专利名称：链阳性菌素的制备方法
技术领域：
本发明涉及由通式(II)的协同菌素制备下式(I)链阳性菌素的新方法
式中-R1基表示甲基或乙基，R2表示氢原子，X和Y一起形成一个氧代基，或者-R1基表示乙基，R2和X表示氢原子，Y表示氢原子或羟基，或者-R1表示乙基，R2表示羟基，X和Y一起形成一个氧代基，
式中R1、R2、X和Y如前面所定义。
链阳性菌素是一类已知的化合物，它含有与A组分相结合的B组分[式(I)的化合物就属于这一组]，产生抗菌活性的协同作用。
式中R1是乙基、R2是氢的式(I)化合物是已知的，其名称叫原始霉素IB。式中R1是甲基、R2是氢的式(I)化合物是已知的，其名称叫春霉素Bδ。式中R1是乙基、R2是氢的式(II)化合物是已知的，其名称叫原始霉素IA。式中R1是甲基、R2是氢的式(II)化合物是已知的，其名称叫原始霉素IC或春霉素Bγ。式中R1是乙基、R2是羟基的式(II)化合物是已知的，其名称叫原始霉素ID。
脱甲基的一般方法是已知的，比如在《四面体通讯》(Tet.Lett.)18，1567，(1977)；《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，49，2795(1984)；《化学协会杂志通讯》(J.C.S.Chem.Comm.)905(1989)；《四面体通讯》33，6991(1992)中都有叙述，但是这些方法都不适用于不稳定的化合物，如链阳性菌素，要么是因为该反应不会发生，要么是因为操作条件使这些化合物降解。另外还有有毒的试剂介入，以及无法从产物中完全除去，从制药学的观点看，这都是无法接受的。
作为本发明的一个目的，现在已经发现，通式(I)的链阳性菌素可以通过相应的通式(II)的化合物脱甲基而得到，方法是在乙酸介质中用高碘酸盐处理，然后在乙酸水溶液中处理或用能就地消耗甲醛的试剂处理。
所用的高碘酸盐最好是高碘酸四(N-)丁基铵盐或碱金属高碘酸盐(高碘酸钠)。反应在有乙二醇存在或无乙二醇存在时在如氯化溶剂(如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷)、酯类(如乙酸乙酯)、腈类(如乙腈)的溶剂中或在四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮，以及必要时在这些溶剂的混合物中进行。反应在20-40℃的温度下进行。
随后的处理是在乙酸水溶液中进行水解放出甲醛。可以在添加了强酸的均相水溶液中处理得到的产物，或者直接在有酸或无酸的二相介质中进行处理来实现此操作，具体说可在二氯甲烷/水混合物中进行操作。在此情况下，水溶液的pH值优选为弱酸性，可以认为加入强酸还是弱酸调节介质的酸性是没有区别的。
使用的酸具体可选自三氟醋酸、硫酸、盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或甲酸。在酸性介质中的处理在0-40℃进行。
当进行后面的处理时，也可以再加入可以就地消耗甲醛的试剂，这些试剂最好选自在水介质中的羟胺、亚硫酸氢盐(如亚硫酸氢钠)或双氧水。操作优选在亚硫酸氢盐介质中，在0-40℃和pH值1-7的条件下进行。
如有必要，如此得到的式(I)化合物可以用传统的方法加以提纯，比如结晶、沉淀、快速色谱或高效液相色谱。
式中R1表示乙基、R2和X表示氢原子，而Y表示氢原子或羟基的式(I)化合物是链阳性菌素族的新化合物。
如下给出的非限制性实施例，用来说明本发明的方法。
实施例1在一个三颈瓶中放入540g粗原始霉素I[原始霉素IA72.2％(433g)、原始霉素IB4.2％(25g)、原始霉素IC2.67％(16g)、原始霉素ID3.17％(19g)]在1460cm3的二氯甲烷、500cm3醋酸和40cm3乙二醇混合物中的溶液。加入97.5g高碘酸四(N-)丁基铵盐，并保持温度30℃。在30℃下搅拌3小时后，在搅拌下加入2000cm3脱盐水终止反应。倾析水相，用2000cm3脱盐水再一次洗涤有机相。倾析水相，将有机相浓缩至800cm3的体积。在浓缩液中加入1000cm3甲乙酮，将混合物在减压(1.5KPa)下浓缩至1300cm3的体积。再加入甲乙酮使总体积达到2400cm3，将混合物冷却至0℃。过滤沉淀下来的固体，用每次250cm3的甲乙酮洗涤三次，然后在40℃下减压(1.5KPa)干燥。如此得到441g白色固体，将其溶解于8800cm3的0.25N盐酸中，搅拌1小时，然后用3500cm3二氯甲烷萃取，并用30％的氢氧化钠将水相的pH值调节至4。倾析有机相，用3500cm3水洗涤，然后在减压(50KPa，30℃)下干燥浓缩，直至体积达到大约1100cm3。在此溶液中加入2200cm3乙醇，让其在减压下蒸发，直至1800cm3。这时加入3500cm3乙醇。在10℃下过滤得到的晶体，然后用每次330cm3的乙醇洗涤3次，再在40℃下减压(1.5KPa)干燥。如此得到360g呈白色晶体状的原始霉素IB，纯度80.7％，即含有290.4g原始霉素IB。
