方法，将55mg(0.16mmol)8A和60mg(0.16mmol)3偶合，通过硅胶色谱(60∶40v/v乙酸乙酯∶己烷)提纯该产物，获得泡沫状的8B。
C.(R)-N-[3-(2-{1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-苄氧基-丙酰]-哌啶-4-基}-乙基)-苯并[d]-异噁唑-6-基]-苯酰胺按一般步骤B，将29mg(0.04mmol)8B脱保护，获得20mg泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3250 MHz)(1∶1旋转异构体的混合物)δ8.19-8.31(m，2H)，8.09(m，1H)，7.93(d，2H)7.38-7.52(m，5H)，7.20-7.38(m，4H)，5.01-5.16(m，1H)，4.54-4.67(m，1H)，4.42-4.53(q，2H)，3.90-4.03(m，1H)，3.54-3.68(m，2H)，2.84-3.01(m，3H)，2.37-2.70(m，6H)，1.49-1.88(m，5H)，1.40(s，6H)。
实施例9N-[2-(7-乙酰基氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-2-氨基-异丁酰胺A.1-[2-(7-乙酰基氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯向75mg(0.15mmol)6C，和在2mL二氯甲烷中的36mg(0.44mmol)乙酸钠的混合物中加入12mL(0.16mmol)甲磺酰氯，将得到的该混合物在24℃下搅拌过夜。将该混合物用20mL乙酸乙酯稀释，用1N NaOH洗涤三次，用1N HCl和盐水各洗涤一次。该溶液在MgSO4上干燥并浓缩，获得52mg清油9A。
B.N-[2-(7-乙酰基氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-2-氨基-异丁酰胺按一般步骤B，将52mg(0.091mmol)9A脱保护，获得26mg清油的标题化合物。
1H NMR(CDCl3250 MHz)(2∶1旋转异构体的混合物)δ8.33(d，1H)，7.65(s，0.67H)，7.56(s，0.33H)，7.15-7.38(m，7H)，6.99-7.19(m，1H)，5.10-5.23(m，1H)，4.65-4.72(m，2H)，4.42-4.50(m，2H)，3.55-3.87(m，5H)，2.65-2.82(m，2H)，2.16(s，3H)，1.34(s，6H)。MS(Cl，NH3)453(MH+)实施例102-氨基-N-{1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐A.(1-{1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A概述的方法，将14mg(0.052mmol)3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮和21mg(0.055mmol)3偶合，通过硅胶色谱(99∶0.75v/v CHCl3∶MeOH)提纯该产物，获得27mg清油10A。
B.2-氨基-N-{1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐按一般步骤C，将27mg(0.045mmol)10A脱保护，获得21mg黄色固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)δ7.20-7.41(m，6H)，7.03-7.20(m，2H)，6.73-7.01(m，1H)，5.11-5.22(m，1H)，3.98-4.79(m，8H)，3.70-3.84(m，2H)，3.10-3.26(m，1H)，2.61-2.90(m，1H)，1.85-2.32(m，2H)，1.55-1.78(m，9H)。MS(Cl，NH3)494(MH+)实施例112-氨基-N{1-(R)-苄氧基甲基-2-[6-(2-甲磺酰氨基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺盐酸盐A.6-(2-甲磺酰氨基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄酯向249mg(0.695mmol)7F和84mg(0.083mmol)三乙胺在3.5ml二氯甲烷中的溶液中加入87mg(0.765mmol)甲磺酰氯，将该混合物在24℃下搅拌过夜。加入另外的16mg三乙胺和18mg甲磺酰氯，使该混合物再搅拌6小时。将该反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液中，将该产物用二氯甲烷萃取两次。该合并的有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。通过硅胶色谱(2∶1v/v己烷∶乙酸乙酯)提纯该产物，获得291mg油状的11A。
B.N-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-苯基]-甲基氨磺酰将280mg(0.642mmol)11A和160mg 10％炭上钯在20mL乙醇中的混合物在50psi下氢化2小时。另加入100mg催化剂，再继续氢化1.5小时。通过硅藻土过滤除去该催化剂，并浓缩该溶液，获得120mg白色固体，该固体从甲醇/己烷中重结晶，获得61mg白色固体11B。
C.(1-{1-(R)-苄氧基甲基-2-[6-(2-甲磺酰氨基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A概述的方法，将55mg(0.18mmol)11B，和68mg(0.18mmol)3偶合，通过硅胶色谱(1∶1v/v己烷∶乙酸乙酯)提纯该产物，获得15mg泡沫状的11C。
D.2-氨基-N-{1-(R)-苄氧基甲基-2-[6-(2-甲磺酰氨基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺盐酸盐按一般步骤C，将15mg(0.02mmol)11C脱保护，获得10mg白色固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)(1∶1旋转异构体的混合物)δ8.28(d，1H)，7.14-7.52(m，12H)，5.14-5.37(m，1H)，4.69-4.82(m，3H)，4.46-4.56(m，2H)，3.70-3.93(m，4H)，2.75-3.06(m，2H)，2.72(s，3H)，1.52(bs，6H)。MS(Cl，NH3)565(MH+)实施例122-氨基-N-{1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-2-[4-(苯基-丙酰-氨基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐A.(1-{1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-2-[4-(苯基-丙酰-氨基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A概述的方法，将30mg(0.13mmol)4-(N-丙酰苯胺基)-哌啶和48mg(0.13mmol)3偶合，通过硅胶色谱(1∶1v/v己烷∶乙酸乙酯)提纯该产物，获得67mg油状的12A。
B.2-氨基-N-{1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-2-[4-(苯基-丙酰-氨基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐按一般步骤C，将67mg(0.11mmol)12A脱保护，获得50mg白色固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)δ7.11-7.47(m，12H)，5.00-5.10(m，1H)，4.63-4.81(m，2H)，4.49-4.62(m，2H)，4.27-4.3 8(m，1H)，3.94-4.21(m，1H)，3.45-3.68(m，2H)，2.99-3.23(m，1H)，2.62-2.8 0(m，1H)，1.81-2.00(m，4H)，1.52(s，6H)，1.07-1.38(m，3H)，0.97(t，3H)。MS(Cl，NH3)495(MH+)实施例13(R)-N-{2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-苯甲酰胺盐酸盐A.(R)-{1-[1-(5-氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将330mg(2.46mmol)43C和960mg(2.46mmol)4C偶合，回收1.10g黄色固体13A。
B.(R)-{1-[1-(5-苯甲酰基氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯将300mg(0.59mmol)13A，98mg(0.69mmol)苯甲酰氯和85mg(0.69mmol)4-二甲基氨基吡啶在5mL二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌过夜。该混合物用三氯甲烷稀释并用10％盐酸、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水各洗涤两次。该溶液在MgSO4上干燥并浓缩，通过硅胶色谱(采用梯度为75％在己烷中的乙酸乙酯至梯度为100％乙酸乙酯)提纯该产物，获得60mg白色固体13B。
C.(R)-N-{2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-苯甲酰胺盐酸盐向在2ml乙醇中的60mg(0.10mmol)13B中加入2mL浓盐酸，将该混合物在室温下搅拌1小时。浓缩该混合物并溶解在痕量的甲醇中。加入二氯甲烷直到从溶液中沉淀出该产物，获得50mg白色固体13C。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)δ10.12(d，1H)，8.45(d，1H)，7.93(d，2H)，7.49-7.72(m，7H)，7.04-7.35(m，5H)，4.98-5.08(m，1H)，4.65-4.81(m，1H)，4.46-4.60(m，1H)，3.34-3.52(m，2H)，1.62(s，6H)。LSIMS-MS 533(M+Na)实施例14N-{2-[4-(乙酰基氨基-甲基)-4-苯基-哌啶-1-基]-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基}-2-氨基-异丁酰胺A.(1-{2-[4-(乙酰基氨基-甲基)-4-苯基-哌啶-1-基]-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A概述的方法，将46mg(0.21mmol)N-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-乙酰胺和85mg(0.22mmol)3偶合，通过硅胶色谱(95∶5v/v三氯甲烷∶甲醇)提纯该产物，获得111mg清油14A。
B.N-{2-[4-(乙酰基氨基-甲基)-4-苯基-哌啶-1-基]-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基}-2-氨基-异丁酰胺按一般步骤B，将110mg(0.18mmol)14A脱保护，获得72mg白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(CDCl3250 MHz)(1∶1旋转异构体的混合物)δ7.16-7.40(m，10H)，5.92-6.03(t，0.5H)，5.61-5.68(t，0.5H)，4.93-5.04(m，1H)，4.43-4.58(q，1H)，4.30-4.43(q，1H)，3.84-4.03(m，1H)，3.46-3.78(m，3H)，3.00-3.42(m，6H)，1.87-2.17(m，2H)，1.83(d，3H)，1.61-1.82(m，1H)，1.28(d，3H)，1.24(d，3H)。MS(Cl，NH3)495(MH+)实施例15(R)-N-{2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-苄氧基-丙酰]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-苯甲酰胺盐酸盐A.{1-[2-(7-苯甲酰基氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯向50mg(0.10mmol)6C在1mL二氯甲烷中的混合物中加入14mg(0.14mmol)三乙胺。将该混合物冷至0℃，并加入17mg(0.12mmol)苯甲酰氯。使该搅拌的混合物在1.5小时内加热至室温，然后将该混合物倒入饱和的碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取。该有机相用盐水洗涤一次，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过硅胶色谱(采用100％三氯甲烷，接着用在三氯甲烷中的5％甲醇作洗脱液)提纯该产物。回收48mg泡沫状的15A。
B.(R)-N-{2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-苄氧基-丙酰]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-苯甲酰胺盐酸按一般步骤C，将48mg(0.08mmol)15A脱保护，获得44mg白色固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)δ7.78-7.92(m，2H)，7.41-7.22(m，5H)，7.04-7.38(m，8H)，5.22-5.40(m，1H)，4.41-4.72(m，4H)，3.62-3.90(m，5H)，2.71-2.90(m，2H)，1.60(bs，6H)。MS(Cl，NH3)515(MH+)实施例162-氨基-N-{1-(R)-苄氧基甲基-2-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺A.2-哌啶-4-基甲基-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐在机械搅拌下，向148.0g(1.0mol)邻苯二甲酸酐和15mL三乙胺在1.5L二甲苯中的混合物中缓慢加入108.0g(1.0mol)4-(氨基甲基)吡啶。过滤收集该得到的固体。然后通过加热235g(0.88mol)至熔化状态达15分钟，环化N-吡啶-4-基甲基-邻氨甲酰苯甲酸。稍微冷却该混合物，向该热的反应混合物中加入2.5L乙醇并过滤该溶液。在冷却期间，该混合物结晶，获得188.0g 2-吡啶-4-基甲基-异吲哚-1，3-二酮(m.p.166-167.5℃)。在50psi下还原23.8g(0.1mol)2-吡啶-4-基甲基-异吲哚-1，3-二酮和1.3g氧化铂在400ml甲醇化HCl中的混合物直到由TLC检测不到起始原料。通过硅藻土过滤该混合物并浓缩，获得22.0g白色固体的2-哌啶-4-基甲基-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐。从乙醇中重结晶出少量的试样，获得分析纯的试样16A(m.p.241-242.5℃)。
B.(1-{1-(R)-苄氧基甲基-2-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A概述的方法，将83mg(0.21mmol)3和53mg(0.21mmol)2-哌啶-4-基甲基-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐偶合，通过硅胶色谱(95∶5v/v三氯甲烷∶甲醇)提纯该产物，获得14mg清油16B。
C.2-氨基-N-{1-(R)-苄氧基甲基-2-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺按一般步骤B，将10mg(0.016mmol)16B脱保护，获得7mg清油的标题化合物。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)(1∶1旋转异构体的混合物)δ7.75-7.89(m，4H)，7.20-7.39(m，6H)，4.98-5.09(m，1H)，4.41-4.59(m，4H)，3.94-4.07(m，1H)，3.60-3.78(m，2H)，3.57-3.60(d，1H)，2.96-3.12(m，1H)，2.57-2.74(m，1H)，2.00-2.12(bm，1H)，1.60-1.78(m，2H)，1.26-1.37(m，8H)。MS(Cl，NH3)507(MH+)。
实施例172-氨基-N-{1-(R)-苄氧基甲基-2-[4-吗啉-4-羰基)-4-苯基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺A.(1-{1-(R)-苄氧基甲基-2-[4-(吗啉-4-羰基)-4-苯基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将26mg(0.068mmol)吗啉-4基-(4-苯基-哌啶-4-基)-甲酮盐酸盐和20mg(0.065mmol)3偶合，通过硅胶色谱(99∶1v/v三氯甲烷∶甲醇)提纯该产物，获得42mg清油17A。
B.2-氨基-N-{1-(R)-苄氧基甲基-2-[4-(吗啉-4-羰基)-4-苯基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺按一般步骤B，将42mg(0.66mmol)17A脱保护，获得27mg清油的标题化合物。
1H NMR(CDCl3250 MHz)δ7.13-7.39(m，10H)，6.97-7.02(d，1H)，5.00-5.12(m，1H)，4.38-4.52(m，3H)，3.82-4.00(m，1H)，3.51-3.67(m，3H)，2.96-3.50(m，9H)，2.20-2.34(m，1H)，1.57-2.11(bm，3H)，1.29(s，6H)。MS(Cl，NH3)537(MH+)实施例18(R)-1′-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-苄氧基-丙酰]-[1，4′]二哌啶基-4′-羧酸酰胺盐酸盐A.{1-[1-(R)-苄氧基甲基-2-(4′-氨基甲酰基-[1，4′]二哌啶基-1′-基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A概述的方法，将21mg(0.055mmol)3和11mg(0.052mmol)4-氨基甲酰基-4-哌啶子基哌啶偶合，通过硅胶色谱(99∶0.75v/v三氯甲烷∶甲醇)提纯该产物，获得25mg玻璃状的18A。
B.(R)-1′-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-苄氧基-丙酰]-[1，4′]二哌啶基-4′-羧酸酰胺盐酸盐按一般步骤C，将25mg(0.044mmol)18A脱保护，获得19mg白色固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)(1∶1旋转异构体的混合物)δ8.32(d，0.5H)，8.27(d，0.5H)，7.26-7.42(m，5H)，5.06-5.19(m，1H)，4.48-4.70(m，3H)，4.21-4.34(m，1H)，3.64-3.79(m，3H)，3.38-3.50(m，1H)，2.91-3.18(m，2H)，2.48-2.91(m，4H)，1.76-2.12(m，8H)，1.57(s，6H)。MS(Cl，NH3)474(MH+)实施例19(R)-2-氨基-N-[2-(5-二苯基乙酰基氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺盐酸盐A.(R)-{1-[2-(5-二苯基乙酰基氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸将300mg(0.59mmol)13A，160mg(0.68mmol)二苯基乙酰氯和83mg(0.68mmol)4-二甲基氨基吡啶在5mL二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌过夜。该混合物用三氯甲烷稀释，用10％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水各洗涤两次。该溶液在MgS04上干燥并浓缩。通过硅胶色谱(采用梯度为75％的乙酸乙酯在己烷中至梯度为100％乙酸乙酯)提纯该产物，获得150mg白色固体19A。
B.(R)-2-氨基-N-[2-(5-二苯基乙酰基氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺盐酸盐向在2mL乙醇中的150mg(0.20mmol)19B中加入2mL浓盐酸，将该混合物在室温下搅拌1小时。浓缩该混合物，获得140mg白色固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋转异构体的混合物)δ7.60(d，1H)，7.52(s，0.5H)，7.41(s，0.5H)，7.21-7.34(m，12H)，6.93-7.13(m，4H)，5.13(s，1H)，4.92-5.00(m，1H)，4.06-4.18(m，1H)，4.40-4.51(m，1H)，4.01-4.19(m，2H)，3.20-3.42(m，2H)，1.59(s，3H)，1.5l(s，3H)。MS(Cl，NH3)600(MH+)实施例20(R)-2-氨基-N-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[6-(甲苯-4-磺酰基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐A.6-(甲苯-4-磺酰基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯在0℃下，向27mg(1.10mmol)6-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯、134mg(1.33mmol)三乙胺在6mL二氯甲烷中的混合物中先加入233mg(1.2mmol)甲苯磺酰氯。使该混合物加热至室温，并搅拌过夜。再加入62mg(0.61mmol)三乙胺和105mg(0.55mmol)甲苯磺酰氯，并再继续搅拌4小时。浓缩该混合物，该残余物溶解在乙酸乙酯中。该有机部分用1N NaOH和盐水各洗涤两次，并在Na2SO4上干燥，通过硅胶色谱(1∶3v/v乙酸乙酯∶己烷)提纯该产物，获得274mg泡沫状的2A。
B.4-甲基-N-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-苯磺酰胺按一般步骤B，将253mg(0.63mmol)20A脱保护，获得175mg泡沫状的20B。
C.(R)-(1-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[6-(甲苯-4-磺酰氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基))-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将84mg(0.278mmol)20B与108mg(0.278mmol)4C偶合，通过硅胶色谱(70∶30v/v乙酸乙酯∶己烷)提纯该产物，获得114mg 20C。
D.(R)-2-氨基-N-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[6-(甲苯-4-磺酰氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐按一般步骤C，将114mg(0.17mmol)20C脱保护，获得68mg固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3250 MHz)(旋转异构体的混合物)δ8.41(d，0.5H)，8.33(d，0.5H)，8.15(bs，0.5H)，7.75(d，2H)，7.67(d，2H)，7.53(bs，0.5H)，6.51-7.31(m，8.5H)，6.07(d，0.5H)，5.13-5.32(m，1H)，4.38-4.61(q，1H)，4.04-4.19(m，1H)，3.77-4.04(m，1H)，2.98-3.44(m，3H)，2.46-2.62(m，5H)，1.30(bs，6H)。
实施例21(R)-哌啶-4-羧酸{1-苄基-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺盐酸盐A.(R)-4-(1-羧基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯将1.00g(6.05mmol)D-苯基丙氨酸、1.98g(6.05mmol)77A和1.84g(18.2mmol)三乙胺在10mL水和40mL二噁烷中的混合物在室温下搅拌15小时。该混合物用三氯甲烷稀释并用乙酸酸化到pH4。分离各液层，该有机部分用盐水洗涤三次，在MgSO4上干燥并浓缩，获得2.16g白色固体21A。
B.(R)-4-{1-苄基-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯按一般步骤A，将80mg(0.29mmol)50D和109mg 96A偶合，通过硅胶色谱(75∶25v/v乙酸乙酯∶己烷)提纯该产物，获得140mg 21B。
C.(R)-哌啶-4-羧酸{1-苄基-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺盐酸盐向140mg(0.22mmol)21B在5mL乙醇中的溶液中加入5mL浓HCl，将该混合物在室温下搅拌1小时。浓缩该混合物，从甲醇/乙酸乙酯中结晶该残余物，获得107mg白色固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ8.32(m，0.5H)，7.66-7.89(m，8.5H)，7.19-7.40(m，5H)，5.13-5.21(m，0.33H)，5.02-5.10(m，0.67H)，4.15-4.27(m，0.33H)，4.0 3-4.14(m，0.67H)。MS(Cl，NH3)536(MH+)实施例22N-[2-(4-乙酰基-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-2-氨基-异丁酰胺盐酸盐按一般步骤A，将3.15mg(13.1mmol)4-乙酰基-4-苯基哌啶盐酸盐和5.0mg(13.1mmol)3偶合，获得{1-[2-(4-乙酰基-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。按一般步骤C，将该粗产物脱保护，获得5.09mg标题化合物。
MS(Cl，NH3)508(MH+)。
实施例23(R)-1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-苄氧基-丙酰]-4-苯基-哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐A.4-苯基-哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐将10.0g(45mmol)4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐、10g硫酸和2.5mL水的混合物在150℃下加热1小时。使该混合物冷却至110℃，加入10mL乙醇。然后蒸馏掉乙醇。乙醇的加入/蒸馏重复四次以上。在最后一次加入后，将该混合物加热到125℃，冷却至室温并倒入冰中。用10％NaOH碱化该混合物，用乙醚萃取两次。该有机萃取物在MgSO4上干燥并浓缩，获得2.3g黄色油。用由HCl饱和的乙醚溶液处理2.0g该游离碱在100mL乙醚中的溶液。过滤掉该白色沉淀，从乙酸乙酯/己烷中重结晶，获得1.73g 23A。
B.(R)-1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-苄氧基-丙酰]-4-苯基-哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐按一般步骤A概述的方法，将3.55mg(13.1mmol)23A和5.0mg(13.1mmol)3偶合，获得1-[3-苄氧基-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-丙酰]-4-苯基-哌啶-4-羧酸乙酯。然后按一般步骤C将该粗产物脱保护，获得6.97mg固体的标题化合物。
MS(Cl，NH3)496(MH+)。
实施例242-氨基-N-{1-(R)-苄氧基甲基-2-[4-羟基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺盐酸盐A.4-氧代-哌啶-1-羧酸苄脂在10分钟内并在搅拌下，向50.0g(0.325mmol)4-哌啶水合盐酸盐和181.9g(1.82mmol)碳酸氢钾在750mL乙酸乙酯和75mL水中的混合物中加入49mL(0.343mmol)氯甲酸苄酯。将该混合物在24℃搅拌2.5小时，然后用水稀释。分离各液层，用500mL乙酸乙酯萃取水相部分。该合并的有机萃取物用水和盐水各洗涤一次，在MgSO4上干燥并浓缩，获得81.41g黄色油状的24A。该粗产物不经提纯就使用。
B.4-羟基-4-三氟甲基-苯基-哌啶-1-羧酸苄酯向在10mL乙醚中的1.25g(51.4mmol)镁中加入在10mL乙醚中的4-溴苯并三氟化物溶液。在加料完成后不久即开始反应。将该混合物在24℃下搅拌1.5小时，然后冷却至0℃。加入10.0g(42.87mmol)24A在50mL乙醚中的溶液，并使该混合物加热至室温并搅拌17小时。通过加入150mL饱和的氯化铵骤冷该反应混合物。分离出有机层，用乙醚萃取水相。该合并的有机萃取物用水和盐水各洗涤一次，在MgSO4上干燥并浓缩。通过硅胶色谱(3∶7v/v乙酸乙酯∶己烷)提纯该粗产物，获得在静置时固化的12.48g橙色油状的24B。
C.4-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-醇向在150mL乙醇中的12.3g(32.4mmol)24B中加入1.4g 10％炭上钯。将该混合物在帕尔摇动器中在48psi下氢化2.5小时。通过硅藻土过滤该溶液并浓缩。用乙醚/己烷研制该得到的固体，获得4.98g白色固体24C。
D.2-氨基-N-{1-(R)-苄氧基甲基-2-[4-羟基-4-[4-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺盐酸盐按一般步骤A，将3.22mg(13.1mmol)24C和5mg(13.1mmol)3偶合，获得(1-{1-(R)-苄氧基甲基-2-[4-羟基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。按一般步骤C，将该粗产物脱保护，获得7.35mg标题化合物。
MS(Cl，NH3)466(MH+)实施例25(R)-1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-苄氧基-丙酰]-哌啶-4-羧酸环己基酰胺盐酸盐A.哌啶-1，4-二羧酸单苄酯在10℃下，向66.4g(0.50mol)异3-哌啶甲酸和145mL(0.50mol)三乙胺在600mL二氯甲烷中的浆液中加入72mL(0.50mol)氯甲酸苄酯在200mL甲苯中的溶液。将该浆液加热至室温，在搅拌17小时后，用1L 10％碳酸氢钠水溶液处理。分离各液层，该水相部分用乙醚萃取一次，然后酸化至pH3。然后用二氯甲烷萃取水相部分。该有机萃取物用盐水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩，获得35.2g油状的标题化合物，该化合物未再经提纯即加以使用。
B.4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-羧酸苄酯向3.82g(14.3mmol)25A中加入在50mL含有一滴DMF的二氯甲烷中的1.2mL(15.7mmol)亚硫酰二氯。该浆料在蒸汽浴中回流10分钟，得到一清液。浓缩该混合物，将得到的油溶解在30mL THF中，并在0℃下加入到3.54g(35.8mmol)环己基胺在20mL THF中的溶液中。将该混合物在24℃下搅拌0.5小时，然后过滤。将该滤液浓缩，然后溶解在二氯甲烷中。该有机溶液用水、1N HCl、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水各洗涤一次，在MgSO4上干燥并浓缩，获得3.46g固体25B。
C.哌啶-4-羧酸环己基酰胺向3.46g(10mmol)25B中加入30mL甲醇，该混合物在20％NaOH中回流8小时。除去甲醇，用二氯甲烷萃取该水相。用乙酸将该水溶液酸化到pH5并用二氯甲烷萃取。该合并的有机萃取物在MgSO4干燥并浓缩，获得1.81g灰白色固体的标题化合物。
D.(R)-1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-苄氧基-丙酰]-哌啶-4-羧酸环己基酰胺盐酸盐按一般步骤A，将2.76mg(13.1mmol)25C和5mg(13.1mmol)3偶合，获得{1-[1-(R)-苄氧基甲基-2-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。按一般步骤C将该粗产物脱保护，获得6.60 mg标题化合物。
MS(Cl，NH3)473(MH+)实施例26(R)-2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸乙酰胺盐酸盐A.(R)-2-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2 -甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸向在10.8mL THF中的756mg(1.35mmol)5E中加入97mg(4.04mmol)氢氧化锂在2.7mL水中的溶液。将该混合物在室温下搅拌17小时。浓缩该混合物并溶解在100mL水中。该水溶液用二氯甲烷萃取两次，用乙酸酸化，用乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤两次，在Na2SO4上干燥并浓缩，获得632mg白色固体26A。
B.(R)-{1-[1-(6-乙基氨基甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸按一般步骤A，将60mg(0.11mmol)26A和13.4mg(0.16mmol)乙胺盐酸盐偶合，通过硅胶色谱(100％乙酸乙酯)提纯该产物，获得47mg泡沫状的26B。
C.(R)-2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸乙酰胺盐酸盐按一般步骤C，将47mg(0.081mmol)26B脱保护，获得39mg固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ8.32(d，1H)，7.53-7.64(m，1.5H)，7.40-7.50(m，1.5H)，7.30(d，0.5H)，6.91-7.18(m，4H)，6.61(d，0.5H)，5.14-5.32(m，1H)，4.63-4.74(d，0.5H)，4.39-4.54(m，1H)，4.07-4.18(d，0.5H)，3.8 0-3.91(m，0.5H)，3.54-3.16(m，0.5H)，1.57(s，6H)，1.0 6-1.27(m，3H)。MS(Cl，NH3)476(MH+)实施例27(R)-2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸苯酰胺盐酸盐A.(R)-{1-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-(6-苯基氨基甲酰基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯向在0.6mL二氯甲烷中的60mg(0.11mmol)26A中加入11.4mg(0.112mmol)三乙胺。将该混合物冷却至0℃，先加入13.5mg(0.112mmol)新戊酰氯。将该混合物在0℃下搅拌1.5小时，然后加入10mg(0.107mmol)苯胺，使该混合物加热至室温并搅拌17小时。该混合物用乙酸乙酯稀释，用1N NaOH和盐水各洗涤两次。该溶液在Na2SO4上干燥并浓缩。通过硅胶色谱(2∶1v/v乙酸乙酯∶己烷)提纯该产物，获得39mg泡沫状的27A。
B.(R)-2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸苯酰胺盐酸盐按一般步骤C概述的方法，将37mg(0.06mmol)27A脱保护，获得32mg固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ7.53-7.79(m，6H)，7.37-7.42(m，3H)，6.95-7.22(m，5.5H)，6.67(d，0.5H)，5.29-5.32(m，1H)，4.63-4.79(m，0.5H)，4.43-4.59(m，1H)，4.09-4.19(m，0.5H)，3.78-3.92(m，0.5H)，3.39-3.63(m，2.5H)，1.59(s，6H)。MS(Cl，NH3)524(MH+)实施例28-异喹啉-6-羧酸盐酸盐A.(R)-2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸盐酸盐按一般步骤C，将40mg(0.073mmol)26A脱保护，获得25mg固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ7.78(d，0.5H)，7.52-7.68(m，2.5H)，7.39(d，0.5H)，7.23(d，0.5H)，6.95-7.19(m，3.5H)，6.58(d，0.5H)，5.17-5.31(m，1H)，4.63-4.74(d，0.5H)，4.42-4.53(q，1H)，4.09-4.20(d，1H)，1.58(s，6H)。MS(Cl，NH3)449(MH+)实施例29(R)-2-氨基-N-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-{6-[2-(3-甲基-脲基)-苯基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基}-乙基)-异丁酰胺盐酸盐A.(R)-[1-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-{6-[2-(3-甲基-脲基)-苯基]-3，4-二氢-H-异喹啉-2-羰基}-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将72mg(0.26mmol)7H和100mg(0.26mmol)4C偶合，通过硅胶色谱(采用100％三氯甲烷，接着用2％在三氯甲烷中的甲醇)提纯该产物，获得130mg泡沫状的29A。
B.(R)-2-氨基-N-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-{6-[2-(3-甲基-脲基)-苯基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧基}-乙基)-异丁酰胺盐酸盐按一般步骤C，将130mg(0.20mmol)29A脱保护，获得120mg棕褐色固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)(1∶1旋转异构体的混合物)δ7.57-7.72(m，2H)，6.99-7.37(m，10.5H)，6.68(d，0.5H)，5.18-5.32(m，1H)，4.37-4.75(m，2H)，3.58-3.81(m，0.5H)，3.53-3.68(m，0.5H)，3.17-3.32(m，2H)，2.62-2.80(m，4H)，2.41-2.60(m，0.5H)，2.14-2.39(m，0.5H)，1.58(s，6H)。MS(Cl，NH3)552(MH+)
实施例302-氨基-N-{1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-2-[3-(甲苯-4-磺酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-异丁酰胺三氟乙酸酯A.3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-羧酸苄酯在0℃下，向19.0g(102mmol)3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷和14.28g(117mmol)4-二甲基氨基吡啶在115mL二氯甲烷中的混合物中滴加20.0g(117mmol)氯甲酸苄酯。使该混合物加热至24℃并搅拌过夜。该混合物用三氯甲烷稀释，用10％HCl洗涤两次、用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤两次并用盐水洗涤一次。该混合物在MgSO4上干燥并浓缩，定量获得30A。该粗产物未再经提纯即加以使用。
B.3-氨基-吡咯烷-1-羧酸苄酯三氟乙酸酯在0℃下，向9.4g(29.3mmol)30A中加入100mL三氟乙酸，将该混合物在24℃下搅拌1小时。浓缩该混合物，并从乙酸乙酯/庚烷中共蒸发三次，获得11.0g橙色油状的30B。
C.3-(甲苯-4-磺酰基氨基)-吡咯烷-1-羧酸苄酯向2.0g(6.0mmol)30B、0.84g(6.9mmol)4-二甲基氨基吡啶和0.61(6.0mmol)三乙胺在10mL二氯甲烷中的混合物中加入1.32g(6.9mmol)甲苯磺酰氯，将该混合物搅拌过夜。该混合物用三氯甲烷稀释并用10％HCl、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水各洗涤两次，在MgSO4上干燥并浓缩。通过硅胶色谱(采用35％乙酸乙酯在己烷中至100％乙酸乙酯的梯度洗脱)提纯该产该，获得白色固体的30C(700mg)。
D.4-甲基-N-吡咯烷-3-基-苯磺酰胺向在20ml乙醇中的0.70g(1.9mmol)30C中加入0.40g10％炭上钯，将该混合物在帕尔摇动器上在45psi下氢化17小时。该混合物用110mL(9∶1∶1)乙醇∶水∶氢氧化铵混合物稀释，并搅拌20分钟。通过硅藻土过滤该溶液并浓缩，获得黄色固体30D。
E.(1-{1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-2-[3-(甲苯-4-磺酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将94mg(0.39mmol)30D和100mg(0.26mmol)3偶合，通过硅胶色谱提纯该残余物，采用己烷中的50％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的梯度洗脱，获得100mg 30E。
F.2-氨基-N-{1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-2-[3-(甲苯-4-磺酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-异丁酰胺三氟乙酸酯在0℃下，向100mg(0.16mmol)30E中加入2mL三氟乙酸，在24℃下搅拌该混合物1.5小时。浓缩该混合物，用乙酸乙酯和己烷共蒸发各一次。从二氯甲烷/己烷中沉淀出该产物，过滤收集并真空干燥，获得95mg标题化合物。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)δ(旋转异构体)7.75-7.84(m，2H)，7.29-7.50(m，7H)，4.76-4.93(m，1H)，4.57(d，2H)，3.69-3.80(m，5H)，3.39-3.65(m，2.5H)，3.22-3.31(m，0.5H)，2.54(m，3H)，1.62(m，6H)。MS(Cl，NH3)503(MH+)实施例31
(R)-2-氨基-N-[1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐A.(R)-{1-[1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将60mg(0.154mmol)4C和26mg(0.154mmol)1，2，3，4-四氢异喹啉偶合，通过硅胶色谱(40∶60v/v乙酸乙酯∶己烷)提纯该产物，获得71mg 3A。
B.(R)-2-氨基-N-[1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐按一般步骤C概述的方法，将57mg(0.106mmol)31B脱保护，获得49mg标题化合物。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)(旋转异构体的混合物)δ8.32(d，1H)，7.56(d，1H)，7.32(d，0.5H)，6.96-7.22(m，7H)，6.61(d，0.5H)，5.17-5.32(m，1H)，4.61-4.73(d，0.5H)，4.45-4.58(d，0.5H)，4.29-4.41(d，0.5H)，3.96-4.05(d，0.5H)，3.37-3.72(m，2H)，3.13-3.26(m，2H)，2.54-2.74(m，1H)，2.39-2.55(m，0.5H)，2.11-2.25(m，0.5H)，1.49-1.62(m，6H)。MS(Cl，NH3)405(MH+)实施例32(R)-N-{1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-苄氧基-丙酰]-吡咯烷-3-基}-苯甲酰胺三氟乙酸酯A.3-苯甲酰氨基-吡咯烷-1-羧酸苄酯向2.00g(6.0mmol)30B、0.84g(6.9mmol)4-二甲基氨基吡啶和0.610g(6.9mmol)三乙胺在10mL二氯甲烷的混合物中加入0.97g(6.9mmol)苯甲酰氯，并将该混合物搅拌72小时。用三氯甲烷稀释该反应混合物，用10％HCl洗涤两次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次并用盐水洗涤一次。将该混合物在MgSO4上干燥并浓缩。通过硅胶色谱(75∶25v/v乙酸乙酯/己烷)提纯该产物，获得690mg 32A。
B.N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺向0.69g(2.1mmol)32A在20mL乙醇中的溶液中加入0.30g10％炭上钯，并将该混合物在帕尔摇动器中在45psi下氢化17小时。用110mL的(9∶1∶1)乙醇∶水∶氢氧化铵的混合物稀释该混合物并搅拌15分钟。通过硅藻土过滤该溶液并浓缩，获得265mg 32B。
C.{1-[2-(3-苯甲酰氨基-吡咯烷-1-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将100mg(0.52mmol)32B和75mg(0.20mmol)3偶合，通过硅胶色谱提纯该残余物，采用在己烷中的75％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的梯度洗脱，获得50mg 32C。
D.(R)-N-{1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-苄氧基-丙酰]-吡咯烷-3-基}-苯甲酰胺三氟乙酸酯在0℃下，向50mg(0.10mmol)32C中加入2mL三氟乙酸。将该反应混合物在24℃下搅拌4小时，用乙酸乙酯稀释该残余物，并用庚烷和乙酸乙酯/己烷共蒸发该残余物。用三氯甲烷稀释该残余物，加入己烷，获得22mg的固体标题化合物。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)δ7.86-7.99(m，2H)，7.46-7.65(m，3H)，7.23-7.45(m，5H)，4.52-4.74(m，3H)，3.39-4.26(m，7H)，1.59(bs，6H)。LSIMS-MS 453(MH+)实施例332-氨基-N-{1-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐A.2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯向5.0g(24.6mmol)N-t-BOC-α-甲基丙氨酸在13.5mL二氯甲烷中的浆料中加入3.40g(29.6mmol)N-羟基琥珀酰亚胺和5.65g(29.6mmol)EDC。将该浆料在室温下搅拌17小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水各洗涤两次。在MgSO4上干燥并浓缩。通过硅胶色谱(1∶1v/v乙酸乙酯∶己烷)提纯该残余物，获得5.2g白色固体33A。
B.-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙酸将100mg(0.33mmol)33A、62mg(0.278mmol)5-氟-DL-色氨酸和79mg(0.611mmol)二异丙基乙胺在1.0mL DMF中的混合物在室温下搅拌17小时。将该反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次。向乙酸乙酯中加入等体积的己烷。将该混合物用水洗涤三次，并用盐水洗涤一次。在Na2SO4上干燥该有机相并浓缩。通过硅胶色谱(9∶1v/v CHCl3∶MeOH)提纯该产物，获得52mg 33B。
C.-(1-{1-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将44mg(0.11mmol)33B和23.5mg(0.11mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶偶合，通过硅胶色谱(100％乙酸乙酯)提纯该产物，获得39mg非晶型固体33C。
D.-2-氨基-N-{1-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐按一般步骤C，将39mg(0.064mmol)33C脱保护，获得32mg白色固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)(部分)(1∶1非对映体的混合物)δ8.36(d，1H)，7.03-7.39(m，7.5H)，6.89(t，1H)，6.76(d，0.5H)，5.14-5.35(m，1H)，4.59-4.71(m，1H)，4.23-4.46(m，1H)，3.94-4.11(m，lH)，2.45-2.72(m，2H)，1.50-1.64(m，6H)。MS(Cl，NH3)507(MH+)实施例34(R)-N-[1-[4-(乙酰基-苯基-氨基)-哌啶-1-羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基)-2-氨基-异丁酰胺A.(R)-{1-[1-[4-(乙酰基-苯基-氨基)-哌啶-1-羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将45mg(0.116mmol)4C和27mg(0.124mmol)N-苯基-N-哌啶-4-基乙酰胺偶合，通过硅胶色谱提纯该产物，采用在二氯甲烷中1％至5％的甲醇的梯度洗脱，获得63mg 34A。
B.(R)-N-[1-[4-(乙酰基-苯基-氨基)-哌啶-1-羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-氨基-异丁酰胺按一般步骤B，将63mg(0.107mmol)34A脱保护，获得33mg白色固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD 300 MHz)(1∶1旋转构体的混合物)δ7.31-7.62(m，4H)，6.89-7.23(m，5H)，5.11-5.20(t，1H)，4.99-5.19(t，1H)，4.40-4.63(m，2H)，3.68-3.83(m，2H)，3.02-3.17(t，2H)，2.90-3.01(t，0.5H)，2.50-2.60(t，0.5H)，2.32-2.41(m，1H)，1.64-1.82(m，1H)，1.69(s，3H)，1.32(s，6H)。MS(Cl，NH3)490(MH+)实施例35(R)-2-氨基-N-{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐A.{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将605mg(1.92mmol)BOC-D-3-2[萘基(Napth-yl)]丙氨酸和417mg(1.92mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)-哌啶偶合，获得890mg 35A固体，该固体不再经提纯即使用。
B.1-[1-(2-氨基-3-萘-2-基-丙酰)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮按一般步骤B，将830mg(1.61mmol)35A脱保护，获得582mg棕褐色固体35B。
C.(R)-(1-甲基-1-{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将570mg(1.38mmol)35B和266mg(1.31mmol)N-t-BOC-α-甲基丙氨酸偶合，在用梯度为1-3％在二氯甲烷中的甲醇经硅胶色谱提纯后，获得63mg 35C。
D.(R)-2-氨基-N-{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐按一般步骤C，将620mg(1.03mmol)35C脱保护，获得404mg淡黄色固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD 300 MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ7.73-7.87(m，4H)，7.40-7.50(m，3H)，7.19-7.28(m，0.5H)，6.91-7.05(m，3H)，6.74-6.79(d，0.5H)，5.26-5.48(m，1H)，4.67-4.71(m，1H)，4.3 3-4.50(m，1H)，4.10-4.32(m，1H)，3.12-3.39(m，2H)，1.55-1.61(d，3H)，1.38(s，3H)。MS(Cl，NH3)500(MH+)实施例36(R)-2-氨基-N-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[7-(甲苯-4-磺酰基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-乙基}-异丁酰胺A.(R)-{1-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-(7-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将750mg(4.21mmol)6A和1.64g(4.21mmol)4C偶合，通过硅胶色谱(30∶70v/v乙酸乙酯∶己烷)提纯该产物，获得1.50g泡沫状的36A。
B.(R)-{1-[1-(7-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯向800mg(1.46mmol)36A在10mL甲醇中的溶液中加入300mg10％氢氧化钯，将该混合物在50psi下氢化17小时。通过硅藻土过滤该混合物并浓缩，获得700mg棕色粉末36B。
C.(R)-(1-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[7-(甲苯-4-磺酰基氨基)-3，4-二氢-1-异喹啉-2-羰基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯在0℃下，向在10mL二氯甲烷中的71mg(0.14mmol)36B中加入17mg(0.165mmol)三乙胺，接着加入29mg(0.15mmol)甲苯磺酰氯。使该混合物在3小时内加热至室温。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并用1N NaOH洗涤两次，用盐水洗涤一次。将该溶液在Na2SO4上干燥并浓缩，通过硅胶色谱(1∶2v/v乙酸乙酯∶己烷)提纯该残余物，获得90mg泡沫状的36C。
D.(R)-2-氨基-N-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[7-(甲苯-4-磺酰氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-乙基}-异丁酰胺按一般步骤B，将50mg(0.74mmol)36C脱保护，获得20mg白色粉末的标题化合物。
MS(Cl，NH3)574(MH+)实施例37(R)-N-{2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-苯甲酰胺A.(R)-{1-[1-(7-苯甲酰基氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯在0℃下，向在10mL二氯甲烷中的86mg(0.17mmol)36B中加入20mg(0.20mmol)三乙胺和26mg(0.18mmol)苯甲酰氯。将该反应混合物在2小时内加热至室温，用乙酸乙酯稀释，用1N NaOH洗涤两次并用盐水洗涤一次。将该溶液在Na2SO4上干燥并浓缩，通过硅胶色谱(1∶1v/v乙酸乙酯/己烷)提纯该残余物，获得95mg泡沫状的37A。
B.(R)-N-{2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-苯甲酰胺按一般步骤B，将95mg(0.15mmol)37A脱保护，获得65mg标题化合物。
MS(Cl，NH3)524(MH+)实施例382-氨基-N-{1-(R)-苄氧基甲基-2-[4-(2-环丙基-5，7-二甲基-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺A.4-(2-环丙基-5，7-二甲基-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯2-环丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶按文献方法制备(制备参见Carpino等人，Bioorg.&Med.Chem.Lett.4，第93-98页1994(ref.137))。向在10mL甲苯中的625mg(2.4mmol)三苯基膦中加入460mg(2.0mmol)偶氮二羧酸二叔丁酯，将该混合物搅拌15分钟。向该搅拌的溶液中加入430mg(2.3mmol)2-环丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶和325mg(1.62mmol)4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，将该混合物在室温下搅拌17小时。浓缩该混合物，通过硅胶色谱(50∶50v/v己烷∶乙酸乙酯)提纯该产物，获得150mg 38A。
B.2-环丙基-5，7-二甲基-3-哌啶-4-基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶按一般步骤B，将150mg(0.39mmol)38A脱保护，获得60mg38B。
C.(1-{1-(R)苄氧基甲基-2-[4-(2-环丙基-5，7-二甲基-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将60mg(0.22mmol)38B与84mg(0.22mmol)3偶合，通过硅胶色谱(9∶1v/v乙酸乙酯∶己烷)提纯该产物，获得37mg 38C。
D.2-氨基-N-{1-(R)-苄氧基甲基-2-[4-(2-环丙基-5，7-二甲基-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺按一般步骤B，将37mg 38C脱保护，获得25mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.29-7.37(m，3H)； 7.16-7.24(m，2H)，6.87-6.89(s，1H)，5.13-5.21(m，1H)，4.92-5.03(m，1H)，4.68-4.82(m，1H)，4.50-4.67(m，3H)，4.71-4.89(m，1H)，3.66-3.77(m，2H)，2.73-2.92(m，3H)，2.51(s，5H)，2.43(s，1H)，2.10-2.30(m，1H)，1.86-2.94(m，2H)，1.32(d，6H)，1.02-1.26(m，4H)。MS(Cl，NH3)533(MH+)实施例39(R)-2-氨基-N-[2-(4-氰基-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺A.(R)-{1-[2-(4-氰基-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将53mg(0.24mmol)4-苯基-哌啶-4-氰基盐酸盐和92mg(0.24mmol)4C偶合，通过硅胶色谱(1∶1v/v乙酸乙酯∶己烷)提纯该产物，获得124mg 39A。