另外还得到1.1％的春霉素Bδ(转化率41.2％)和2％的式中R1是乙基、R2是羟基的式(I)化合物，转化率63％(高效液相色谱测试)。
实施例2在一个三颈瓶中放入20g原始霉素I[原始霉素IA76.5％(15.3g)、原始霉素IB7％(1.4g)]在28cm3的1，2-二氯乙烷、70cm3醋酸和2cm3乙二醇混合物中的溶液。加入4.9g高碘酸钠，并保持温度25℃。搅拌6小时后，在搅拌下加入100cm3脱盐水终止反应。倾析水相，用50cm3脱盐水再一次洗涤有机相。倾析水相，将有机相在减压下浓缩至干。用400cm3甲基异丁基酮溶解固体，再用两次各320cm3、一次80cm3的0.2N硫酸萃取产物。合并水相，然后用400cm3二氯甲烷萃取。倾析有机相，然后在减压(30KPa)下浓缩至干，再在40℃下减压(150KPa)干燥，得到12.5g白色固体，含原始霉素IB72％(9g)，原始霉素IA5.6％(0.7g)。转化率84.9％。
实施例3在一个三颈瓶中放入540g粗原始霉素I(原始霉素IA433g、原始霉素IB25g、原始霉素IC16g、原始霉素ID19g)在1460cm3的二氯甲烷、500cm3醋酸和40cm3乙二醇混合物中的溶液。加入97.5g高碘酸四(N-)丁基铵盐，并保持温度30℃。在30℃下搅拌3小时后，在搅拌下加入2000cm3含有34.7g羟基胺盐酸盐的脱盐水终止反应。倾析水相，然后分离。用2000cm3水洗涤有机相。在倾析和分离后，有机相被浓缩至呈琥珀色。在此浓缩液中倒入2500cm3乙酸乙酯，然后浓缩至1300cm3的最终体积。在5℃下过滤悬浮液。用每次400cm3的新鲜乙酸乙酯洗涤晶体三次，然后在40℃下和在1500Pa的残留压力下燥。如此得到331g含91％原始霉素IB的白色产品。
实施例4在一个三颈瓶中放入180g粗原始霉素I(含111.1g原始霉素IA和35.6g原始霉素IB)在444cm3的二氯甲烷、128cm3醋酸和10cm3乙二醇混合物中的溶液。加入25.9g高碘酸四(N-)丁基铵盐。在32℃搅拌4小时后，在搅拌下加入1100cm3自来水终止反应。倾析并分离两相。用每次1400cm3自来水再洗涤有机相四次。用5ml一当量盐酸再调节这四次的洗涤液使pH下降，以容易倾析。在35℃下倾析和分离这四次洗涤液。浓缩此有机相至约一半。逐渐将600cm3乙酸乙酯倒入此浓缩液中，在加入大约三分之一以后就开始引起结晶。此后，在加入乙酸乙酯的同时进行蒸馏，以使在烧瓶中体积保持不变，即大约600cm3。在蒸馏至大约800cm3的恒定体积之后，将悬浮液冷却至0℃，并过滤。用每次125cm3的乙酸乙酯在0℃下洗涤两次，在40℃下减压(1.5KPa)下干燥直至恒重。得到120g浅黄色产物，含原始霉素IB110g。
权利要求
1.制备下式(I)的链阳性菌素的方法
式中-R1基表示甲基或乙基，R2表示氢原子，X和Y一起形成一个氧代基，或者-R1基表示乙基，R2和X表示氢原子，Y表示氢原子或羟基，或者-R1表示乙基，R2表示羟基，X和Y一起形成一个氧代基，其中下式(II)的协同菌素衍生物在乙酸介质中用高碘酸盐处理，然后在水介质中处理，发生脱甲基化，
式中R1、R2、X和Y如前面所定义。
2.权利要求1的方法，其特征在于该高碘酸盐选自高碘酸四N-丁基铵盐或高碘酸碱金属盐。
3.权利要求2的方法，其特征在于该高碘酸碱金属盐是高碘酸钠。
4.权利要求1的方法，其特征在于随后的处理是在水介质中水解，可以是加入强酸的均相介质，也可以是含酸或不含酸的两相介质。
5.权利要求1的方法，其特征在于在随后的处理过程中加入能就地消耗甲醛的试剂，该试剂选自羟基胺、亚硫酸氢盐或双氧水。
6.一种链阳性菌素衍生物，其特征在于它符合如下结构式
其中，R1表示乙基、R2和X表示氢原子，而Y表示氢原子或羟基。
全文摘要
通过下式(Ⅱ)的协同菌素衍生物在乙酸介质中用高碘酸盐处理,然后在水介质中处理,发生脱甲基而制备如上式(Ⅰ)的链阳性菌素的方法:式中:R
文档编号C07K7/06GK1181758SQ96193360
公开日1998年5月13日 申请日期1996年4月16日 优先权日1995年4月18日
发明者J·C·巴里埃, L·格伦达, P·勒菲弗尔, S·穆蒂 申请人:罗纳-布朗克罗莱尔股份有限公司