B.(R)-2-氨基-N-[2-(4-氰基-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异叔丁酰胺按一般步骤B，将105mg(0.19mmol)39C脱保护，获得82mg泡沫状的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，250 MHz)(60∶40旋转异构体的混合物)δ8.13-8.34(m，2H)，7.75(d，0.6H)，7.68(d，0.4H)，7.28-7.41(m，4H)，7.08-7.27(m，3H)，6.94-7.01(m，1H)，5.13-5.3 3(m，1H)，4.62-4.78(m，1H)，3.73-3.90(m，1H)，3.20-3.31(m，2H)，2.64-2.93(m，2H)，1.66-2.43(bm，6H)，1.43(s，6H)。MS(Cl，NH3)458 MH+)实施例40(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[4-吗啉-4-羰基)-4-苯基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺盐酸盐A.(R)-(1-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[4-(吗啉-4-羰基)-4-苯基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将27mg(0.087mmol)吗啉-4-基-(4-苯基-哌啶-4-基)-甲醇盐酸盐和32mg(0.081mmol)4C偶合，通过采用梯度为50％至100％乙酸乙酯在己烷中的硅胶色谱提纯该产物，获得24mg泡沫状的40A。
B.(R)-2-氨基-N-{1-1H-吲哚-3-基甲基)-2-[4-(吗啉-4-羰基)-4-苯基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺盐酸盐按一般步骤C概述的方法，将36mg 40A脱保护，获得17mg黄色固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋转异构体)δ7.52-7.67(m，1H)，6.99-7.40(m，8H)，6.87(d，1H)，5.07-5.21(m，1H)，4.03-4.30(m，1H)，3.52-3.68(m，1H)，2.74-3.39(m，13H)，1.94-2.18(m，1H)，1.74-1.90(m，1H)，1.58-1.66(m，1H)，1.30-1.47(d，6H)，1.25-1.30(m，2H)。MS(Cl，NH3)546(MH+)实施例411-氨基-环戊基羧酸{1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺三氟乙酸酯A.1-叔丁氧基羰基氨基-环戊基羧酸向在12.5mL 2N NaOH中的1.66g(12.88mmol)1-氨基-1-环戊基-羧酸中加入283mg(13.0mmol)二碳酸二叔丁酯，将该混合物在室温下搅拌17小时。用10％HCl酸化该混合物，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤该合并的有机萃取相，在MgSO4上干燥并浓缩，获得1.71g 41A。
B.(1-{1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将20mg(0.05mmol)1B和11.6mg(0.05mmol)41A偶合，回收23mg 41B。该粗产物未再经提纯即用于下一步骤。
C.1-氨基-环戊基羧酸{1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺三氟乙酸酯在0℃下，向23mg(0.04mmol)41B中加入2mL三氟乙酸。除去冰浴，将该混合物搅拌2.5小时，然后用乙酸乙酯稀释并浓缩。从庚烷中共蒸发该残余物一次，并溶解在二氯甲烷中，由己烷中沉淀出该产物，获得10mg固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)δ7.29-7.45(m，7H)，7.06-7.28(m，4H)，5.17-5.36(m，1H)，4.04-4.31(m，4H)，4.19-4.38(m，1H)，3.72-3.87(m，2H)，2.25-2.44(m，3H)，1.80-2.12(m，9H)。MS(Cl，NH3)506(MH+)实施例422-氨基-N-[1-(R)-苄氧基甲基-2-(3-二苯基乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺三氟乙酸酯A.3-二苯基乙酰基氨基-吡咯烷-1-羧酸苄酯向2.40g(7.19mmol)30B、1.10g(9.02mmol)4-二甲基氨基吡啶和0.73g(7.19mmol)三乙胺在10mL二氯甲烷中的混合物中加入1.91g(8.26mmol)二苯基乙酰氯，将该混合物在室温下搅拌过夜。用三氯甲烷稀释该混合物，用10％HCl、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水各洗涤两次。将该混合物在MgSO4上干燥并浓缩，获得2.43g白色固体42A。
B.2，2-二苯基-N-吡咯烷-3-基-乙酰胺向在40mL乙醇中的2.40g(5.8mmol)42A中加入1.20g10％炭上钯，将该混合物在45psi下氢化17小时。通过硅藻土过滤该反应混合物并浓缩，获得1.67g黄色油状的42B。
C.{1-[1-(R)-苄氧基甲基-2-(3-二苯基乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将150mg(0.53mmol)42B和200mg(0.53mmol)3偶合，通过采用梯度为在己烷中的50％至100％乙酸乙酯的硅胶色谱提纯该产物，获得100mg白色固体42C。
D.2-氨基-N-[1-(R)-苄氧基甲基-2-(3-二苯基乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺三氟乙酸酯在0℃下，向100mg(0.16mmol)42C中加入3mL三氟乙酸。除去冰浴，将该混合物搅拌3小时，用乙酸乙酯稀释并浓缩。用庚烷共蒸发该残余物一次。向该残余物中加入庚烷和三氯甲烷，过滤收集该沉淀的产物，回收55mg固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)(部分)δ7.22-7.40(m，15H)，4.95-5.00(m，1H)，4.38-4.57(m，3H)，1.60(s，6H)。LSIMS-MS 543(MH+)实施例43(R)-N-{2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-苄氧基-丙酰]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-苯甲酰胺三氟乙酸酯A.1，2-双-溴甲基-4-硝基-苯向在80mL四氯化碳的8.00g(53.0mmol)4-硝基-邻二甲苯中加入18.8g(106mmol)N-溴琥珀酰亚胺，随后加入100mg(0.60mmol)2，2′-偶氮双(异丁腈)，将该混合物回流过夜。过滤回收该沉淀的固体，用四氯化碳洗涤，浓缩滤液，获得15.4g黄色油状的43A。该粗产物未再提纯即用于下一步骤。
B.2-苄基-5-硝基-2，3-二氢-1H-异吲哚在3小时内，向15.4g(50.5mmol)43A和35.4g(430mmol)碳酸钠在160mL丙酮和35mL水中的混合物中加入在10mL丙酮中的5.68g(53mmol)苄胺。然后将该混合物在室温下搅拌17小时。过滤除去沉淀的固体，并浓缩滤液。将该残余物溶解在乙酸乙酯中，用1N HCl洗涤三次。该合并的HCl洗液用碳酸钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取三次。该合并的有机相用盐水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩。通过硅胶色谱(15∶85v/v乙酸乙酯∶己烷)提纯该产物，获得2.55g黄色固体43B。
C.5-氨基-2，3-二氢-1H-异吲哚在500mL乙醇中的1.50g(5.9mmol)43B中加入1.25g 10％炭上钯，将该混合物在40℃和5psi下氢化17小时。通过硅藻土过滤该混合物，并浓缩，获得600mg淡紫色固体43C。
D.{1-[2-(5-氨基-1，3-二氢-异吲哚-2基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将300mg(2.2mmol)43C和850mg(2.2mmol)3偶合，获得950mg黄色固体43D。该粗产物未经提纯即使用。
E.{1-[2-(5-苯甲酰基氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯向300mg(0.60mmol)43D和85mg(0.69mmol)4-二甲基氨基吡啶在5mL二氯甲烷中的混合物中加入98mg(0.69mmol)苯甲酰氯，将该混合物在室温下搅拌17小时。用三氯甲烷稀释该反应混合物，用10％HCl、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水各洗涤两次，在MgSO4上干燥并浓缩。通过硅胶色谱(87∶13v/v乙酸乙酯∶己烷)提纯该产物，获得120mg白色固体的标题化合物。
F.(R)-N-{2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-苄氧基-丙酰]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-苯甲酰胺三氟乙酸酯在0℃下，向120mg(0.20mmol)43D中加入3mL三氟乙酸。除去冰浴，将该混合物搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释该混合物并浓缩。加入己烷和三氯甲烷结晶该产物。过滤该沉淀物，获得50mg白色固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)δ7.82-8.00(d，2H)，7.78-7.85(m，1H)，7.00-7.17(m，4H)，7.37-7.42(m，6H)，5.08-5.32(m，1H)，4.99-5.10(m，2H)，4.75-4.80(d，2H)，4.61(s，2H)，3.82-3.90(m，2H)，1.62(s，6H)。MS(Cl，NH3)501(MH+)实施例44(R)-2-氨基-N-{1-(4-苄氧基-苄基)-2-氧代-2-[4-(2-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺A.(R)-3-(4-苄氧基-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯向2.00g(5.38mmol)N-叔-BOC-O-苄基-D-酪氨酸和0.819g(5.92mmol)碳酸钾在30mL DMF中的混合物中加入0.802g(5.65mmol)甲基碘，将该混合物在室温下搅拌17小时。用150mL水稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取三次。该有机相用水洗涤四次，用盐水洗涤一次。在MgSO4上干燥并浓缩，获得2.27g黄色油状的44A。
B.(R)-2-氨基-3-(4-苄氧基-苯基)-丙酸甲酯按一般步骤B概述的方法，将2.27g(5.4mmol)44A脱保护，获得1.00g黄色油状的44B。
C.(R)-3-(4-苄氧基-苯基)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-丙酸甲酯按一般步骤A，将1.00g(3.5mmol)44B和0.72g(3.9mmol)N-叔-BOC-α-甲基丙氨酸偶合，通过硅胶色谱(25∶75v/v乙酸乙酯∶己烷)提纯该产物，获得1.00g白色固体44C。
D.(R)-3-(4-苄氧基-苯基)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-丙酸按一般步骤D概述的方法，将1.00g(2.2mmol)44C水解，获得1.00g 44D。
E.(R)-(1-{1-(4-苄氧基-苄基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将150mg(0.34mmol)44D和75mg(0.34mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶偶合，通过采用(75∶25v/v乙酸乙酯∶己烷)至(5∶95v/v甲醇∶乙酸乙酯)的梯度的硅胶色谱提纯该产物，获得100mg白色固体44E。
F.(R)-2-氨基-N-{1-(4-苄氧基-苄基)-2-氧代-2-[4-(2-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺按一般步骤B，将100mg(0.15mmol)44E脱保护，获得60mg白色固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)(旋转异构体)δ7.26-7.52(m，6H)，6.91-7.22(m，7H)，5.04-5.18(m，2H)，4.96-5.01(m，1H)，4.60-4.81(m，1H)，4.36-4.60(m，1H)，3.95-4.14(m，1H)，2.94-3.10(m，2H)，2.45-2，80(m，2H)，2.08-2.40(m，1H)，1.69-1.92(m，2H)，1.55-1.68(m，1H)，1.28-1.40(m，8H)。MS(Cl，NH3)556(MH+)实施例45(R)-2-氨基-N-{3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧代-1-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-丙基}-异丁酰胺A.(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-氧代-4-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丁酸苄酯按一般步骤A，将2.33g(7.21mmol)N-a-叔-BOC-D-天冬氨酸-b-苄酯和1.49g(6.86mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶偶合，通过采用在二氯甲烷中的2-4％甲醇的洗脱液梯度的硅胶色谱提纯该产物，获得2.56g 45A。
B.(R)-3-氨基-4-氧代-4-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丁酸苄酯按一般步骤B概述的方法，将2.49g(4.78mmol)45A脱保护，获得1.77g 45B。
C.(R)-3-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丁酸苄酯按一般步骤A，将1.60g(3.8mmol)45B和0.77g(3.8mmol)N-叔-BOC-α-甲基丙氨酸偶合，通过采用在二氯甲烷中的2-4％甲醇的洗脱液梯度的硅胶色谱提纯，获得2.46g 45C。
D.(R)-3-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丁酸向在40mL乙酸中的2.44g(4.0mmol)45C中加入250mg 10％炭上钯，将该混合物在50psi下氢化2小时。通过硅藻土过滤该混合物并浓缩，获得2.00g 45D。
E.(R)-(1-{3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧代-1-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-丙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将80mg(0.19mmol)45D和22mg(0.20mmol)1，2，3，4-四氢异喹啉偶合，通过采用2-4％在二氯甲烷中的甲醇的洗脱液梯度的硅胶色谱提纯该产物，获得52mg 45E。
F.(R)-2-氨基-N-{ 3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧代-1-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-丙基}-异丁酰胺按一般步骤B概述的方法，将45mg(0.07mmol)45E脱保护，获得22mg标题化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(1∶1旋转异构体的混合物)(部分)δ7.54-7.62(m，0.5H)，7.20-7.32(m，0.5H)，7.10-7.21(m，4H)，7.01-7.19(m，3H)，5.33-5.49(m，1H)，3.67-3.92(m，2H)，2.58-3.01(m，5H)，1.74-1.89(m，2H)，1.39-1.42(m，8H)。MS(Cl，NH3)533(MH+)实施例46
(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-苯基-4-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐A.(1-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-苯基-4-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将71mg(0.24mmol)(4-苯基-哌啶-4-基)-吡咯烷-1-基-甲酮盐酸盐和94mg(0.24mmol)4C偶合，通过硅胶色谱提纯产物，采用100％乙酸乙酯作洗脱液，获得142mg46A。
B.(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-苯基-4-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐按一般步骤C，将133mg(0.21mmol)46A脱保护，获得119mg固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)δ7.52-7.63(m，1H)，7.00-7.37(m，8H)，6.80-6.91(m，1H)，5.02-5.26(m，1H)，3.99-4.27(m，1H)，3.04-3.72(m，6H)，2.61-3.02(m，3H)，1.44-2.28(m，13H)。MS(Cl，NH3)530(MH+)实施例47(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(1-苯基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐
A.[4-(1H-吲哚-3-基)-4H-吡啶-1-基]-苯基-甲酮在机械搅拌的同时，向23.4g(0.20mmol)吲哚在250mL吡啶中的溶液中加入23.2mL(0.20mmol)苯甲酰氯，将该混合物搅拌48小时。在用100mL水稀释后，用6N HCl酸化，用乙醚萃取该混合物两次，该乙醚用6N HCl洗涤一次。在MgSO4上干燥，通过硅藻土过滤，获得一种油，该油用甲醇研制，获得18.4g淡黄色固体47A。
B.3-吡咯-4-基-1H-吲哚将12.0g(0.04mol)47A、0.6g 10％炭上钯、8mL二苄胺和70mL二苯基醚的混合物在210℃下加热7.5小时。在冷却时从溶液中沉淀出灰白色针状体，过滤这些针状体并用乙醚洗涤。将该固体悬浮在50mL 1N HCl中并用乙醚洗涤一次。通过硅藻土过滤该含水溶液并浓缩。向该残余物中加入10mL 5N NaOH，过滤所得到的固体，用水洗涤，获得4.02g 47B。
C.1-苯基-3-吡啶-4-基-1H-吲哚向4.0g(20.6mmol)47B、5.91g(20.6mmol)溴化亚酮、2.84g(20.6mmol)碳酸钾在40mL N-甲基吡咯烷的混合物中加入9.1mL(86.5mmol)溴苯，并将该混合物在190℃下加热20小时。在冷却至室温后，通过硅藻土过滤该混合物，用乙酸乙酯洗涤过滤器填塞物。重新过滤溶液，用5N氢氧化铵洗涤至到在水层中不再出现蓝色。该有机部分用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，在MgSO4上干燥并浓缩，获得3.3g淡褐色固体47C。
D.3-(1-苄基-吡啶-4-基)-1-苯基-1H-吲哚溴化物将2.7g(10.0mmol)47C和1.18mL(10.0mmol)苄基溴在50mL苯中的混合物在蒸汽浴中加热3小时。在冷却至室温后，过滤除去该沉淀的黄色固体，用苯洗涤，获得3.03g 47D。
E.3-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1-苯基-1H-吲哚在40分钟内，向3.0g(6.8mmol)47D在100mL甲醇中的溶液中加入18.5g(490mmol)硼氢化钠。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后在蒸汽浴中加热1.5小时。在冷却至室温后，用水和乙醚稀释该混合物，加入碳酸钾至到底层发混。过滤该混合物，在MgSO4和碳酸钾上干燥乙醚相。过滤并浓缩，获得2.13g黄色油状的47E。
F.1-苯基-3-哌啶-4-基-1H-吲哚盐酸盐将1.7g(6.21mmol)47E和1.0g 10％炭上钯在200mL乙酸中的混合物在50℃下氢化5小时。加入0.78mL浓HCl，在50℃下再继续氢化17小时。通过硅藻土过滤该混合物并浓缩，获得1.26g棕褐色固体47F。
G.(R)-(1-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(1-苯基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将70mg(0.21mmol)47F和83mg 4C偶合，通过硅胶色谱(65∶35v/v乙酸乙酯∶己烷)提纯该产物，获得90mg白色固体47G。
H.(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(1-苯基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐向90mg(0.14mmol)47G在4mL乙醇中的溶液中加入2mL浓HCl，将该混合物在室温下搅拌1小时。浓缩该混合物，从三氯甲烷/己烷中结晶该残余物，获得72mg固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)(旋转异构体的混合物)δ(部分)7.34-7.74(m，8H)，7.01-7.29(m，6H)，6.78(s，1H)，5.22-5.39(m，1H)，4.45-4.69(m，1H)，3.9 3-4.06(m，1H)，1.68(s，6H)。MS(Cl，NH3)548(MH+)实施例48(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺盐酸盐A.3-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吲哚在搅拌下，用3.45g(150mmol)金属钠处理50mL甲醇至到钠完全溶解。向甲醇盐溶液中加入3.00g(2.56mmol)吲哚和10.23g(66.6mmol)4-哌啶酮一水合物盐酸盐。将该混合物回流16小时，然后浓缩，将该残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤一次。该水相用乙酸乙酯萃取三次，该合并的有机相用盐水洗涤一次，在Na2SO4上干燥，并浓缩，获得2.85g黄色固体48A。
B.3-哌啶-4-基-1H-吲哚将400mg(2.0mmol)48A在100mL乙醇中的混合物在45psi下氢化17小时。通过硅藻土过滤混合物，获得400mg白色固体48B。
C.(R)-(1-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将100mg(0.50mmol)48B和195mg(0.50mmol)4C偶合，通过采用在己烷中的75％乙酸乙酯至在己烷中的87.5％乙酸乙酯的洗脱液梯度的硅胶色谱提纯该产物，获得220mg白色固体48C。
D.2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺盐酸盐向在3mL乙醇中的220mg(0.39mmol)48C中加入2mL浓HCl。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。加入甲醇和少量的二氯甲烷，浓缩该混合物，获得200mg白色固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)(1∶1旋转异构体的混合物)(部分)δ8.32-8.45(m，1H)，7.53-7.69(m，1H)，7.30-7.43(m，3H)，6.94-7.29(m，6H)，5.23-5.37(m，1H)，4.46-4.63(m，1H)，3.90-4.04(m，1H)，1.62-1.68(m，6H)。MS(Cl，NH3)471(MH+)实施例49(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[4-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺盐酸盐A.4-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向325mg(3.00mmol)2-甲基苯并咪唑在12mL DMSO中的溶液中加入100mg(3.00mmol)氢化钠(60％油分散液)，将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该混合物在70℃下加热15分钟，然后冷却至室温。向咪唑溶液中加入520mg(3.00mmol)4-甲基磺酰氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(Yoon等人，WO 9204342)在3mL DMSO中的溶液，将该混合物在室温下搅拌12小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤两次。将该溶液在MgSO4上干燥并浓缩。通过硅胶色谱(95∶5v/v三氯甲烷∶甲醇)提纯该产物，获得89mg白色固体49A。
B.2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑三氟乙酸酯在0℃下，向89mg(0.28mmol)49A中加入3mL三氟乙酸，将该混合物搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释并浓缩，获得92mg黄色浆料49B。
C.(R)-(1-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[4-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将90mg(0.42mmol)49B和163mg(0.42mmol)4C偶合，通过采用(75∶25v/v乙酸乙酯∶己烷)随后用(95∶5v/v CH2Cl2∶MeOH)的硅胶色谱提纯该产物，获得126mg白色固体49C。
D.(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[4-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺盐酸盐向在6mL乙醇中的126mg(0.21mmol)49C中加入6mL浓HCl，将该混合物在室温下搅拌80分钟。浓缩该混合物，将该残余物重新溶解在少量的甲醇中。加入乙酸乙酯至到从溶液中沉淀出该产物，过滤收集该沉淀的产物，获得85mg标题化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)(1∶1旋转异构体的混合物)(部分)δ7.53-7.81(m，4H)，7.19-7.40(m，2H)，7.00-7.19(m，3H)，2.91(s，1.5H)，2.81(s，1.5H)，1.59-1.68(m，6H)。MS(Cl，NH3)487(MH+)
实施例50(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐A.(1-苄基-哌啶-4-基)-(2-硝基-苯基)-胺将22.0g(116mmol)4-氨基-1-苄基哌啶、16.31g(116mmol)1-氟-2-硝基苯、19.17g(116mmol)碘化钾和16.00g(116mmol)碳酸钾在200mL DMSO中的混合物在150℃下加热16小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，用水洗涤四次，用盐水洗涤一次。在MgSO4上干燥并浓缩，获得粗产物，该粗产物通过硅胶色谱(30∶70v/v乙酸乙酯∶己烷)提纯并从10％乙酸乙酯的己烷溶液中结晶，获得27.0g黄色晶体50A。
B.N-(1-苄基-哌啶-4-基)-苯-1，2-二胺将10.0g(32.2mmol)50A和1.00g 10％炭上钯在50mL乙醇中的混合物在50psi下氢化3小时。通过硅藻土过滤该混合物并浓缩，获得9.00g黑色固体50B。
C.1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-苯基-1H-苯并咪唑将1.00g(3.56mmol)50B和1.89g(17.8mmol)苯甲醛在4mL硝基苯中的混合物在110℃下加热16小时。通过硅胶色谱(30∶70v/v乙酸乙酯∶己烷)提纯该产物，获得550mg黄色泡沫状的50C。
D.2-苯基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑在-10℃下，向在2mL二氯甲烷中的540mg(1.47mmol)50C中加入294mg(2.06mmol)α-氯乙基氯甲酸酯，将该混合物搅拌20分钟，然后浓缩。将该残余物溶解在4mL甲醇中并回流1小时。浓缩该混合物，获得400mg 50D。
E.(R)-(1-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将70mg(0.25mmol)50D和98mg(0.25mmol)4C偶合，通过采用在己烷中的50％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的洗脱液梯度的硅胶色谱提纯产物，获得30mg白色固体50E。
F.(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐在搅拌下，向在2mL乙醇中的30mg(0.046mmol)50E中缓慢加入2mL浓盐酸。将该混合物在室温下搅拌75分钟，然后浓缩。从乙酸乙酯/己烷中结晶，获得22mg白色固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)(1∶1旋转异构体的混合物)(部分)δ8.29(d，0.5H)，7.63-7.80(m，8.5H)，7.26-7.54(m，2.5H)，6.98-7.18(m，2.5H)，5.29-5.40(m，0.5H)，5.00-5.10(m，0.5H)，4.48-4.78(m，2H)，2.36-2.61(m，2H)，1.56-1.72(m，6H)。MS(Cl，NH3)549(MH+)实施例51(R)-2-氨基-N-[2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺盐酸盐A.1-乙酰基-哌啶-4-羧酸将129.2g(1.00mmol)异3-哌啶甲酸和400mL乙酐的混合物回流2.5小时。使混合物冷却至室温并搅拌17小时。过滤沉淀的固体，用二乙醚洗涤，真空干燥，获得150.1g白色固体的51A。
B.1-乙酰基-哌啶-4-羰基氯在机械搅拌下，向250mL亚硫酰氯中加入50.0g(292mmol)51A。将混合物搅拌1小时，然后加入200mL石油醚。过滤收集沉淀的固体，用冷的石油醚洗涤。真空干燥固体，获得53.97g 51B。
C.1-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酮在10分钟内，向75.0g(562mmol)氯化铝在95mL间二氟苯中的悬浮液中加入51B。将混合物在氮气下回流3小时，在冷却至室温后，缓慢将混合物倒入冰中。用二氯甲烷萃取产物，合并的有机相用水洗涤两次，用盐水洗涤一次。在MgSO4上干燥，获得63.21g黄色固体的51C。
D.(2，4-二氟-苯基)-哌啶-4-基-甲酮盐酸盐将10.0g(37.4mmol)51C在各40mL浓HCl和冰醋酸中的混合物回流7小时。再向反应混合物中加入20mL浓HCl，继续回流6小时。浓缩混合物，用2-丙醇研制残余物，获得8.0g白色固体的51D。
E.2，4-二氟-苯基)-哌啶-4-基-甲酮肟将10.0g(38.21mmol)51D，2.66g(38.2mmol)羟基胺盐酸盐和4.6mL(33.0mmol)三乙胺在150mL乙醇中的混合物在室温下搅拌30分钟，然后回流2.5小时。在回流期间，产物开始从溶液中沉淀。在冷却至室温后，过滤，获得6.7g 51E。
F.6-氟-3-哌啶-4-基-苯并[d]异噁唑将10.0g(41.62mmol)51E和250mL 50％NaOH的混合物回流5小时。在冷却至室温后，用甲苯稀释混合物，各用水和盐水洗涤一次。将混合物在MgSO4上干燥并浓缩，获得残余物，用乙酸乙酯和石油醚研制，获得0.56g固体的51F。
G.(R)-{1-[2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将11mg(0.045mmo1)51F和18mg(0.045mmol)4C偶合，通过硅胶色谱(95∶5v/v CH2Cl2∶MeOH)提纯产物，获得16mg白色固体的51G。
H.(R)-2-氨基-N-[2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺盐酸盐在室温下，向16mg(0.027mmol)51G的2mL乙醇溶液中加入2mL浓HCl，将混合物搅拌1小时。浓缩混合物，从乙酸乙酯/己烷中结晶残余物，获得11mg白色固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)(1∶1旋转异构体的混合物)(部分)δ8.21-8.29(m，1H)，7.51-7.63(m，2H)，7.26-7.34(m，2H)，6.90-7.21(m，5H)，5.07-5.24(m，1H)，4.43-4.49(m，1H)，3.79-3.92(m，1H)，2.58-2.74(m，2H)，1.44-1.53(d，6H)。MS(Cl，NH3)492(MH+)实施例52(R)-1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-1H-吲哚-3-基)-丙酰]-4-苯基-哌啶-4-羧酸(4-羟基-丁基)-酰胺盐酸盐
A.4-苯基-哌啶-1，4-二羧酸-叔丁酯向42.84g(114mmol)4-苯基-4-哌啶羧酸-4-甲基苯磺酸酯在250mL二噁烷和50mL水中的悬浮液中加入200mL 1N NaOH，搅拌混合物直到均匀。在15分钟内，向搅拌的混合物中加入27.3g(125mmol)二碳酸二叔丁酯。再加入200mL 1N NaOH，搅拌混合物直到保持PH 10-11。在室温下再继续搅拌17小时，然后用350mL水稀释该溶液，用二乙醚萃取三次。用冰醋酸将水相酸化到PH 4-5，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用水洗涤三次并用盐水洗涤一次。在MgSO4上干燥并浓缩，获得一种清油，用乙酸乙酯研制，获得32.3g白色固体的52A。
B.4-苯基-哌啶-1，4-二羧酸苄酯叔丁酯向14.39g(47mmol)在200mL DMF中的52A中加入7.2g(52mmol)碳酸钾，随后加入8.22g(48mmol)苄基溴。将混合物在室温下、氮气中搅拌17小时。用600mL乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤五次并用盐水洗涤一次。在MgSO4上干燥并浓缩，获得15.95g在静置时结晶的一种清油52B。
C.4-苯基-哌啶-4-羧酸苄酯三氟乙酸酯在0℃下，向4.5g(11.4mmol)52B中加入50mL冷的三氟乙酸，将混合物搅拌1.5小时。浓缩混合物，获得5.10g 52C。
D.(R)-1-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-4-苯基-哌啶-4-羧酸苄酯按一般步骤A，将1.09g(2.8mmol)4C和885mg(3.0mmol)52C偶合，通过硅胶色谱提纯产物，采用0-3％梯度的在二氯甲烷中的甲醇作洗脱液。离析出1.04g淡粉色固体的52D。
E.(R)-1-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-4-苯基-哌啶-4-羧酸将1.0g(1.5mmol)52D和200mg 20％氢氧化钯在30mL甲醇中的混合物在50psi下氢化17小时。通过硅藻土过滤混合物并浓缩，获得772mg橙黄色固体的52E。
F.(R)-{1-[2-[4-(4-羟基-丁基氨基甲酰基)-4-苯基-哌啶-1-基]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯向66mg(0.114mmol)52E，9.4mg(0.105mmol)4-氨基-1-丁醇和27mg(0.210mmol)二异丙基乙胺在1.5mL二氯甲烷中的混合物中加入56mg(0.126mmol)苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸酯(BOP)，将混合物在室温下搅拌过夜。浓缩，获得一种残余物，将残余物溶解在乙酸乙酯中，用1N NaOH洗涤两次，用盐水洗涤一次。在MgSO4上干燥并浓缩，获得粗产物，采用0-5％梯度的在二氯甲烷中的甲醇作洗脱液，通过硅胶色谱提纯。离析出50mg白色固体的52F。
G.(R)-1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-4-苯基-哌啶-4-羧酸(4-羟基-丁基)-酰胺盐酸盐按一般步骤C，将44mg(0.068mmol)52F脱保护，获得30mg淡粉色固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ7.52-7.61(m，1H)，7.08-7.49(m，4H)，7.09-7.20(m，2H)，6.97-7.08(m，3H)，5.19-5.24(m，1H)，3.39-3.51(m，3H)，2.90-3.27(m，5H)，1.50-1.61(m，6H)。MS(Cl，NH3)548(MH+)实施例53(R)-1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-4-苯基-哌啶-4-羧酸酰胺盐酸盐A.(R)-{1-[2-(4-氨基甲酰基-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯向255mg(0.44mmol)52E，118mg(2.21mmol)氯化铵和400mg(3.09mmol)二异丙基乙胺在4mL二氯甲烷中的混合物中加入235mg(0.53mmol)BOP，将混合物在室温下搅拌24小时。浓缩混合物，将残余物溶解在乙酸乙酯中。有机相用1N NaOH洗涤两次，用盐水洗涤一次。在MgSO4上干燥并浓缩，获得粗产物，通过硅胶色谱提纯，采用50％在己烷中的乙酸乙酯至100％乙酸乙酯作洗脱液，离析出128mg白色固体的53A。
B.(R)-1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-4-苯基-哌啶-4-羧酸酰胺盐酸盐按一般步骤C，将118mg(0.20mmol)53A脱保护，获得90mg粉色固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ7.52-7.63(m，1H)，7.19-7.47(m，4H)，6.98-7.17(m，5H)，5.13-5.25(m，1H)，3.82-4.21(m，1H)，3.98-3.27(m，3H)，1.50-1.65(m，6H)。MS(Cl，NH3)476(MH+)
实施例54(R)-1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-4-苯基-哌啶-4-羧酸乙酰胺盐酸盐A.(R)-{1-[2-(4-乙基氨基甲酰基-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯向255mg(0.44mmol)52E，180mg(2.21mmol)乙胺盐酸盐和400mg(3.09mmol)二异丙基乙胺在4mL二氯甲烷中的混合物中加入235mg(0.53mmol)BOP，将混合物在室温下搅拌24小时。浓缩混合物，将残余物溶解在乙酸乙酯中，用1N NaOH洗涤两次，用盐水洗涤一次。在MgSO4上干燥并浓缩，获得粗产物，通过硅胶色谱(1∶1v/v乙酸乙酯∶己烷)提纯，获得167mg白色泡沫状的54A。
B.(R)-1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-4-苯基-哌啶-4-羧酸乙酰胺盐酸盐按一般步骤C，将167mg(0.28mmol)54A脱保护，获得132mg粉色固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ7.50-7.65(m，1H)，6.95-7.32(m，9H)，5.07-5.22(m，1H)，4.11-4.22(m，1H)，3.56-3.67(m，1H)，2.88-3.30(m，5H)，2.61-2.79(m，1H)，1.52-1.61(m，6H)。MS(Cl，NH3)504(MH+)实施例55(R)-1-氨基-环丙烷羧酸{1-苄氧基甲基-2-氧代)-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺三氟乙酸酯A.(R)-(1-{1-苄氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将20mg(0.05mmol)1B和20mg(0.10mmol)1-叔丁氧基羰基氨基-环丙烷羧酸(Kienzler等人，Helv.Chim.Acta(1992)，75(4)第1078-84页)偶合，通过硅胶色谱提纯产物，采用45％在己烷中的乙酸乙酯至100％乙酸乙酯至2％在乙酸乙酯中的甲醇作洗脱液，获得10mg 55A。
B.(R)-1-氨基-环丙烷羧酸{1-苄氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺三氟乙酸酯在0℃下，向10mg(0.017mmol)55A中加入2mL冷的三氟乙酸，将混合物搅拌1小时。浓缩混合物，然后用庚烷稀释并再次浓缩。从二氯甲烷/己烷中结晶产物，获得7mg固体的55B。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋转异构体的混合物)δ7.19-7.40(m，5H)，6.89-7.12(m，4H)，5.16-5.24(m，1H)，4.45-4.78(m，4H)，4.17-4.30(d，1H)，3.64-3.81(m，2H)，3.15-3.30(m，1H)，2.72-2.99(m，1H)，2.50-2.67(m，0.5H)，2.37-2.45(m，1.5H)，1.74-1.89(m，2H)，1.50-1.74(m，2H)，1.26-1.45(m，2H)。MS(Cl，NH3)478(MH+)实施例56(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐A.(1-苄基-哌啶-4-基)-3-硝基-吡啶-2-基)-胺将1.66g(10.5mmol)2-氯-3-硝基吡啶，2.00g(10.5mmol)4-氨基-1-苄基哌啶，1.74g(10.5mmol)碘化钾和1.44g(10.5mmol)碳酸钾在10mL DMSO中的混合物在100℃下加热17小时。在冷至室温后，用乙酸乙酯稀释混合物，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。在MgSO4上干燥并浓缩，获得1.25g 56A。
B.N2-(1-苄基-哌啶-4-基)-吡啶-2，3-二胺将1.25g(4.16mmol)56A和200mg 10％炭上钯在150mL乙醇和50mL乙酸乙酯中的混合物在50psi下氢化3小时。通过硅藻土过滤混合物并浓缩，获得1.07g 56B。
C.3-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，3-二氢-咪唑[4，5-b]吡啶-2-酮将1.07g(3.74mmol)56B，2.43g(15.0mmol)N，N′-羰基二咪唑和760mg(7.52mmol)三乙胺在10mL乙二醇二甲醚中的混合物在80℃下加热17小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。在MgSO4上干燥并浓缩，获得粗产物，通过硅胶色谱提纯产物，采用75％在己烷中的乙酸乙酯至100％乙酸乙酯作洗脱液，获得270mg 56C。
D.3-哌啶-4-基-1，3-二氢-咪唑[4，5-b]吡啶-2-酮在0℃下，向270mg(6.88mmol)56C在1mL1，2-二氯乙烷中的溶液中加入286mg(2.0mmol)a-氯乙基氯甲酸酯。除去冰浴，将混合物搅拌1小时。浓缩混合物，将残余物溶解在10mL甲醇中，在60℃下加热3小时。用2N NaOH和盐水稀释混合物，用三氯甲烷萃取五次。将有机萃取液在MgSO4上干燥并浓缩，获得70mg56D。
E.(R)-(1-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将70mg(0.32mmol)56D和125mg(0.32mmol)4C偶合，通过硅胶色谱提纯产物，采用70％在己烷中的乙酸乙酯至100％乙酸乙酯作洗脱液，获得100mg 56E。
F.(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐在0℃下，向100mg(0.28mmol)在3mL乙醇中的56E中加入1.5mL浓HCl，除去冰浴，将混合物搅拌2小时。从乙醇中将混合物浓缩几次。用乙酸乙酯/己烷稀释残余物，过滤收集沉淀的固体，获得52mg标题化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ7.97-8.06(m，1H)，7.53-7.69(m，2H)，7.25-7.38(m，2H)，7.09-7.21(m，3H)，5.22-5.33(m，1H)，4.49-4.74(m，2H)，1.48-1.64(m，6H)。MS(Cl，NH3)490(MH+)实施例57(R)-2-氨基-N-[2-[4-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺A.(1-苄基-哌啶-4-基)-(4-氯-2-硝基-苯基)-胺将10.0g(53.0mmol)4-氨基-1-苄基哌啶，10.0g(53.0mmol)2，5-二氯硝基苯，8.80g(53.0mmol)碘化钾，和7.30g(53mmol)碳酸钾在60mL DMSO中的混合物在140℃下加热48小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用水洗涤五次并用盐水洗涤一次。将混合物在MgSO4上干燥并浓缩。用30％在己烷中的乙酸乙酯研制残余物，获得8.3g红色固体的57A。
B.N1-(1-苄基-哌啶-4-基)-4-氯-苯-1，2-二胺将8.30g(26.28mmol)57A在45psi下氢化3小时。通过硅藻土过滤混合物并浓缩。通过硅胶色谱提纯产物，采用100％乙酸乙酯至10％在乙酸乙酯中的二乙胺作洗脱液，获得6.41g标题化合物。
C.1-(1-苄基-哌啶-4-基)-5-氯-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮将1.00g(3.50mmol)57B，2.84g(17.5mmol)-N，N′-羰基二咪唑，和764mg(7.0mmol)三乙胺在3mL乙二醇二甲醚中的混合物在92℃下加热5小时。浓缩混合物，通过硅胶色谱(75∶25v/v乙酸乙酯∶己烷)提纯产物，获得680mg粉色固体的57C。
D.5-氯-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮在-10℃下，向680mg(2.18mmol)57C在3mL二氯甲烷中的溶液中加入468mg(3.27mmol)a-氯乙基氯甲酸酯，将混合物搅拌40分钟。浓缩获得溶解在10mL甲醇中的残余物，加温回流1小时。浓缩混合物，向残余物中加入50mL三氯甲烷，接着加入90mg氢氧化钠在10mL水中的溶液。将混合物搅拌15分钟。分离各层，相机相用盐水洗涤一次。在MgSO4上干燥并浓缩，获得510mg粉色固体的57D。
E.(R)-{1-[2-[4-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按一般步骤A，将40mg(0.16mmol)57D和62mg(0.16mmol)4C偶合，通过硅胶色谱提纯，采用50％在己烷中的乙酸乙酯，接着用5％在二氯甲烷中的甲醇作洗脱液，获得31mg白色固体的57E。
F.(R)-2-氨基-N-[2-[4-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-1-[1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺向31mg(0.05mmol)在3mL乙醇中的57E中加入3mL浓HCl，将混合物在室温下搅拌80分钟。浓缩混合物，从乙酸乙酯/己烷中结晶残余物，获得26mg白色固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ8.19-8.30(m，1H)，7.42-7.64(m，1H)，6.94-7.37(m，8H)，5.05-5.30(m，1H)，4.12-4.54(m，3H)，2.37-2.61(m，2H)，1.48-1.64(m，6H)。MS(Cl，NH3)523，525(MH+)实施例58(R)-2-氨基-N-{1-苄氧基甲基-2-氧代-2-[7-(甲苯-4-磺酰基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙基}-异丁酰胺
A.(R)-(1-{1-苄氧基甲基-2-氧代-2-[7-(甲苯-4-磺酰基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯在0℃下，向42mg(0.846mmol)6C和10.3mg(0.102mmol)三乙胺在5mL二氯甲烷中的混合物中加入18mg(0.93mmol)甲苯磺酰氯，将混合物加热至室温并搅拌过夜。将残余物溶解在乙酸乙酯中，各用1N NaOH和盐水洗涤一次，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过硅胶色谱(60∶40v/v乙酸乙酯∶己烷)提纯产物，获得19mg泡沫状的58A。
B.(R)-2-氨基-N-{1-苄氧基甲基-2-氧代-2-[7-(甲苯-4-磺酰基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙基}-异丁酰胺按一般步骤C，将19mg(0.029mmol)58A脱保护，获得12mg标题化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)(1∶1旋转异构体的混合物)(部分)δ7.46-7.67(m，2H)，6.79-7.29(m，11H)，5.06-5.21(m，1H)，2.29-2.32(d，3H)，1.48-1.60(bs，6H)。MS(Cl，NH3)565(MH+)实施例59(R)-2-氨基-N-{1-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐A.(R)-3-苯并[b]噻吩-3-基-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙酰氨基)-丙酸将193mg(0.64mmol)D-3-(3-苯并噻吩基)丙氨酸三氟乙酸盐、180mg(0.53mmol)的33A和219mg(1.70mmol)二异丙基乙胺在10mL DMF中的混合物在室温搅拌过夜。用1N HCl使该混合物酸化并用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取水相三次，合并的有机相用水洗涤5次，用MgSO4干燥并浓缩。产物经硅胶色谱纯化，用100％氯仿洗脱，然后用在氯仿中的5％甲醇洗脱，再后用(9∶1∶0.1v/v/v氯仿∶甲醇∶乙酸)洗脱，得到110mg 59A。
B.(R)-(1-{1-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，将58mg(0.27mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶和105mg(0.27mmol)59A偶合，并通过硅胶色谱，采用在乙酸乙酯中的20％己烷至100％乙酸乙酯的梯度洗脱纯化产物。分离出95mg泡沫状的59B。
C.(R)-2-氨基-N-{1-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐按照一般方法C，将85mg(0.14mmol)59B脱保护，得到55mg米色固体状标题化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(1∶1旋转异构体的混合物)(部分)δ7.83-7.99(m，2H)，7.30-7.48(m，3H)，7.20-7.28(m，0.5H)，7.51-7.26(m，3H)，6.86-6.92(m，0.5H)，5.29-5.45(m，1H)，4.57-4.71(m，1H)，4.29-4.44(m，1H)，3.96-4.09(m，1H)，2.20-2.83(m，3H)，1.55-1.64(d，3H)，1.44-1.51(d，3H)。MS(Cl，NH3)506(MH+)实施例60(R)-2-氨基-N-{1-(4-苄氧基-苄基)-2-氧代-2-[7-(甲苯-4-磺酰氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙基]-异丁酰胺盐酸盐A.1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基胺将500mg(2.8mmol)6A和500mg 10％碳上钯的混合物在45psi氢化过夜。该混合物经硅藻土过滤并浓缩，得到350mg白色固体的60A。
B.(R)-{1-[2-(7-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-苄氧基-苄基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，将300mg(0.68mmol)44D和100mg(0.68mmol)60A偶合，经硅胶色谱(75∶25v/v乙酸乙酯∶己烷)纯化产物，得到230mg白色固体状60B。
C.(R)-(1-{1-(4-苄氧基-苄基)-2-氧代-2-[7-(甲苯-4-磺酰氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯将220mg(0.39mmol)60B、85mg(0.44mmol)对甲苯磺酰氯和55mg(0.44mmol)4-二甲基氨基吡啶在5mL二氯甲烷中的混合物在室温搅拌过夜。用氯仿稀释该混合物，并各用10％盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤两次。用MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物，该粗产物经硅胶色谱(75∶25v/v乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到200mg 60C。
D.(R)-2-氨基-N-{1-(4-苄氧基-苄基)-2-氧代-2-[7-(甲苯-4-磺酰氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐向150mg(0.21mmol)60C在3mL乙醇中的溶液中加入2mL浓盐酸，在室温搅拌该混合物1小时。将该混合物浓缩，残余物从二氯甲烷/己烷中结晶，得到112mg标题化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(1∶1旋转异构体的混合物)(部分)δ7.64(d，2H)，7.17-7.39(m，7H)，7.04-7.10(m，1H)，6.79-6.92(m，5H)，4.90-5.12(m，2H)，4.29-4.57(m，1.5H)，4.11-4.20(m，0.5H)，2.82-2.97(m，2H)，2.34(d，3H)，1.46-1.52(m，6H)。MS(Cl，NH3)641(MH+)实施例61(R)-2-氨基-N-[1-(7-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-异丁酰胺二盐酸盐A.(R)-2-氨基-N-[1-(7-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-异丁酰胺二盐酸盐按照一般方法C，将29mg(0.056mmol)36B脱保护，得到14mg标题化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(1∶1旋转异构体的混合物)(部分)δ7.51-7.60(m，1H)，7.24-7.31(d，0.5H)，6.91-7.18(m，6.5H)，5.14-5.33(m，1H)，4.42-4.68(m，1.5H)，4.12-4.23(m，0.5H)，2.53-2.75(m，1H)，2.35-2.51(m，0.5H)，2.08-2.22(m，0.5H)，1.52-1.63(m，6H)。MS(Cl，NH3)420(MH+)实施例62(R)-2-氨基-N-{1-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-4-苯基-丁基}-异丁酰胺盐酸盐A.2-氧代-5，6-二苯基-3-(3-苯基-烯丙基)-码啉-4-羧酸向-78℃的、在350mL无水THF中的13.8克(70.0mmol)肉桂酰溴和4.94克(14.0mmol)叔丁基-(2S，3R)-(+)-6-氧代-2，3-二苯基-4-吗啉羧酸的溶液中加入28mL(28mmol)1M二-三甲基甲硅烷基酰胺钠的THF溶液。在-78℃搅拌该混合物1.5小时，然后倒入750mL乙酸乙酯中。用盐水洗涤该混合物两次，用MgSO4干燥并浓缩，得到黄色的油。该油在150mL己烷中搅拌过夜，然后过滤收集沉淀的固体，得到3.2克白色固体状的62A。
B.5，6-二苯基-3-(3-苯基-烯丙基)-吗啉-2-酮按照一般方法B，将2.97克(6.33mmol)62A脱保护，得到橙色的油，该油经硅胶色谱(10∶90v/v乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到880mg白色固体状的62B。
C.2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-5-苯基-戊酸将440mg(1.19mmol)62B和120mg氯化钯在20mL乙醇和10毫升THF中的混合物在45psi氢化16小时。该混合物经硅藻土过滤并浓缩，残余物用乙醚研制，得到240mg白色固体状的62C。
D.(R)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-5-苯基-戊酸将203mg(1.05mmol)33A、378mg(1.26mmol)62C和434mg(3.36mmol)二异丙基乙胺在2mL DMF中的混合物搅拌过夜。该混合物用乙酸乙酯稀释，并用1N盐酸萃取两次。水相用乙酸乙酯萃取一次。合并的有机提取物用水洗涤三次，并用盐水洗涤一次。该混合物用MgSO4干燥浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用在己烷中的80％氯仿、然后用100％氯仿、再后用在氯仿中的10％甲醇洗脱，得到127mg 62D。
E.(R)-(1-甲基-1-{1-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-4-苯基-丁基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯按照一般方法A，将45mg(0.12mmol)62D和26mg(0.12mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶偶合，并通过硅胶色谱法纯化产物，使用100％二氯甲烷至在二氯甲烷中的3％甲醇的梯度洗脱，得到39mg黄色泡沫状的62E。
F.(R)-2-氨基-N-{1-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-4-苯基-丁基]-异丁酰胺盐酸盐按照一般方法C，将36mg(0.062mmol)62E脱保护，得到28mg白色固体状标题化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ7.03-7.36(m，9H)，4.62-4.73(m，1H)，4.43-4.59(m，1H)，3.97-4.19(m，1H)，2.52-2.87(m，3H)，1.60(s，6H)。MS(Cl，NH3)578(MH+)
实施例632-氨基-N-{1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐A.2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酸将1.00克(4.58mmol)1-甲基-dl-色氨酸、1.65克(5.5mmol)33A和1.30克(10.0mmol)二异丙基乙胺在2mL DMF中的混合物在50℃加热过夜。用乙酸乙酯稀释该混合物，并用10％盐酸和盐水各洗涤一次。该溶液用MgSO4干燥并浓缩，产物用在二氯甲烷中的2％至5％甲醇纯化，得到173毫克63A。
B.1-甲基-1-{1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，将173mg(0.42mmol)63A和131mg(0.42mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶偶合，产物经硅胶色谱法纯化，用100％乙酸乙酯洗脱，得到210mg 63B。
C.2-氨基-N-{1-(1-甲基-1H-吲啶-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐按照一般方法C，将209mg(0.35mmol)63B脱保护，得到166mg标题化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)(1∶1非对映体的混合物)δ7.67(d，0.5H)，7.55(d，0.5H)，7.31-7.39(m，1H)，6.99-7.26(m，6.5H)，6.74(d，0.5H)，5.12-5.33(m，1H)，3.78(s，3H)，1.49-1.63(m，6H)。MS(Cl，NH3)503(MH+)实施例64(R)-2-氨基-N-{1-萘-1-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基-异丁酰胺三氟乙酸盐A.(R)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-萘-1-基丙酸将500mg(1.52mmol)D-3-(1′-萘基)丙氨酸、547mg(1.82mmol)33A和0.80mL(4.56mmol)二异丙基胺在5mL DMF中的混合物在50℃加热过夜。将该混合物浓缩，并用二氯甲烷稀释残余物。有机部分用水洗涤一次、用1N盐酸洗涤两次、用盐水洗涤一次。该溶液用MgSO4干燥并浓缩，产物经硅胶色谱法(0.1∶5∶95v/v/v乙酸∶甲醇∶二氯甲烷)纯化，得到484mg 64A。
B.(R)-(1-甲基-1-{1-萘-1-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，将100mg(0.25mmol)64A和50mg(0.23mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)-哌啶偶合，产物经硅胶色谱法纯化，使用100％二氯甲烷至在二氯甲烷中的4％甲醇的梯度洗脱，得到97mg 64B。
C.(R)-2-氨基-N-{1-萘-1-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺三氟乙酸盐在0℃，向91mg(0.15mmol)64B中加入2mL冷却的TFA，并在0℃搅拌该混合物2小时。将该混合物浓缩，然后分别与二氯甲烷和甲苯一起共同蒸发两次，得到99mg白色粉末状的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ8.22(d，0.5H)，8.17(d，0.5H)，7.79-7.94(m，2H)，7.39-7.67(m，4H)，7.01-7.26(m，3.5H)，6.75(d，0.5H)，5.42-5.51(m，1H)，5.29-5.40(m，1H)，4.54-4.67(m，1H)，4.19-4.37(m，2H)，3.51-3.82(m，3H)，2.29-2.72(m，3H)，1.49-1.68(m，6H)。MS(Cl，NH3)500(MH+)实施例65(R)-2-氨基-N-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[6-(吗啉-4-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-乙基]-异丁酰胺盐酸盐A.(R)-(1-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[6-(码啉-4-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A所描述的方法，将121mg(0.22mmol)26A和19mg(0.33mmol)吗啉偶合，得到140mg黄色油状的65A。
B.(R)-2-氨基-N-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[6-(码啉-4-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐向在6mL乙醇中的86mg(0.14mmol)65A中加入2.0mL浓盐酸，并在室温搅拌该混合物1.5小时。将该混合物浓缩，得到68mg褐色固体状标题化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ7.51-7.61(m，1H)，6.92-7.30(m，6.5H)，6.58(d，0.5H)，5.14-5.39(m，1H)，4.56-4.66(d，0.5H)，4.41-4.50(d，1H)，4.09-4.18(d，0.5H)。
实施例66(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺二盐酸盐A.1-哌啶-4-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮按照与实施例56所述的相同途径，采用4-氯-3-硝基-吡啶和4-氨基-1-苄基哌啶作为原料制备66A。通过向10mL氯氧化亚磷中加入3.00克(23.8mmol)4-羟基-3-硝基吡啶并在130℃加热3小时，制备4-氯-3-硝基-吡啶。将该混合物倒入水中，用2N氢氧化钠中和，并放置1小时。该混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用盐水洗涤。将该溶液干燥并浓缩，得到2.92克4-氯-3-硝基-吡啶。
B.(R)-(1-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，将90mg(0.29mmol)66A和113mg(0.29mmol)4C偶合，产物经硅胶色谱法纯化，用在二氯甲烷中的1％甲醇至在二氯甲烷中的5％甲醇、然后用在二氯甲烷中的5％甲醇加1％乙酸的梯度洗脱，得到80mg 66B。
C.(R)-(1-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯二盐酸盐向在3mL乙醇中的80mg(0.14mmol)66B中加入3mL浓盐酸，并在室温搅拌该混合物3小时。将该混合物浓缩，然后与乙醇一起共同蒸发三次。残余物从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到60mg标题化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ8.41-8.57(m，2H)，7.87(d，0.5H)，7.58(d，0.5H)，7.21-7.39(m，2H)，7.07-7.13(m，3H)，5.24-5.34(m，0.5H)，5.12-5.20(m，1H)，4.60-4.71(m，1H)，1.52-1.67(m，6H)。MS(Cl，NH3)491(MH+)实施例672-氨基-N-{1-联苯-4-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐A.(R)-2-氨基-3-联苯-4-基-丙酸三氟乙酸盐在0℃，向1.50克(4.4mmol)BOC-D-4-4′-苯丙氨酸中加入25mL冷却的TFA，并将该混合物搅拌2小时。将该混合物浓缩，然后向残余物中加入庚烷，并将该混合物再次浓缩，真空干燥，得到1.59克淡红色固体状的67A。
B.(R)-3-联苯-4-基-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-丙酸在0℃，将1.59克(4.4mmol)67A、1.59克(5.3mmol)33A和1.82克(14.1mmol)二异丙基乙胺在50mL DMF中的混合物搅拌6天。该混合物用乙酸乙酯稀释，用10％盐酸洗涤两次，用水洗涤一次，用盐水洗涤两次。该溶液用MgSO4干燥，过滤并浓缩，产物经硅胶色谱法纯化，用100％乙酸乙酯至在乙酸乙酯中的10％甲醇洗脱，得到900mg 67B。
C.(R)-(1-{1-联苯-4-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，将250mg(0.59mmol)67B和127mg(0.059mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)-哌啶偶合，得到270mg白色固体状的67C，该产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
D.(R)-2-氨基-N-{1-联苯-4-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐向在3mL乙醇中的270mg(0.43mmol)67C中加入3mL浓盐酸，并在室温搅拌该混合物1.5小时。将该混合物浓缩至于，残余物用己烷/乙醇研制，得到200mg白色固体状标题化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ7.52-7.70(m，4H)，7.28-7.51(m，6H)，6.91-7.11(m，3H)，5.25-5.33(m，1H)，4.67-4.80(m，1H)，4.43-4.58(m，1H)，4.16-4.27(m，1H)，1.53-1.66(m，6H)。MS(Cl，NH3)527(MH+)实施例68(R)-2-氨基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-(7-磺酰氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐A.(R)-{1-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-(7-磺酰氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯如Pendleton等在J.Pharmacol.Exp.Ther.，208(1979)第24页所述的方法制备1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺。按照一般方法A，将83mg(0.39mmol)1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺和150mg(0.39mmol)4C偶合，该产物经硅胶色谱法(19∶1v/v氯仿∶甲醇)纯化，得到206mg 68A。
B.(R)-2-氨基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-(7-磺酰氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐向在12mL乙醇中的144mg(0.25mmol)68A中加入4mL浓盐酸，并在室温搅拌该混合物5小时。将该反应混合物浓缩，得到118mg白色固体状标题化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ7.48-7.53(m，2H)，7.21-7.30(m，1H)，6.92-7.13(m，4H)，5.11-5.25(m，1H)，4.41-4.62(m，2H)，4.11-4.22(d，0.5H)，3.75-3.86(m，1H)，3.50-3.63(m，1H)，2.53-2.72(m，1H)，2.26-2.42(m，0.5H)，2.06-2.19(m，0.5H)，1.57(m，6H)。MS(Cl，NH3)519(MH+)实施例692-氨基-N-{1-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-A.2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-丙酸将150mg(0.50mmol)33A、100mg(0.45mmol)6-氟色氨酸和128mg(1.0mmol)二异丙基乙胺的混合物在室温搅拌过夜。该混合物用1N盐酸酸化至pH1，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机提取物用水洗涤四次，用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥并浓缩，得到154mg 69A。
B.(1-{1-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，将79mg(0.194mmol)69A和42mg(0.194mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)-哌啶偶合，该产物经硅胶色谱法纯化，采用在二氯甲烷中的1％甲醇至在二氯甲烷中的3％甲醇的梯度洗脱，得到84mg白色泡沫状的69B。
C.2-氨基-N-{1-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐按照一般方法C，将78mg(0.129mmol)69B脱保护，得到54mg标题化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)(1∶1非对映体的混合物)δ7.56-7.62(m，0.5H)，7.46-7.53(m，0.5H)，7.01-7.26(m，6H)，6.70-6.88(m，1H)，5.17-5.37(m，1H)，4.60-4.69(m，1H)，4.25-4.41(m，1H)，3.94-4.12(m，1H)，3.04-3.24(m，2H)，2.45-2.62(m，2H)，1.48-1.65(m，6H)。MS(Cl，NH3)519(MH+)实施例70(R)-2-氨基-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-(4-吲哚-1-基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺盐酸盐A.(1-苄基-哌啶-4-基)-苯胺在氮气氛下，用注射器向10.9克(57.6mmol)1-苄基-4-哌啶酮、100.0克(576mmol)硫酸钠和175mL乙酸的混合物中加入7.00克(74.9mmol)苯胺，在室温下将该混合物搅拌15分钟。向搅拌着的溶液中加入61.0克(288mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，并将该混合物搅拌过夜。将该混合物浓缩，将该残余物倒入冰中，并用2N氢氧化钠将其中和至pH7.5。该混合物用氯仿萃取四次，有机相用盐水洗涤一次。该溶液用MgSO4干燥并浓缩。该残余物用乙醚研制，得到4.2克白色固体状的70A。
B.1-[2-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-苯基]-2-氯-乙酮(ethanone)盐酸盐在0℃，用5分钟向含有2.50克(9.4mmol)70A和40mL二氯乙烷的火焰干燥的烧瓶中加入11.3mL(11.3mmol)在二氯甲烷中的1M三氯化硼，然后用3分钟加入1.2mL(18.8mmol)氯乙腈。将该混合物加热至室温并搅拌10分钟。将该混合物回流过夜，然后冷却至室温。向搅拌着的溶液中加入冰，然后加入10mL 10％盐酸，并将该混合物加热至100℃，保持0.5小时。分离各层，用二氯甲烷萃取水相。有机部分用MgSO4干燥并浓缩，得到1.50克70B。
C.1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1H-吲哚在0℃，向溶于11mL乙醇中的1.50克(4.0mmol)70B中加入2.0mL(4.0mmol)2N氢氧化钠，并将该混合物搅拌10分钟。向搅拌着的溶液中加入80mg(2.1mmol)硼氢化钠，并在0℃搅拌该混合物1小时。向该溶液中加入冰，用二氯甲烷萃取该混合物三次。该合并的有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，并将该残余物溶于1，4-二噁烷中，并回流2小时。冷却至室温后，向该反应混合物中加入冰和饱和碳酸钠水溶液，该溶液用二氯甲烷萃取三次，该合并的有机相用水洗涤2次。该溶液用Na2SO4干燥并浓缩。该产物经硅胶色谱法(80∶20v/v己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到白色泡沫状的70C。
D.4-吲哚-1-基-哌啶-1-甲酸乙酯向在40mL二氯乙烷中的350mg(1.2mmol)70C的回流溶液中加入0.28mL(3.6mmol)氯甲酸乙酸，并将该混合物回流2.5小时。将该混合物浓缩，得到330mg黄色固体状的70D。
E.1-哌啶-4-基-1H-吲哚将325mg(1.2mmol)70D、440mg(15.7mmol)氢氧化钠、1mL水和2mL乙二醇的混合物在150℃加热17小时。冷却至室温后，向该混合物中加入冰和浓盐酸，并将该溶液搅拌30分钟。向该混合物中加入冰和饱和碳酸钠水溶液，直到溶液呈碱性。用乙醚萃取该混合物两次，该合并的有机提取物用水洗涤两次。该溶液用MgSO4干燥并浓缩，得到150mg无色油状的70E。
F.(R)-{1-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-(4-吲哚-1-基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，将150mg(0.75mmol)70E和291mg(0.75mmol)4C偶合，得到260mg白色固体状70F。
G.(R)-2-氨基-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-(4-吲哚-1-基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺盐酸盐向在5mL乙醇中的250mg(0.44mmol)70F中加入3mL浓盐酸，并在室温下搅拌该混合物2小时。将该混合物浓缩，向该残余物中加入乙醇和己烷。过滤沉淀的灰白色固体并干燥，得到10mg标题化合物。
MS(Cl，NH3)473(MH+)实施例71(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基)-乙基}-异丁酰胺二盐酸盐A.2-苯基-3-哌啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例50所述的方法，使用4-氨基-1-苄基哌啶和2-氯-3-硝基吡啶作为原料，制备71A。
B.(R)-(1-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，将90mg(0.32mmol)71A和161mg(0.41mmol)4C偶合，该产物经硅胶色谱法(100％乙酸乙酯)纯化，得到45mg 71B。
C.(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基)-乙基}-异丁酰胺二盐酸盐向在2mL乙醇中的45mg(0.069mmol)71B中加入2mL浓盐酸，并在室温搅拌该混合物2小时。将该混合物浓缩，并与乙醇一起蒸发两次。向该残余物中加入乙酸乙酯和己烷，直到该产物结晶。过滤收集固体，得到20mg标题化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ8.74(d，0.5H)，8.56(d，0.5H)，8.06-8.23(m，1H)，7.43-7.79(m，8H)，7.18-7.28(m，2H)，6.87-7.02(m，3H)，5.14-5.28(m，1H)，4.52-4.63(m，1H)，3.93-4.08(m，1H)，1.37-1.49(d，6H)。MS(Cl，NH3)551(MH+)实施例722-氨基-N-{1-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐A.(1-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基]-1
按照一般方法A，将101mg(0.25mmol)69A和70mg(0.25mmol)50D偶合，该产物经硅胶色谱法(90∶10v/v氯仿∶甲醇)纯化，得到84mg 72A。
B.2-氨基-N-{1-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐按照一般方法C，将76mg(0.114mmol)72A脱保护，得到58mg标题化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)δ(旋转异构体的混合物)(部分)(1∶1非对映体的混合物)8.21-8.30(m，0.5H)，7.65-7.88(m，8.5H)，7.44-7.51(m，0.5H)，7.27-7.33(m，1H)，6.99-7.14(m，1.5H)，6.72-6.95(m，1H)，5.27-5.35(m，0.5H)，5.02-5.10(m，0.5H)，4.52-4.79(m，2H)，2.34-2.69(m，2H)，1.94-2.16(m，2H)，1.51-1.71(m，6H)。MS(Cl，NH3)568(MH+)实施例73(R)-2-氨基-N-{4-苯基-1-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-丁基}-异丁酰胺盐酸盐A.(R)-(1-甲基-1-{4-苯基-1-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-丁基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，将112mg(0.30mmol)62D和84mg(0.30mmol)50D偶合，该产物经硅胶色谱法纯化，用在二氯甲烷中1％至10％甲醇的梯度洗脱，得到55mg白色泡沫状的73A。
B.(R)-2-氨基-N-{4-苯基-1-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-丁基}-异丁酰胺盐酸盐向在1mL乙醇中的50mg(0.08mmol)73A中加入0.5mL浓HCl，该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物浓缩，并从乙醇中共蒸发两次。该残余物用乙醚研制两次，得到38mg黄色液体状的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ7.78-7.98(m，0.5H)，7.54-7.74(m，6.5H)，7.29-7.42(m，2H)，7.02-7.29(m，5H)，4.58-4.80(m，2H)，3.80-4.17(m，1H)，1.56-1.71(m，6H)。MS(Cl，NH3)538(MH+)实施例74(R)-2-氨基-N-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[6-(7-磺酰氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐A.(R)-(1-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[6-(7-磺酰氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，将121mg(0.22mmol)26A和47mg(0.22mmol)1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-磺酰胺偶合，得到165mg74A。
B.(R)-2-氨基-N-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[6-(7-磺酰氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐向在8mL乙醇中的107mg(0.14mmol)74A中加入2mL浓盐酸，在室温搅拌该混合物1.5小时。再加入1mL浓盐酸，并将该反应混合物搅拌3小时。将该混合物浓缩，然后与乙醇一起共同蒸发几次，得到61mg标题化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ7.57-7.80(m，2H)，7.43-7.62(m，1.5H)，6.96-7.41(m，7.5H)，1.51-1.67(d，6H)。MS(Cl，NH3)643(MH+)实施例75(R)-哌啶-4-甲酸{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺盐酸盐A.{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-哌啶-1-羰基]-乙基}氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，将2.82克(13.0mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)-哌啶和3.95克(13.0mmol)N-t-BOC-D-色氨酸偶合，该产物用乙醚研制，得到2.5克75A。
B.1-{1-[2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮按照一般方法B，将2.50克(4.97mmol)75A脱保护，得到1.70克75B。
C.(R)-4-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯向在4mL二氯甲烷中的150mg(0.372mmol)哌啶-1，4-二甲酸一叔丁酯、87mg(0.216mmol)75B和96mg(0.744mmol)二异丙基乙胺的溶液中加入197mg(0.446mmol)BOP试剂，并将该混合物在室温搅拌过夜。用20mL乙酸乙酯稀释该反应混合物，分别用10％柠檬酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，并用盐水洗涤一次。该溶液用MgSO4干燥并浓缩，得到白色泡沫，将该泡沫经硅胶色谱法纯化，用100％二氯甲烷、然后用1％甲醇的二氯甲烷溶液的梯度洗脱，得到52mg清油状的75C。
D.(R)-哌啶-4-甲酸{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺盐酸盐向在2mL乙醇中的20mg(0.032mmol)75C中加入1mL浓盐酸，将该混合物在室温搅拌1小时。将该溶液浓缩，并与乙醇一起共同蒸发两次，与二氯甲烷一起共同蒸发一次，与乙醚一起共同蒸发两次，得到白色固体状的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ8.19(d，0.5H)，7.63-7.69(m，0.5H)，7.55-7.61(m，0.5H)，7.30-7.39(m，1.5H)，7.00-7.31(m，5.5H)，5.26-5.37(m，0.5H)，5.01-5.24(m，0.5H)。MS(Cl，NH3)516(MH+)实施例76(R)-2-氨基-N-{1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺三氟乙酸酯A.(R)-2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酸向在37mL二噁烷和9.2mL水中的1.00克(4.58mmol)2-D-甲基色氨酸中加入1.4mL(10.0mmol)三乙胺和1.51克(5.08mmol)33A，将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物浓缩以除去过量的二噁烷，并用乙酸酸化至pH5。用二氯甲烷萃取该水相三次，该合并的有机相用水洗涤两次，用盐水洗涤一次。该有机相用MgSO4干燥并浓缩，该产物经硅胶色谱法(98∶2∶0.1v/v/v二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)纯化，得到1.98克76A。
B.(R)-(1-甲基-1-{1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，将107mg(0.49mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)-哌啶和200mg(0.49mmol)76A偶合，该产物经硅胶色谱法(94∶6v/v二氯甲烷∶甲醇)纯化，得到1.87克76B。
C.(R)-2-氨基-N-{1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺三氟乙酸酯在0℃，向187mg(0.31mmol)76B中加入2mL冷却的TFA，并将该混合物在0℃搅拌1小时。将该混合物浓缩并与二氯甲烷一起共同蒸发一次，与甲苯一起共同蒸发两次，得到180mg固体状的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ8.32(d，0.5H)，7.50-7.57(m，0.5H)，7.44(d，0.5H)，5.23-5.35(m，0.5H)，5.18-5.20(m，0.5H)，2.42(s，1.5H)，2.32(s，1.5H)，1.58-1.66(m，6H)。MS(Cl，NH3)503(MH+)实施例77(R)-哌啶-4-甲酸{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺盐酸盐A.哌啶-1，4-二甲酸叔丁酯2，5-二氧代-吡咯烷-1-基向15.0克(65.4mmol)哌啶-1，4-二甲酸一叔丁酯中加入150mL二氯甲烷和20mL DMF。向该搅拌着的溶液中加入9.30克(78.5mmol)N-羟基琥珀酰亚胺，然后加入15.0克(78.5mmol)DEC，将该混合物在室温搅拌过夜。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用10％柠檬酸洗涤两次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤四次，用水和盐水各洗涤一次。该溶液用MgSO4干燥并浓缩，得到20.4克白色固体状的77A。
B.(R)-4-[1-羧基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯在室温下，将2.04克(6.28mmol)77A、2.00克(6.28mmol)D-色氨酸三氟乙酸酯和1.16克(11.5mmol)三乙胺在120mL二噁烷和30mL水中的混合物搅拌17小时。浓缩该反应混合物，以除去过量的二噁烷，然后用水稀释。该含水部分用氯仿萃取四次并浓缩。该粗产物经硅胶色谱法(用9∶1v/v氯仿∶甲醇洗脱，然后用36∶4∶1v/v/v氯仿∶甲醇；乙酸洗脱)纯化，得到0.87克77B。
C.(R)-4-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸按照一般方法A，将100mg(0.36mmol)50D和150mg(0.36mmol)77B偶合，该产物经硅胶色谱法纯化，用在己烷中的75％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的梯度洗脱，分离出144mg白色固体状的77C。
D.(R)-哌啶-4-甲酸{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺盐酸盐向在2mL乙醇中的144mg(0.21mmol)77C中加入4mL浓盐酸，将该混合物在室温搅拌30分钟。将该溶液浓缩，并与乙醇一起共同蒸发几次。该残余物从甲醇/乙酸乙酯中结晶，过滤收集该沉淀的产物，得到140mg白色固体状的标题化合物。
MS(Cl，NH3)576(MH+)实施例78(R)-哌啶-4-甲酸{1-萘-1-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺盐酸盐A.4-(1-羧基-2-萘-1-基乙基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯向在5mL二噁烷和1.2mL水中的200mg(0.607mmol)哌啶-1，4-二甲酸一叔丁酯中加入0.186mL(1.33mmol)三乙胺和198mg(0.607mmol)D-3-(1′-萘基)丙氨酸，并将该混合物在室温搅拌过夜。浓缩除去过量的溶剂，该残余物用水稀释，并用乙酸酸化至pH5。该溶液用二氯甲烷萃取三次，该合并的有机相用水洗涤两次，用盐水洗涤一次。该有机部分用MgSO4干燥，该产物经硅胶色谱法(96∶4∶0.1v/v/v二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)纯化，得到132mg78A。
B.(R)-4-{1-萘-1-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基)-乙基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯按照一般方法A，将132mg(0.32mmol)78A和70mg(0.32mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)-哌啶偶合，该产物经硅胶色谱法(96∶4v/v二氯甲烷∶甲醇)纯化，得到132mg 78B。
C.(R)-哌啶-4-甲酸{1-萘-1-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺盐酸盐在0℃，向在2.5mL乙醇中的132mg(0.21mmol)78B中加入0.25mL浓盐酸。移去冰浴并将该溶液搅拌1小时。将该混合物与甲醇一起共同蒸发，然后与二氯甲烷一起共同蒸发，得到102mg标题化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ8.23(d，0.5H)，8.18(d，0.5H)，7.79-7.92(m，2H)，7.46-7.68(m，3H)，7.37-7.44(m，1H)，7.14-7.27(m，1H)，7.02-7.13(m，2.5H)，6.73(d，0.5H)，5.3 8-5.48(m，0.5H)，5.26-5.36(m，0.5H)。MS(Cl，NH3)527(MH+)
实施例79(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[7-(吗啉-4-磺酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺盐酸盐A.2，2，2-三氟-1-[7-(吗啉-4-磺酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮可按照Pendleton等在J.Pharmacol.Exp.Ther.，208(1979)第24页中所述的方法，制备2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰氯。将250mg(0.76mmol)2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰氯、86mg(0.99mmol)吗啉和0.3mL无水吡啶在10mL丙酮中的混合物回流1小时。将该混合物浓缩，该残余物溶于氯仿中并用水洗涤一次。该有机部分用MgSO4干燥并浓缩。该残余物经硅胶色谱法(6∶4v/v己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到289mg 79A。
B.7-(码啉-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉在室温下，将在10mL毫升甲醇中的218mg(0.58mmol)79A和90mg(0.65mmol)碳酸钾的混合物搅拌3小时。将该混合物浓缩，该残余物经硅胶色谱法(18∶2∶1v/v/v乙酸乙酸∶甲醇∶三乙胺)纯化，得到163mg 79B。
C.(R)-(1-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[7-(码啉-4-磺酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，将136mg(0.35mmol)4C与100mg(0.35mmol)79B偶合，该产物经硅胶色谱法(39∶1v/v氯仿∶甲醇)纯化，得到194mg 79C。
D.(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[7-(吗啉-4-磺酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺盐酸盐向在12mL乙醇中的141mg(0.22mmol)79C中加入5mL浓盐酸，并将该混合物在室温搅拌3小时。将该反应混合物浓缩，得到123mg灰白色固体状的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ7.98-8.07(bs，1H)，7.43-7.61(m，2.5H)，6.91-7.37(m，5H)，5.14-5.29(m，1H)，4.48-4.70(m，1H)，3.66-3.78(m，4H)，3.29-3.46(m，4H)，2.84-3.07(m，7H)，1.56-1.67(m，6H)。MS(Cl，NH3)554(MH+)实施例80(R)-哌啶-4-甲酸[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基}-酰胺盐酸盐A.(R)-4-(1-羧基-2-萘-2-基乙基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯将在40mL二噁烷和10mL水中的3.08克(9.4mmol)77A、2.03克(9.4mmol)D-3-(2-萘基)-丙氨酸和2.9克(28.7mmol)三乙胺的混合物在室温搅拌72小时。浓缩除去过量的二噁烷，剩余的水溶液用200mL水稀释，并用10％柠檬酸酸化至pH5。该含水部分用乙酸乙酯萃取两次。该合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。从含水提取物中分离出橙色的油，并用10％乙酸酸化。该含水部分用乙酸乙酯萃取三次，该合并的有机相用水洗涤三次，并用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥并浓缩，得到3.7克黄色的油，将该油溶于200mL乙醚中。从该溶液中沉淀出白色结晶的固体，通过过滤收集该固体，得到3.31克80A。
B.(R)-4-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-萘-2-基甲基]-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯按照一般方法A，将95mg(0.22mmol)80A和29.6mg(0.22mmol)1，2，3，4-四氢异喹啉偶合，该生成的油用乙酸乙酯/己烷研制，得到70mg白色固体状的80B。
C.(R)-哌啶-4-甲酸[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基}-酰胺盐酸盐在室温，向在6mL乙醇中的70mg(0.13mmol)80B中加入2mL浓盐酸，并将该混合物搅拌1.5小时。将该混合物浓缩并与二氯甲烷一起共同蒸发两次，得到50mg白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ7.62-7.80(m，4H)，7.34-7.48(m，3H)，7.05-7.19(m，1.5H)，6.82-7.00(m，2.5H)，5.18-5.21(m，1H)，4.51-4.73(m，1.5H)，4.29-4.39(m，1H)。MS(Cl，NH3)442(MH+)实施例81(R)-哌啶-4-甲酸{2-[4-(2-环丙基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-1-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基}-酰胺盐酸盐A.1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-环丙基-1H-苯并咪唑将530mg(1.90mmol)50B和651mg(7.56mmol)环丙烷甲酸的混合物在160℃加热16小时。冷却至室温后，向该反应混合物中加入10mL乙醇，然后缓慢加入在90mL乙醇中的20mL 2N氢氧化钠。在室温搅拌该混合物30分钟，然后浓缩。将该残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水各洗涤一次。该溶液用MgSO4干燥并浓缩，该产物经硅胶色谱法纯化，用在己烷中75％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的梯度洗脱，得到340mg 81A。
B.2-环丙基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑盐酸盐在-10℃，向在3mL二氯甲烷中的340mg(1.03mmol)81A中加入220mg(1.54mmol)氯甲酸a-氯乙酯，并在-10℃搅拌该混合物50分钟。将该混合物浓缩，该残余物溶于甲醇中，并在70℃加热1小时。将该混合物浓缩并真空干燥，得到230mg淡紫色固体状的81B。
C.(R)-4-{2-[4-(2-环丙基-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基]-1-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯按照一般方法A，将80mg(0.29mmol)81B和123mg(0.29mmol)80A偶合，该产物经硅胶色谱法(75∶25v/v乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到50mg红色固体状81C。
D.(R)-哌啶-4-甲酸{2-[4-(2-环丙基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-1-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基}-酰胺盐酸盐在室温下，向在2mL乙醇中的42mg(0.065mmol)81C中加入2mL浓盐酸，并将该混合物搅拌30分钟。将该混合物浓缩，得到40mg白色固体状的标题化合物。
MS(Cl，NH3)550(MH+)实施例82(R)-哌啶-4-甲酸{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺盐酸盐A.(R)-4-{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸按照一般方法A，将95mg(0.34mmol)50D和100mg(0.23mmol)80A偶合，该产物经硅胶色谱法纯化，用在己烷中的55％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的梯度洗脱，得到97mg白色固体状82A。
B.(R)-哌啶-4-甲酸-{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺盐酸盐向在4mL乙醇中的97mg(0.14mmol)82A中加入2mL浓盐酸，并在室温下搅拌该混合物2小时。将该混合物浓缩，得到70mg标题化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ7.77-8.00(m，12H)，7.32-7.77(m，4H)，5.18-5.38(m，1H)，4.68-4.89(m，2H)，4.10-4.36(m，1H)。MS(Cl，NH3)587(MH+)实施例83(R)-哌啶-4-甲酸{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[5-(甲苯-4-磺酰氨基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-乙基}-酰、胺盐酸盐A.(R)-4-[2-(5-氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-1-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯按照一般方法A，将47mg(0.35mmol)43C和150mg(0.35mmol)80A偶合，得到150mg83A。
B.(R)-4-{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[5-(甲苯-4-磺酰氨基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-乙基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯将150mg(0.28mmol)83A、61mg(0.32mmol)对甲苯磺酰氯和39mg(0.32mmol)4-二甲氨基吡啶的混合物在室温搅拌过夜。该混合物用二氯甲烷稀释，并用10％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水各洗涤两次，用MgSO4干燥并浓缩。该产物经硅胶色谱法纯化，用75％乙酸乙酯的己烷溶液至2％甲醇的乙酸乙酯溶液的梯度洗脱，得到50mg83B。
C.(R)-哌啶-4-甲酸{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[5-(甲苯-4-磺酰氨基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-乙基}-酰胺盐酸盐向在4mL乙醇中的50mg(0.07mmol)83B中加入2mL浓盐酸，并在室温搅拌该混合物3小时。将该混合物浓缩，该残余物从乙醇/己烷中结晶，得到25mg标题化合物。
1H NMR(CD3OD，250MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ8.56(d，1H)，7.72-7.89(m，5H)，7.57-7.68(m，2H)，7.39-7.52(m，5H)，7.24-7.31(m，2H)，6.91-7.16(m，3H)，4.49-4.73(m，2H)，4.36-4.47(m，1H)，2.47-2.68(m，2H)，2.39(s，3H)。MS(Cl，NH3)598(MH+)实施例84(R)-哌啶-4-甲酸[1-(5-苯甲酰氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺盐酸盐A.(R)-4-[1-(5-氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯按照一般方法A，将40mg(0.30mmol)43C和125mg(0.30mmol)77B偶合，得到170mg84A。
B.(R)-4-[1-(5-苯甲酰氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯将170mg(0.32mmol)84A、52mg(0.37mmol)苯甲酰氯和45mg(0.37mmol)4-二甲氨基吡啶在15mL二氯甲烷中的混合物在室温搅拌过夜。该反应混合物用二氯甲烷稀释，并各用10％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤两次。该有机部分用MgSO4干燥并浓缩。该产物经硅胶色谱法纯化，用90％乙酸乙酯的己烷溶液至2％甲醇的乙酸乙酯溶液的梯度洗脱，得到100mg84B。
C.(R)-哌啶-4-甲酸[1-(5-苯甲酰氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺盐酸盐向在4mL乙醇中的100mg(0.16mmol)84B中加入2mL浓盐酸，并在室温搅拌该混合物1小时。该混合物用乙醇稀释并浓缩。该残余物从乙醇/己烷中结晶，得到50mg标题化合物。
1H NMR(CD3OD，250MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ7.91-7.99(m，2H)，7.48-7.70(m，6H)，7.03-7.38(m，5H)，4.68-4.80(m，1H)，4.45-4.59(m，1H)，4.03-4.16(dd，1H)，2.98-3.13(m，2H)，2.59-2.76(m，1H)，1.76-2.10(m，4H)。MS(Cl，NH3)537(MH+)实施例85(R)-哌啶-4-甲酸{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺盐酸盐A.(R)-4-{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯按照一般方法A，将225mg(0.53mmol)80A和117mg(0.54mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶偶合，该产物经硅胶色谱法纯化，用1％至3％甲醇的二氯甲烷溶液的梯度洗脱，得到178mg85A。
B.(R)-哌啶-4-甲酸{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺盐酸盐向在3mL乙醇中的165mg(0.26mmol)85A中加入1.5mL浓盐酸，并在室温下搅拌该混合物3小时。将该混合物浓缩，得到117mg固体状的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，300MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ7.70-7.89(m，4H)，7.37-7.50(m，3H)，7.22-7.29(m，0.5H)，6.90-7.04(m，3H)，6.68(d，0.5H)，5.25-5.36(m，1H)，4.67-4.74(m，1H)，4.38-4.50(m，1H)，4.11-4.32(m，1H)。MS(Cl，NH3)527(MH+)实施例86(R)-哌啶-4-甲酸[1-(7-乙基磺酰氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺盐酸盐A.2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-磺酸可按照Pendleton等在J.Pharmacol.Exp.Ther.，208(1979)第24页中所述的方法，制备2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰氯。将295mg(0.90mmol)2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰氯、95mg(1.17mmol)乙胺盐酸盐和0.3mL(2.15mmol)三乙胺在10mL丙酮中的混合物回流1.5小时。将该反应混合物过滤并浓缩，该产物经硅胶色谱法(6∶4 v/v己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到283mg86A。
B.1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-磺酸乙酰胺在室温下，将在10mL甲醇和0.5mL水中的225mg(0.67mmol)86A和104mg(0.75mmol)碳酸钾的混合物搅拌3小时。将该混合物浓缩，得到335mg86B。
C.(R)-4-[1-(7-乙基磺酰氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯按照一般方法A，将145mg(0.35mmol)86B与85mg(0.35mmol)77B偶合，该产物经硅胶色谱法(39∶1 v/v氯仿∶甲醇)纯化，得到68mg86C。
D.(R)-哌啶-4-甲酸[1-(7-乙基磺酰氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺盐酸盐向在6mL乙醇中的68mg(0.11mmol)86C中加入2.5mL浓盐酸，并将该混合物在室温搅拌5小时。将该反应混合物浓缩，得到62mg棕褐色固体状的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，300MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ7.968.02(bs，0.5H)，7.62-6.53(m，0.5H)，7.52-7.61(m，2H)，6.91-7.37(m，5H)，5.09-5.20(m，1H)，4.42-4.70(m，1H)，1.00-1.11(m，3H)。MS(Cl，NH3)538(MH+)实施例87(R)-2-氨基-N-[1-(7-乙基磺酰氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐A.(R)-{1-[1-(7-乙基磺酰氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯按照一般方法A，将136mg(0.35mmol)4C和85mg(0.35mmol)86B偶合，该产物经硅胶色谱法(用39∶1 v/v氯仿∶甲醇洗脱，然后用9∶1 v/v氯仿∶甲醇洗脱)纯化，得到73mg87A。
B，(R)-2-氨基-N-[1-(7-乙基磺酰氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐向在6mL乙醇中的62mg(0.10mmol)87A中加入2.5mL浓盐酸，并在室温搅拌该混合物5小时，然后将该混合物浓缩，得到56mg灰白色固体状的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，300MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ8.28-841(bs，0.5H)，7.42-7.59(m，2H)，6.85-7.07(m，5H)，5.19-5.25(m，1H)，4.39-4.68(m，2H)，2.71-2.87(m，2H)，1.40-1.63(m，6H)，0.92-1.0 6(m，3H)。MS(Cl，NH3)513(MH+)实施例88(R)-2-{3-(1H-吲哚-3-基)-2-[(哌啶-4-羰基)-氨基]-丙酰}-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-甲酸乙酰胺盐酸盐A.3，4-二氢-1H-异喹啉-2，6-二甲酸2-叔丁基酯向在36mL甲醇中的1.20克(4.1mmol)5C中加入0.62克(4.5mmol)碳酸钾，并将该混合物加热回流7小时。该产物经硅胶色谱法(9∶1 v/v氯仿∶甲醇)纯化，得到1.49克88A。
B.6-乙基氨基甲酰基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯按照一般方法A，将650mg(2.34mmol)88A和191mg(2.34mmol)乙胺盐酸盐偶合，该产物经硅胶色谱法(用39∶1 v/v氯仿∶甲醇洗脱，然后用1∶1 v/v乙酸乙酯∶甲醇洗脱)纯化，得到566mg88B。
C.1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-甲酸乙酰胺盐酸盐向在30mL乙醇中的493mg(1.62mmol)88B中加入12.5mL浓盐酸，并在室温下搅拌该混合物5小时。将该混合物浓缩，得到384mg白色固体状的88C。
D.(R)-4-[1-(6-乙基氨基甲酰基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯按照一般方法A，将99mg(0.41mmol)88C和170mg(0.41mmol)77B偶合，该产物经硅胶色谱法(用39∶1 v/v氯仿∶甲醇洗脱，然后用1∶1 v/v乙酸乙酯∶甲醇洗脱)纯化，得到107mg88D。
E.(R)-2-{3-(1H-吲哚-3-基)-2-[(哌啶-4-羰基)-氨基]-丙酰}-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-甲酸乙酰胺盐酸盐向在6mL乙醇中的66mg(0.11mmol)88D中加入2.5mL浓盐酸，并在室温下搅拌该混合物5小时。将该混合物浓缩，得到56mg灰白色固体状的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，300MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ7.52-7.60(m，1.5H)，7.38-7.45(m，1H)，7.24(d，0.5H)，5.11-5.24(m，1H)，4.40-4.69(m，1.5H)，4.04-4.13(m，0.5H)，1.13-1.24(m，3H)。MS(Cl，NH3)502(MH+)实施例89(R)-2-{3-萘-2-基-2-[(哌啶-4-羰基)-氨基]-丙酰}-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-甲酸乙酰胺盐酸盐A.4-[2-(6-乙基氨基甲酰基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸按照一般方法A，将96mg(0.40mmol)88C和170mg(0.40mmol)80A偶合，该产物经硅胶色谱法(39∶1 v/v氯仿∶甲醇)纯化，得到88mg89A。
B.(R)-2-{3-萘-2-基-2-[(哌啶-4-羰基)-氨基]-丙酰}-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-甲酸乙酰胺盐酸盐向在6mL乙醇中的61mg(0.10mmol)89B中加入2.5mL浓盐酸，并在室温下搅拌该混合物5小时。将该混合物浓缩，得到58mg灰白色固体状的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，300MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ7.46-7.76(m，4.5H)，7.09-7.43(m，5.5H)，5.08-5.32(m，1H)，1.09-1.24(m，3H)。MS(Cl，NH3)513(MH+)实施例90(R)-2-二甲基氨基-N-{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐A.(R)-2-二甲氨基-N-{萘-2-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐向在2mL甲醇中的92mg(0.17mmol)35D溶液中加入127mg粉末状的3A分子筛、12mg(0.40mmol)37％w/w甲醛、27mg(0.43mmol)氰基硼氢化钠和103mg(1.72mmol)乙酸。在室温搅拌该混合物60小时，然后经硅藻土过滤并浓缩。该残余物溶于乙酸乙酯中，并用1N氢氧化钠洗涤三次，用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥并浓缩。研制该生成的油，得到39mg白色固体状的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，300MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ7.68-7.89(m，4H)，7.42-7.54(m，4H)，6.90-7.08(m，3H)，5.32-5.47(m，1H)，4.68-4.77(m，1H)，4.33-4.51(m，1H)，4.16-4.28(m，1H)，2.64(d，3H)，2.34(d，3H)。MS(Cl，NH3)529(MH+)实施例91(R)-3-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-甲基-丁酰胺盐酸盐A.(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯向在40mL乙醇中的9.65克(30.3mmol)4A中加入20mL浓盐酸，并将该混合物在室温搅拌2.5小时。将该混合物浓缩，该残余物用乙酸乙酯稀释。该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥并浓缩，得到5.12克黄色油状的91A。
B.(R)-2-(3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸按照一般方法A，将2.01克(9.2mmol)91A和2.00克(9.2mmol)3-叔丁氧羰基氨基3-甲基-丁酸偶合，得到(R)-2-(3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯。该粗产物按照一般方法D水解，得到3.53克白色固体状的91B。
C.(R)-(2-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-乙基氨基甲酰基]-1，1-二甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，将350mg(1.3mmol)91B和510mg(1.3mmol)50D偶合，该产物经硅胶色谱法纯化，用在己烷中的60％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的梯度洗脱，得到180mg91C。
D.(R)-3-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-甲基-丁酰胺盐酸盐向在3mL乙醇中的100mg(0.27mmol)91C中加入2mL浓盐酸，并在室温下搅拌该混合物2小时。将该混合物浓缩，从乙醇/己烷中沉淀，得到125mg白色固体状的标题化合物。
MS(Cl，NH3)564(MH+)实施例92(R)-哌啶-4-甲酸{2-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-1-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基}-酰胺盐酸盐A.4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯在0℃，用30分钟，向在20mL二氯甲烷中的1.00克(4.6mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)-哌啶和1.00克(4.6mmol)4-二甲氨基吡啶的混合物中滴加在80mL二氯甲烷中的80mL二碳酸二叔丁酯。使该混合物加热至室温并搅拌过夜。该混合物用10％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水各洗涤三次，用MgSO4干燥并浓缩。该残余物经硅胶色谱法纯化，用50％乙酸乙酯的己烷溶液至100％乙酸乙酯的梯度洗脱，得到1.16克92A。
B.4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯向在3mLDMF中的390mg(1.2mmol)92A中加入47mg(1.2mmol)氢化钠(在矿物油中的60％分散液)，然后加入520mg(3.7mmol)碘甲烷，并将该混合物在室温搅拌72小时。该混合物用乙酸乙酯稀释并过滤。该滤液用盐水洗涤两次并浓缩，得到400mg92B。
C.1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮盐酸盐向在6毫升乙醇中的400mg(1.2mmol)92B中加入3mL浓盐酸，并在室温搅拌该混合物1.5小时。将该混合物浓缩，得到330mg白色固体状的92C。
D.(R)-4-{2-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-1-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯按照一般方法A，将100mg(0.37mmol)92C和159mg(0.37mmol)80A偶合，该产物经硅胶色谱法纯化，用100％乙酸乙酯至4％甲醇的乙酸乙酯溶液的梯度洗脱，得到120mg92D。
E.(R)-哌啶-4-甲酸{2-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-1-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基}-酰胺盐酸盐向在5mL乙醇中的120mg(0.19mmol)92D中加入2mL浓盐酸，并在室温下搅拌该混合物1.5小时。该混合物用乙醇稀释并浓缩，该残余物从乙醇/己烷中结晶，得到45mg标题化合物。
1H NMR(CD3OD，250MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ7.79-7.99(m，4H)，7.43-7.78(m，3.5H)，7.30-7.39(m，0.5H)，7.01-7.19(m，3H)，5.26-5.39(m，1H)，4.68-4.79(m，1H)，4.41-4.60(m，1H)，4.13-4.32(m，1H)。MS(Cl，NH3)540(MH+)实施例93(R)-2-{3-萘-2-基-2-[(哌啶-4-羰基)-氨基-丙酰}-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸乙酰胺盐酸盐A.3，4-二甲基-苯甲酸乙酯将10.00克(66.6mmol)3，4-二甲基苯甲酸和3mL浓硫酸在200mL乙醇中的混合物在50℃加热2小时，并在65℃加热6小时。将该混合物浓缩，该残余物用乙酸乙酯稀释，并用盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水各洗涤两次。该溶液用MgSO4干燥并浓缩，得到12.0克93A。
B.3，4-二-溴甲基-苯甲酸乙酯将12.0克(67.3mmol)93A、26.10克(146.6mmol)N-溴琥珀酰亚胺和130mg(0.79mmol)2，2′-偶氮二(异丁腈)在130mL四氯化碳中的混合物加热回流17小时。冷却至室温后，将该混合物过滤并浓缩，得到22.0克黄色油状的93B。
C.2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸乙酯用30分钟，向在150mL苯中的22.0克(65.4mmol)93B中滴加7.87(73.4mmol)苄胺和15.27克(151mmol)三乙胺在50mL苯中的溶液，并将该混合物回流18小时。在室温放置24小时后，将该混合物过滤，该滤液用饱和碳酸氢钠水溶液和水各洗涤一次。该溶液用MgSO4干燥并浓缩。将该粗产物2-苄基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸乙酯溶于100mL乙醇和20mL水中，并加入2.00克10％碳上钯。在45psi将该混合物氢化18小时，过滤并浓缩，该残余物经硅胶色谱法纯化，用100％乙酸乙酯至10％二乙胺的乙酸乙酯溶液的梯度洗脱，得到220mg93C。
D.2-{2-[(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-羰基)-氨基]-3-萘-2-基-丙酰}-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸乙酸按照一般方法A，将200mg(1.05mmol)93C和446mg(1.05mmol)80A偶合，得到460mg棕色固体状的93D。
E.(R)-2-{2-[(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-羰基)-氨基]-3-萘-2-基-丙酰)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸在室温下，将含有1.05mL2N氢氧化钠的在50mL乙醇中的410mg(0.68mmol)93D的混合物搅拌过夜。将该混合物浓缩，该残余物在氯仿和10％盐酸之间分配。分离各层，该含水部分用氯仿萃取两次。将该合并的有机相浓缩，得到350mg93E。
F.4-[2-(5-乙基氨基甲酰基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-1-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯按照一般方法A，将350mg(0.61mmol)93E和50mg(0.61mmol)乙胺盐酸盐偶合，该产物经硅胶色谱法纯化，用100％乙酸乙酯至4％甲醇的乙酸乙酯溶液的梯度洗脱，得到40mg93F。
G.(R)-2-{3-萘-2-基-2-[(哌啶-4-羰基)-氨基]-丙酰}-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸乙酰胺盐酸盐向在5mL乙醇中的40mg(0.07mmol)93F中加入2mL浓盐酸，并在室温搅拌该混合物2小时。将该混合物浓缩，该残余物从乙醇/己烷中结晶，得到16mg白色固体状的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，250MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ8.63(d，1H)，7.71-7.90(m，6H)，7.39-7.65(m，4H)，5.01-5.20(m，2H)，4.67-4.93(q，2H)，4.48-4.59(m，1H)。MS(Cl，NH3)499(MH+)实施例94(R)-1-甲基-哌啶-4-甲酸{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-乙基}-酰胺盐酸盐A.(R)-1-甲基-哌啶-4-甲酸{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺盐酸盐向在4mL甲醇中的40mg(0.06mmol)82B中加入40mL(0.64mmol)乙酸、0.16mL(0.16mmol)1M氰基硼氢化钠的THF溶液、12mL(0.15mmol)甲醛和40mg3A的分子筛，并在室温搅拌该混合物72小时。将该混合物浓缩。该残余物溶于乙酸乙酯中，并用2N氢氧化钠洗涤两次，用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥并浓缩。该固体从乙醇/己烷中重结晶，得到24mg标题化合物。
1H NMR(CD3OD，250MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ7.81-7.98(m，4H)，7.40-7.76(m，10H)，7.27-7.39(m，2H)，5.24-5.38(m，1H)，2.37(s，3H)。MS(Cl，NH3)600(MH+)实施例95(R)-2-氨基-N-{1-苄基-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐A.(R)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-苯基-丙酸向在10mL水和40mL二噁烷中的500mg(3.03mmol)D-苯基丙氨酸和910mg(3.03mmol)33A的混合物中加入1.26mL(9.08mmol)三乙胺，将该混合物在室温搅拌30分钟，然后在30℃加热16小时。该混合物用氯仿稀释，该含水部分用乙酸酸化至pH4。分离各层，该有机相用盐水洗涤三次，用MgSO4干燥并浓缩，得到488mg95A。
B.(R)-(1-{1-苄基-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，将76mg(0.22mmol)95A和60mg(0.22mmol)50D偶合，该产物经硅胶色谱法(75∶25 v/v乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到120mg95B。
C.(R)-2-氨基-N-{1-苄基-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐向在5mL乙醇中的120mg(0.20mmol)95B中加入25mL浓盐酸，并在室温搅拌该混合物40分钟。该混合物用乙醇稀释并浓缩，该残余物从甲醇/己烷中结晶，得到65mg白色固体状的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，300MHz)(旋转异构体的混合物)(部分)δ8.24(d，0.5H)，7.64-7.90(m，8.5H)，7.21-7.43(m，5H)，5.17-5.27(m，0.33H)，5.02-5.09(m，0.67H)，4.18-4.26(m，0.33H)，3.94-4.06(m，0.67H)，1.71(s，2H)，1.56(s，3H)，1.48(s，1H)。MS(Cl，NH3)510(MH+)实施例96(R)-2-氨基-N-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐A.(R)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酸向在9.2mL水和57mL二噁烷中的1克(4.6mmol)色氨酸D-2-甲酯和1.51克(5mmol)33A的混合物中加入1.4mL(10mmol)三乙胺，将该混合物在室温搅拌16小时。该混合物用氯仿稀释，含水部分用乙酸酸化至pH4。分离各层，该有机相用盐水洗涤三次，用MgSO4干燥并浓缩，得到1.9克96A。1H NMR(CDCl3，250MHz)(部分)δ2.4(s，3H)，3.2(dd，2H)，4.6(m，1H)，6.9(m，2H)，7.18(m，1H)，7.35(bd，1H)，7.45(m，1H)。MS(Cl，NH3)404(MH+)B.(R)-{1-甲基-1-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，将250mg(0.62mmol)96A和109mg(0.68mmol)4-苯基哌啶偶合，该产物经硅胶色谱法(2％甲醇-二氯甲烷)纯化，得到140mg棕色油状的96B。
C.(R)-2-氨基-N-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐向在4mL乙醇中的140mg96B中加入2mL浓盐酸，并在室温搅拌该混合物4小时。将该混合物浓缩，用活性炭处理并用乙醚研制该粉色固体后，得到85mg的标题化合物。1H NMR(CD3OD，250MHz)(部分)(旋转异构体的混合物)δ1.65(6H)，2.35(s，3H)，3.8(bd，1H)，4.45(bd，1H)，5.7(m，1H)，6.8(d，2H)，MS(CL，NH3)447(MH+)实施例97(R)-2-氨基-N-[1-(4-苄基-哌啶-1-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐A.(R)-{1-[1-(4-苄基-哌啶-1-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，将122mg(0.03mmol)4C与50mg(0.028mmol)4-苄基哌啶偶合，该产物经硅胶色谱法(2％甲醇-二氯甲烷)纯化，得到145mg棕色油状的96A。1H NMR(CD3OD，250MHz)(部分)δ1.4H(15H)，3.1(t，2H)，3.55(bd，1H)，4.3(bd，1H)，7.45(d，1H)，7.6(d，1H)，MS(Cl，NH3)547(MH+)。
B.(R)-2-氨基-N-[1-(4-苄基-哌啶-1-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐向在3mL乙醇中的135mg96A中加入1毫升浓盐酸，并在室温搅拌该混合物4小时。将该混合物浓缩，得到95mg标题化合物。1HNMR(CD3OD，250MHz)(部分)δ1.6H(6H)，3.7(bd，1H)，4.3(bd，1H)，5.1(m，1H)，7.4(d，1H)，7.55(d，1H)，MS(Cl，NH3)447(MH+)。
实施例98(R)-2-氨基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-(4-苯基哌啶-1-羰基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐A.1-{1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-苯基-哌啶-1-基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯采用一般方法A，将150mg(0.93mmol)4-苯基哌啶与362mg(0.93mmol)4C偶合，该产物经硅胶色谱法纯化，使用50％乙酸乙酯/己烷至75％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，得到530mg白色固体。1H NMR(CDCl3，250MHz)(旋转异构体的混合物)δ8.15(s，1H)，8.05(s，1H)，7.78(d，1H)，7.64(d，1H)，7.25(m，1H)，7.25(m，14H)，6.80(d，2H)，5.26(m，2H)，5.0(bs，2H)，4.52(m，2H)，4.35(m，2H)，3.18(m，4H)，2.4(m，4H)，1.68(s，6H)，1.58(s，3H)，1.55(s，3H)，1.50(s，18H)；MS(Cl，NH3)534(MH+)。
B.(R)-2-氨基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-(4-苯基哌啶-1-羰基-乙基]-异丁酰胺盐酸盐按照一般方法C，将步骤A产物(514mg)脱保护，得到430mg白色固体状的标题化合物。1H NMR(CD3OD，250MHz)δ7.55(m，1H)，7.32(m，1H)，7.05(m，7H)，6.75(d，H)，5.18(m，1H)，5.18(m，1H)，4.45(m，1H)，3.85(m，1H)，3.12(m，2H)，2.4(m，2H)，1.55(s，12H)，1.4(s，3H)；MS(Cl，NH3)434(MH+)。
实施例99(R)-2-氨基-N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-(4-苯基哌啶-1-羰基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐
A.1-{1-(R)-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-苯基-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯采用一般方法A，将20mg(0.123mmol)4-苯基哌啶与50mg(0.123mmol)33B偶合，该产物经硅胶色谱法纯化，使用75％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯的梯度洗脱，得到60mg白色固体状的99A。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ8.55(m，1H)，7.45(m，6H)，7.0(m，1H)，6.9(d，1H)，5.3(m，1H)，5.1(m，1H)，4.7(m，1H)，3.78(d，1H)，3.2(m，2H)，2.5(m，2H)，1.55(s，3H)，1.50(s，9H)，1.35(s，3H)，MS(Cl，NH3)552(MH+)。
B.(R)-2-氨基-N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-(4-苯基哌啶-1-羰基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐按照一般方法C，将产物99A(60mg)脱保护，得到50mg白色固体状的标题化合物的盐酸盐。
1H NMR(d4-MeOH，300MHz)δ7.25(m，7H)，6.85(m，2H)，5.2(m，1H)，4.5(m，1H)，3.9(d，1H)，3.1(m，1H)，2.94(t，1H)，2.5(m，2H)，1.59(s，12H)，1.45(s，3H)；MS(Cl，NH3)452(MH+)。
实施例100(R)-2-氨基-N-[2-苄基硫烷基(sulfanyl)-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐A.[1-(R)-苄基硫烷基甲基-2-氧代-2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯采用一般方法A，将400mg(1.28mmol)N-t-BOC-S-苄基-D-半胱氨酸与206mg(1.28mmol)4-苯基哌啶偶合，该产物经硅胶色谱法(9∶1 v/v氯仿/甲醇)纯化，得到572mg 100A。
1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.37-7.13(m，10H)，5.49(dd，1H)，4.81(dd，1H)，4.73(d，1H)，3.91-3.71(m，3H)，3.14-2.92(m，1H)，2.80-2.55(m，4H)，1.91-1.53(m，4H)，1.46(s，9H)。MS(Cl，NH3)456(MH+)B.(R)-2-氨基-3-苄基硫烷基-1-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙-1-酮按照一般方法B，将514mg(1.13mmol)产物100A脱保护，得到445mg100B。
1H NMR(CD3OD，250MHz)δ7.44-7.14(m，10H)，4.60(d，1H)，4.48(dd，1H)，3.89(d，1H)，3.87(s，1H)，3.68-3.63(m，1H)，3.21-3.01(m，1H)，2.96-2.7 3(m，4H)，1.88-1.73(m，2H)，1.67-1.34(m，2H)，MS(Cl，NH3)355(MH+)C.{1-[1-(R)-苄基硫烷基甲基-2-氧代-2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，将78mg(0.38mmol)N-t-BOC-a-甲基丙氨酸与150mg(0.38mmol)100B偶合，该产物经硅胶色谱法(19∶1 v/v氯仿/甲醇)纯化，得到212mg100C。
1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.37-7.04(m，10H)，5.06(dd，1H)，4.96(s，1H)，4.70(d，1H)，3.85-3.69(m，3H)，3.11-2.88(m，1H)，2.85-2.77(m，1H)，2.74-2.58(m，3H)，1.89-1.74(m，3H)，1.63-1.54(m，2H)，1.50(s，3H)，1.49(s，3H)，1.42(s，9H)。MS(Cl，NH3)540(MH+)D.(R)-2-氨基-N-[1-苄基硫烷基-2-氧代-2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐将产物100C(153mg，0.28mmol)溶于4mL乙醇中，加入2mL浓盐酸，在室温搅拌该混合物4小时。将该混合物浓缩，与甲醇共沸3次，与二氯甲烷共沸两次，得到124mg白色固体状的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，250MHz)δ7.37-7.19(m，10H)，4.97-4.95(m，2H)，4.58(d，1H)，3.81-3.78(m，3H)，3.12-3.01(m，1H)，2.86-2.66(m，4H)，1.82-1.74(m，2H)，1.63(s，3H)，1.60(d，3H)。MS(Cl，NH3)440(MH+)实施例101(R)-2-氨基-N-[4-苯基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基-丁基]-异丁酰胺盐酸盐A.{1-甲基-1-[4-苯基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基]-丁基氨基甲酰基]-乙基]-氨基甲酸叔丁酯采用一般方法A，将产物62D(116mg，0.307mmol)与4-苯基哌啶(49mg，0.307mmol)偶合，得到135mg油状的101A。MS(Cl，NH3)522(MH+)B.(R)-2-氨基-N-[4-苯基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-丁基]-异丁酰胺盐酸盐按照一般方法C，将产物101A(109mg，0.209mmol)脱保护，该产物在硅胶上(chromatatron)纯化，用0％甲醇/二氯甲烷至100％甲醇的梯度洗脱。将该产物真空浓缩，溶于5mL甲醇中，加入0.2mL0.98N盐酸。该溶液在室温搅拌30分钟，浓缩，与甲醇共沸三次，与二氯甲烷共沸两次，并干燥，得到63mg白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(d4-MeOH，300MHz)(部分)δ7.2(m，10H)，4.6(m，1H)，4.05(m，1H)，3.19(m，1H)，2.78(m，4H)； MS(Cl，NH3)422(MH+)实施例102(R)-2-氨基-N-[2-苄氧基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐A.(R)-{1-[1-苄氧基甲基-2-氧代-2-(4-苯基-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，将4-苯基哌啶(237mg，1.47mmol)与559mg(1.47mmol)实施例3的产物偶合。在硅胶上纯化，用0％甲醇/二氯甲烷至1％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱，得到500mg油。MS(Cl，NH3)524(MH+)。
B.(R)-2-氨基-N-[2-苄氧基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐将产物102A(480mg，0.917mmol)溶于12mL乙醇中，加入6mL浓盐酸，在室温下搅拌该混合物4小时。该混合物浓缩，与甲醇共沸三次，与二氯甲烷共沸两次，得到369mg白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(d4-MeOH，300MHz)δ7.25(m，9H)，7.05(d，1H)，5.15(t，1H)，4.6(bd，1H)，3.75(m，2H)；3.18(m，1H)，2.8(m，2H)，1.6(m，11H)；MS(Cl，NH3)422(MH+)。
实施例103(R)-2-氨基-N-[2-苯并[b]噻吩-3-基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐A.(R)-[2-苯并[b]噻吩-3-基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯采用一般方法A，将534mg(R)-3-苯并[b]噻吩-3-基-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸与268mg4-苯基哌啶偶合，得到700mg无色泡沫状的103A。MS(Cl，NH3)465(MH+)。
B.(R)-2-氨基-3-苯并[b]噻吩-3-基-1-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙-1-酮将实施例103A的产物(704mg，1.50mmol)溶于12mL乙醇中，加入6mL浓盐酸，在室温下搅拌该混合物4小时。将该混合物浓缩，与甲醇共沸三次，与二氯甲烷共沸两次，得到528mg白色固体状的103B。MS(Cl，NH3)365(MH+)。
C.{1-[2-苯并[b]噻吩-3-基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯采用一般方法A，将118mg(0.581mmol)N-t-BOC-a-甲基丙氨酸与233mg(0.581mmol)产物103B偶合，得到100mg油状的103C。MS(Cl，NH3)550(MH+)。
D.(R)-2-氨基-N-[2-苯并[b]噻吩-3-基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐将产物103C(95mg，0.173mmol)溶于4mL乙醇中，加入2mL浓盐酸，在室温下搅拌该混合物4小时。将该混合物浓缩，与甲醇共沸3次，与二氯甲烷共沸两次，得到67mg淡黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，300MHz)(部分)δ7.9(m，2H)，7.41(m，3H)，7.19(m，4H)，6.9(d，1H)，5.35(m，1H)，4.55(m，1H)，3.9(bt，1H)，3.45(m，1H)，2.95(m，1H)，2.65(bt，1H)，2.49(m，2H)；MS(Cl，NH3)450(MH+)。
实施例104(R)-哌啶-4-甲酸{ 2-萘-1-基-1-[4-(苯基-丙酰氨基)-哌啶-1-羰基)-乙基]-酰胺盐酸盐A.(R)-4-{2-萘-1-基-1-[4-(苯基-丙酰氨基)-哌啶-1-羰基]-乙基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯按照一般方法A所述的方法(用DMF代替二氯甲烷作为溶剂)，将54mg(0.23mmol)4-(N-丙酰苯氨基)-哌啶与99mg(0.23mmol)78A偶合，得到165mg淡黄色油状的104A。
1H NMR(CDCl3，250MHz部分)δ8.25-8.21(m，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.50-7.08(m，7H)，6.92-6.69(m，3H)，5.20-5.12(m，1H)，4.50-4.32(m，2H)，4.18-4.02(m，2H)，3.09-2.85(m，2H)，2.72-2.60(m，2H)，2.30-2.08(m，2H)，1.82-1.73(m，2H)，1.41(s，9H)，0.92-0.84(m，3H)。MS(Cl，NH3)641(MH+)B.(R)-哌啶-4-甲酸{2-萘-1-基-1-[4-(苯基-丙酰氨基)-哌啶-1-羰基)-乙基]-酰胺盐酸盐将165mg104A用2mL盐酸饱和的二噁烷处理17小时。真空浓缩，然后从1∶5的甲醇∶甲苯中浓缩三次，得到108mg白色固体状的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，250MHz，部分)δ8.13-8.08(m，1H)，7.88-6.85(m，11H)，5.27-5.19(m，1H)，1.88-1.80(m，2H)，0.93-0.88(m，3H)。MS(Cl，NH3)541(MH+)实施例105(R)-2-氨基-N-{2-苯-1-基-1-[4-(苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐A.(R)-{1-甲基-1-[2-萘-1-基-1-[4-(苯基-哌啶-1-羰基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A所述的方法(用DMF代替二氯甲烷作为溶剂)，将88mg(0.55mmol)4-苯基哌啶与219mg(0.55mmol)64A偶合，所得产物经硅胶色谱法(2∶1至1∶1至1∶2的己烷-乙酸乙酯)纯化，得到183mg白色固体状的105A。
1H NMR(CDCl3，250MHz)δ8.46-8.40(m，1H)，7.84-7.75(m，2H)，7.65-7.59(m，1H)，7.51-7.14(m，7H)，6.83-6.82(m，1H)，5.52-5.47(m，1H)，5.05(br s，1H)，4.65-4.53(m，1H)，3.86-3.75(m，1H)，3.34-3.06(m，2H)，2.71-2.63(m，1H)，2.46-2.18(m，2H)，1.91-1.63(m，2H)，1.58(s，3H)，1.53(s，3H)，1.48(s，9H)，1.29-1.26(m，2H)，0.83-0.75(m，1H)MS(Cl，NH3)544(MH+)。
B.(R)-2-氨基-N-{2-萘-1-基-1-[4-(苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐将120mg(0.22mmol)105A用2mL盐酸饱和的二噁烷处理17小时。真空浓缩，然后从1∶5的甲醇∶甲苯中浓缩三次，得到60mg白色固体状的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，250MHz，部分)δ8.24-8.12(m，1H)，7.91-7.83(m，2H)，7.57-7.40(m，3H)，7.26-7.10(m，5H)，6.81(d，J＝7.3，1H)，5.42-5.38)(m，1H)，4.48-4.40(m，1H)，3.68-3.48(m，2H)，2.89-2.78(m，1H)，2.48-2.39(m，2H)，1.63(s，6H)，0.98-0.91(m，1H)，0.71-0.54(m，1H)。MS(Cl，NH3)444(MH+)实施例106(R)-2-氨基-N-[1-萘-1-基甲基-2-氧代-2-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐A.4-苯氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯向在50mL THF中的403mg(2.0mmol)N-叔丁氧羰基-4-羟基哌啶、188mg(2.0mmol)苯酚和525mg(2.0mmol)三苯膦的溶液中加入0.315mL二乙基偶氮二甲酯，所得溶液在室温搅拌2天。真空浓缩，并通过硅胶色谱法(10∶1己烷-乙酸乙酯)纯化，得到366mg无色油状的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.31-7.21(m，2H)，6.97-6.8 3(m，3H)，4.49-4.44(m，1H)，3.75-3.66(m，2H)，3.38-3.30(m，2H)，2.05-1.91(m，2H)，1.81-1.72(m，2H)，1.47(s，9H)。MS(Cl，NH3)278(MH+)
B.4-苯氧基哌啶将355mg(1.28mmol)106A用5mL盐酸饱和的二噁烷处理16小时。真空浓缩，然后用乙醚研制，得到196mg白色固体状的106B。1H NMR(CD3OD，250MHz)δ7.31-7.26(m，2H)，7.00-6.93(m，3H)，4.72-4.68(m，1H)，3.43-3.35(m，2H)，3.25-3.17(m，2H)，2.19-2.10(m，2H)，2.07-1.99(m，2H)。MS(Cl，NH3)178(MH+)C.(R)-{1-甲基-1-[1-萘-1-基甲基-2-氧代-2-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯采用一般方法A所述的方法(用DMF代替二氯甲烷作为溶剂)，将57mg(0.32mmol)106B与117mg(0.29mmol)64A偶合，所得产物经硅胶色谱法(1∶1己烷-乙酸乙酯)纯化，得到126mg白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ8.46-8.37(m，1H)，7.87-7.76(m，2H)，7.63-7.59(m，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.41-7.17(m，4H)，6.93-6.89(m，1H)，6.76-6.69(m，2H)，5.38-5.35(m，1H)，4.99(br s，1H)，3.78-3.72(m，2H)，1.64(s，3H)，1.52(s，3H)，1.47(s，9H)。MS(Cl，NH3)560(MH+)D.(R)-2-氨基-N-[1-萘-1-基甲基-2-氧代-2-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙基]-异丁酰胺向在2mL乙醇中的135mg106C中加入2mL浓盐酸，在室温下搅拌该混合物2小时。将该混合物浓缩，与乙腈共沸，用乙醚研制，过滤并干燥，得到57mg白色固体状的标题化合物。MS(Cl，NH3)460(MH+)。
实施例107(R)-2-氨基-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-(4-苯基氨基-哌啶-1-基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐A.4-苯基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯将在28mL乙酸中的1.53克(7.68mmol)BOC-哌啶酮和13.4克(77mmol)硫酸钠用0.78mL(8.6mmol)苯胺处理。10分钟后，加入8.2克(39mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。45分钟后，将该溶液倒入冰中，通过分批加入固体碳酸氢钠(约45克)进行中和。所得溶液用5份氯仿萃取；该有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，经闪式色谱(10∶1至5∶1至2∶1己烷-乙酸乙酯)纯化，得到1.703克白色固体状的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.19-7.13(m，2H)，6.73-6.58(m，3H)，4.11-4.02(m，2H)，3.52-3.40(m，2H)，2.98-2.90(m，2H)，2.10-2.02(m，2H)，1.48(s，9H)，1.42-1.28(m，2H)。
B.苯基-哌啶-4-基-胺将124mg(0.45 mmol)107A用3mL盐酸饱和的二噁烷处理15小时。真空浓缩，然后从1∶5甲醇-甲苯中浓缩三次，得到105mg白色固体状的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，250MHz)δ7.66-7.52(m，5H)，3.97-3.86(m，1H)，3.62-3.50(m，2H)，3.16-3.05(m，2H)，2.30-2.22(m，2H)，2.15-1.98(m，2H)。MS(Cl，NH3)177(MH+)
C.{1-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-(4-苯基氨基-哌啶-1-基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A所述的方法(用DMF代替二氯甲烷作为溶剂)，将100mg(0.40mmol)107B与134mg(0.36mmol)64A偶合，所得产物经硅胶色谱法(0-2％甲醇的氯仿溶液)纯化，得到205mg白色固体状的107C。
1H NMR(CDCl3，250MHz，部分)δ8.22-8.14(m，1H)，7.71-7.60(m，1H)，7.39-7.06(m，7H)，6.60-6.52(m，1H)，6.52-6.44(m，2H)，5.27-5.19(m，1H)，4.9 3(brs，1H)，4.38-4.24(m，1H)，3.52-3.47(m，1H)，3.30-3.08(m，3H)，2.68-2.50(m，1H)，1.52(s，3H)，1.50(s，3H)，1.46(2，9H)。MS(Cl，NH3)548(MH+)D.2-氨基-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-(4-苯基氨基-哌啶-1-基)-乙基]-异丁酰胺将197mg(0.36mmol)107C用2mL盐酸饱和的二噁烷处理15小时。真空浓缩，然后从1∶5甲醇-甲苯中浓缩三次，得到141mg白色固体状的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，250MHz，部分)δ7.52-7.30(m，8H)，7.15-6.97(m，4H)，5.23-5.12(m，1H)，4.60-4.52(m，1H)，4.00-3.82(m，1H)，3.24-3.12(m，2H)，1.59(s，3H)，1.48(s，3H)。MS(Cl，NH3)448(MH+)
权利要求
1.下式化合物及其可药用盐和单个非对映体 其中Z是-COCR1R2CLCOANR4R5；L是NR6、O或CH2；W是氢或者与X结合是苯并稠环，其中W和X连接在一起形成任选地被1～3个独立地选自R3a、T-R3b和R12的取代基取代的苯环；Y是氢、C1-C6烷基、C4-C10环烷基、芳基-K-、苯基-(C1-C6烷基)-K-或噻吩-(C1-C6烷基)-K-，每个环任选地被1-3个独立地选自R3a、R3b和R12的取代基取代，其中K是一个键、O、S(O)m、NR2a；X是OR2、R2， 或者X与W结合在一起为苯并稠环，其中W和X连接在一起形成任选地被1～3个独立地选自R3a、-T-R3b和R12的取代基取代的苯环；R1是C1-C10烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)和C3-C7环烷基(C1-C6烷基)或C1-C5烷基-K1-C1-C5烷基、芳基(C0-C5烷基)-K1-(C1-C5烷基)、(C3-C7)环烷基(C1-C5烷基)-K1-(C1-C5烷基)，其中K1是O、S(O)m、N(R2C(O)、C(O)N(R2)、OC(O)、C(O)O、-CR2＝CR2-或-C≡C-，其中芳基是如下所定义，R2和烷基可进一步被1-5个卤素、S(O)mR2a、1-3个OR2a或C(O)OR2a取代、芳基可以进一步独立地被苯基、苯氧基、芳基烷氧基、卤代苯基、1-3个C1-C6烷基、1-3个卤素、1-2个OR2、亚甲基二氧基、S(O)mR2、1-2个CF3、OCF3、硝基、N(R2)(R2)、N(R2)C(O)(R2)、C(O)OR2、C(O)N(R2)(R2)、SO2N(R2)(R2)、N(R2)SO2芳基或N(R2)SO2R2取代；R2C是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基，并且R2C可以与R1连接在一起形成任选地包含有氧、硫或NR2a的C3-C8环；R2是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基；C1-C6卤代烷基；R2a是氢或C1-C6烷基；R2b是氢、或C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、烷芳基或芳基；R3a是H、F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CH3、OCH3或CF3；R12是H、F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CH3、OCH3或CF3；T是一个键或是苯基或者是含有1～3独立地选自氮、硫或氧的杂原子的5-或6-元杂环3它们各自任选独立地被1-3个选自F、Cl、Br、I、CH3、OCH3和CF3的取代基取代；R3b是氢、CONR8R9、SO2NR8R9、COOH、COO(C1-C6)烷基、NR2SO2R9、NR2CONR8R9、NR2SO2NR8R9、NR2C(O)R9、咪唑基、噻唑基或四唑基；R4和R5独立地为氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基，其中该取代基可以独立地为1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个C1-C10链烷酰氧基、1～3个C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、2-呋喃基、C1-C6烷氧羰基、S(O)m(C1-C6烷基)；或者R4和R5可以一起形成-(CH2)rLa(CH2)s-，其中La是C(R2)2、S(O)m或N(R2)、r和s独立地是1～3，R2如上所定义；R6是氢或C1-C6烷基，并且可以与R2C连接在一起形成C3-C8环；R50是4-吗啉代、4-(1-甲基哌嗪基)、C3-C7环烷基或C1-C6烷基，它们各自任选地被1～3个单独地选自F、OH、OCH3、OCF3、CF3和C3-C7环烷基的取代基取代；M是-C(O)-或-SO2-；A1是一个键、C1-C6亚烷基、C1-C6卤代亚烷基或C1-C6羟基亚烷基；A是一个键或是 其中X和Y独立地为0～3；Z1是N-R2或O；或Z1是一个键；R7和R7a独立地为氢、C1-C6烷基、三氟甲基、苯基、取代的C1-C6烷基，其中取代基是咪唑基、苯基、吲哚基、对羟基苯基、OR2、S(O)mR2、C(O)OR2、C3-C7环烷基、N(R2)(R2)、C(O)N(R2)(R2)；或者R7和R7a可以独立地与R4和R5基团中一个或两个基团连接在一起在末端氮与R7和R7a基团的烷基部分之间形成亚烷基桥，其中该桥含有1～5个碳原子；或者R7和R7a可以连接在一起形成3-至7-元环。R9是氢、C1-C6烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基、它们各自任选地被1～3个选自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；R8是氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基，其中取代基可以是1～5个卤素、1～3个羟基、1～3个C1-C10链烷酰氧基、1～3个C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、C1-C6烷氧羰基、S(O)m(C1-C6烷基)；或者R8和R9可以一起形成-(CH2)rLa(CH2)s-，其中La是(CR2)2、S(O)m或N(R2)、r和s独立地为1～3。F1、B、D和E是碳、氮，其中一个与A1连接在一起，并且F1、B、D和E中剩余的基团中的每一个可以任选地被Raa、Rbb取代；或则如果不与A1相连，F1、B、D和E还可以是硫、氧或羰基；F1、B、D和E可以形成饱和或不饱和环；并且F1、B、D或E中的一个可以任选地不存在以得到饱和或不饱和的5元环；Raa是H、任选地被1～3个卤素取代的C1-C8烷基；或者任选地被1～3个独立地选自卤素、CH3、OCH3、OCF3、CF3和C1-C8烷基芳基的取代基取代的苯基；Rbb得各自任选地被1～3个独立地选自卤素、CH3、OCH3、OCF3、CF3的取代基取代的C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基；C3-C8环烷基；任选地被1～3个独立地选自卤素、CH3、OCH3、OCF3或CF3的取代基取代的苯基；-O-C1-C8烷基；或-S-C1-C8烷基；G、H1、I和J是碳、氮、硫或氧原子，它们形成芳环、部分饱和的环或饱和环；G、H1、I或J中的一个可以任选地不存在以得到5元环；芳基是苯基、萘基或含有1～3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-或6-元环；或者由与苯环稠环的、含有1～3个独立地选自氧、硫或氮的杂原子的5-或6-元杂环构成的双环体系，每个芳环任选地和独立地被最多3个选自R3a、R3b和R12的取代基取代；m是0～2；n是0～2；q是0～3。
2.权利要求1的化合物，其中Z是-COCR1R2CNHCOANR4R5；A是-CR7R7a(CH2)y-；y是0～3；并且R2C是H或CH3；R7是C1-C3烷基；R7a是H或C1-C3烷基；R4是H或C1-C3烷基；或者R4和R7结合在一起形成亚烷基桥；R5是H或任选地被1或2个羟基取代的C1-C3烷基。
3.权利要求2的化合物，其中R1选自1-吲哚-CH2-、2-吲哚-CH2-、3-吲哚-CH2-、1-萘基-CH2-、2-萘基-CH2-、1-苯并咪唑基-CH2-、2-苯并咪唑基-CH2-、苯基-C1-C4烷基-、2-、3-或4-吡啶基-C1-C4烷基、苯基-CH2-S-CH2-、噻吩-C1-C4烷基、和苯基-(C0-C3烷基)-O-CH2-、苯基-CH2O-苯基-CH2-、和3-苯并噻吩基-2-CH2-、或者芳基部分中的被1～3个F、Cl、CH3、OCH3、OCF3或CF3取代基取代的任何上述基团。
4.权利要求3的化合物，其中R2C是H；y＝0；R7和R7a是甲基、R4和R5是氢并且R1是C6H5CH2-O-CH2-、苯基-CH2-S-CH2、1-萘基-CH2-、2-萘基-CH2-、苯基丙基或 并且R1的芳基部分任选地被氟、CH3或CF3取代。
5.权利要求3的化合物，是下式化合物 其中n是0是1；m是1或2；R3a是H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3或CF3；R12是H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3或CF3；T是一个键或是选自苯基、哌啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基和四唑基的芳基；它们各自任选地被1-3个F、CH3、Cl、OR8、OCH3、COF3或CF3取代；R3b是氢、CONR8R9、SO2NR8R9、COOH、COO(C1-C6)烷基、NHSO2R9、NHC(O)NR8R9、NHSO2NR8R9、NHC(O)R9、NR8R9、咪唑基、噻唑基或四唑基；R9是氢、C1-C6烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，它们各自任选地被1～3个选自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；R8是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、取代的C1-C6烷基，其中该取代基可以是1～5个卤素、1～3个羟基、1～3个C1-C10链烷酰氧基、1～3个C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、C1-C6烷氧羰基或S(O)2(C1-C6烷基)；或者R8和R9可以一起形成-(CH2)rLa(CH2)s-，其中La是(CR2)2、氧代、S(O)2或N(R2)、并Lr和s独立地为1～3。
6.权利要求5的化合物，其中m是1；R12是H；R3a是H、F或Cl；T是苯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基或吡唑基，它们各自任选地被1-3个选自F、OH、OCH3、OCF3、CF3和CH3取代；并且R3b是氢、C(O)NR8R9、NHC(O)NR8R9、NHS(O)2R9或NHC(O)R9。
7.权利要求5的化合物，其中m是1；并且T是一个键。
8.权利要求7的化合物，其中n是1；R3a和R12是H；R3b是CONR8R9、SO2NR8R9、COOH、COO(C1-C6)烷基、NHSO2R9、NHSO2NR8R9、NHC(O)NR8R9、NHC(O)R9、NR8R9或OR8；R9是氢、苯基或噻吩基，任选地被1～3个选自F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；或者R9是任选地被1～3个选自F、OH、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代的C1-C6烷基；或R8；和R8是氢、C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷基或C3-C7环烷基，其中该取代基可以是1-5个卤素或1-3个羟基；或者R8和R9可以一起形成-(CH2)rLa(CH2)s-，其中La是(CR2)2、O、S(O)m或N(R2)，其中r和s独立地为1-3。
9.权利要求7的化合物，其中n是0；m是1；R3a是氢；R12是氢；R3b是CONR8R9、NHC(O)NR8R9、NHS(O)2R9、SO2NR8R9、NHSO2NR8R9、NHCOR9或OR8；R9是苯基或噻吩基，任选地被1-3个选自F、CH3、OCH3、OCF3、和CF3的取代基取代；或者R9是任选地被1-3个选自F、OH、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代的C1-C6烷基；和R8是氢、C1-C6烷基、或者C3-C7环烷基，它们各自任选地被1-5个卤素或1-3个羟基取代；或者R8和R9可以一起形成-(CH2)nLa(CH2)s-其中La是(CR2)2、O、S(O)m或N(R2)，其中r和s独立地为1～3。
10.权利要求3的化合物，其中n是1；m是1；W是氢；Y是氢或甲基；X是 M是-C(O)-；R50是4-吗啉代、4-(1-甲基哌嗪基)、C3-C7环烷基或C1-C6烷基，它们各自任选地被1-3个独立地选自F、OH、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；并且芳基是苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基或噻唑基，它们各自任选地被1-3个独立地选自F、Cl、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代。
11.权利要求3的化合物，其中W是氢；n和m是1；Y是苯基-K-、吡啶基、嘧啶基、噻吩-K-或噻唑基、C4-C10环烷基、噁唑基、苯基-(C1-C4烷基)-K-、噻吩-(C1-C4烷基)-K-，其中K是O、NR2a或者是一个键，上述每个芳基任选地被1～3个独立地选自F、Cl、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；X是R2或-C(O)-NR8R9；R9是氢、C1-C6烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，它们各自任选地被1-3个选自Cl、F、CH3、OCF3、OCF3和CF3的取代基取代；和R8是氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基，其中该取代基可以是1～5个卤素、1～3个羟基、1～3个C1-C10链烷酰氧基、1～3个C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、C1-C6烷氧羰基、S(O)m(C1-C6烷基)；或者R8和R9可以一起形成-(CH2)rLa(CH2)s-，其中La是(CR2)2、氧代、S(O)m或N(R2)，r和s独立地为1～3。
12.权利要求4的化合物，其中n是0或1；m是0或1；Y是C4-C10环烷基、苯基、苯基-CH2-、苯基-O-、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻吩基-CH2-、噻唑基或噁唑基，每个取代基任选地被1～3个独立地选自F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H和CF3的取代基取代；X是H、C1-C4烷基或被1-5个氟原子取代的C1-C4烷基；W是氢。
13.权利要求12的化合物，其中Y是苯基-CH2-、噻吩基-CH2-或苯基-O-，每个取代基任选地被F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H和CF3取代；X是H、CH3或CF3。
14.权利要求3的化合物，其中Y是氢，并且X是 其中n和m是1，A1是一个键，并且W是氢。
15.权利要求14的化合物，其中X是 或 其中R3a是H、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3或CF3；R12是H、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3或CF3；Raa是H，任选地被1～3个卤素取代的C1-C8烷基；或者任选地被1～3个独立地选自卤素、CH3、OCH3、OCF3、CF3和C1-C8烷基芳基的取代基取代的苯基；Rbb是氢、任选地被1～3个独立地选自卤素、CH3、OCH3、OCF3、CF3的取代基取代的C1-C8烷基；C3-C8环烷基；任选地被1～3个独立地选自卤素、CH3、OCH3、OCF3或CF3的取代基取代的苯基；-O-C1-C8烷基；或者-S-C1-C8烷基。
16.权利要求15的化合物，其中G、H1、I和J都是碳。
17.权利要求15的化合物，其中G是氮；并且H1、I和J是碳。
18.权利要求15的化合物；其中H1是氮；并且G、I和J是碳。
19.权利要求15的化合物；其中I是氮；并且G、H1和J是碳。
20.权利要求15的化合物；其中J是氮；并且G、H1和I是碳。
21.权利要求3的化合物，其中Z是
22.权利要求12的化合物，其中Z是
23.权利要求3的化合物，其中Z是 其中每个n独立地为0或1。
24.权利要求22的化合物，其中R1是任选地被F、Cl、CH3或CF3取代的
25.权利要求23的化合物，其中R1是任选地被F、Cl、CH3或CF3取代的
26.权利要求22的化合物，其中R1是-CH2OCH2C6H5、-CH2CH2CH2-C6H5、1-萘基-CH2-或2-萘基-CH2-。
27.权利要求23的化合物，其中R1是-CH2OCH2C6H5、-CH2CH2CH2-C6H5、1-萘基-CH2-或2-萘基-CH2-。
28.权利要求21的化合物，其中R1是-CH2OCH2C6H5、-CH2CH2CH2-C6H5、1-萘基-CH2-或2-萘基-CH2-。
29.权利要求5的化合物，其中Z是
30.权利要求29的化合物，其中n是1。
31.权利要求29的化合物，其中n是0。
32.权利要求5的化合物，选自(R)-2-氨基-N-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[6-(甲苯-4-磺酰氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-甲酸乙酰胺盐酸盐；(R)-2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-甲酸苯酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-{6-[2-(3-甲基-脲基)-苯基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基}-乙基]-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-{ 2-(1H-吲哚-3-基)-1-[7-(甲苯-4-磺酰氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-乙基}-异丁酰胺；(R)-N-{2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基}-苯甲酰胺；(R)-2-氨基-N-(1-苄氧基甲基-2-氧代-2-[7-(甲苯-4-磺酰氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐；和(R)-哌啶-4-甲酸{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[5-(甲苯-4-磺酰氨基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-乙基}-酰胺盐酸盐；
33.权利要求10的化合物，选自2-氨基-N-{1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-2-[4-(苯基-丙酰氨基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐；(R)-N-[1-[4-(乙酰基-苯基-氨基)-哌啶-1-羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-氨基-异丁酰胺；和(R)-哌啶-4-甲酸{2-萘-1-基-1-[4-(苯基-酰基-氨基)-哌啶-1-羰基]-乙基}-酰胺盐酸盐。
34.权利要求11的化合物，选自(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[4-(吗啉-4-羰基)-4-苯基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺盐酸盐；2-氨基-N-{1-(R)-苄氧基甲基-2-[4-(码啉-4-羰基)-4-苯基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺；(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-苯基-4-(吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐；和(R)-1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-4-苯基-哌啶-4-甲酸(4-羟基-丁基)-酰胺盐酸盐。
35.权利要求14的化合物，选自2-氨基-N-{1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐；2-氨基-N-{1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺；(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基}-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[4-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基]-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-[2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基}-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-乙基]-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-[2-[4-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺；(R)-2-氨基-N-{1-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐；2-氨基-N-{1-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐；2-氨基-N-{1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐；(R)-哌啶-4-甲酸{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺盐酸盐；(R)-3-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-甲基-丁酰胺盐酸盐；和(R)-哌啶-4-甲酸{2-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-1-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基}-酰胺盐酸盐。
36.权利要求12的化合物，选自(R)-2-氨基-N-[2-苄氧基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-[1-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-{2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-乙基}-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-[2-苄基硫烷基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-[2-萘-1-基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-噻吩-2-基-哌啶-1-羰基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-[3-苯基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-丙基]-异丁酰胺；(R)-2-氨基-N-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐；和(R)-2-氨基-N-[4-苯基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-丁基]-异丁酰胺盐酸盐。
37.权利要求13的化合物，选自(R)-2-氨基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯氧基-哌啶-1-羰基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐；(R)-2-氨基-N-[1-(4-苄基-哌啶-1-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐；和(R)-2-氨基-N-[1-萘-1-基甲基-2-氧代-2-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙基]-异丁酰胺盐酸盐。
38.用于提高人或动物生长激素的内源性产生或释放的组合物，该组合物含有惰性载体和有效量的权利要求1的化合物。
39.用于提高人或动物生长激素的内源性产生或释放的组合物，该组合物含有有效量的权利要求1的化合物和选自GHRP-6、Hexar-elin、GHRP-1的生长激素促分泌素以及生长激素释放因子(GRF)、IGF-1中IGF-2或B-HT 920。
全文摘要
式1化合物是拟生长激素释放肽，它们适用于治疗和预防骨质疏松。
文档编号C07K5/06GK1143647SQ9610763
公开日1997年2月26日 申请日期1996年5月28日 优先权日1995年5月29日
发明者菲利普·A·卡皮诺, 保罗·A·达西尔维贾丁, 布鲁斯·A·莱夫科, 约翰·A·拉根 申请人:美国辉瑞有限公司