乙烯亚砜类化合物及其合成方法

专利名称：乙烯亚砜类化合物及其合成方法
技术领域：
本发明针对新型乙烯亚砜类化合物，及其新的合成方法，尤其是二芳基乙烯亚砜。这些化合物被用于合成苯并[b]噻吩。
苯并[b]噻吩由很多不同合成途径制备，一个广泛采用的方法是邻巯基肉桂酸的氧化环化反应。该途径被局限于制备苯并[b]噻吩-2-羧化物。2-苯基苯并[b]噻吩由2-苯基硫代乙醛二烷基缩醛经酸催化环化制备。未取代的苯并[b]噻吩由苯乙烯和硫催化缩合制备。3-取代苯并[b]噻吩由芳基硫代甲基酮酸催化环化制备，但该途径只局限于制备3-烷基苯并[b]噻吩。参见Campaigne，“Thiophenes and their BenzoDerivatives(iii) Synthesis and Applications，”in ComprehensiveHeterocyclic Chemistry(Katritzky and Rees，eds.)，Volume IV，PartIII，863-934(1984)。3-氯代-2-苯基苯并[b]噻吩由二苯基乙炔与二氯化硫反应制得(Barton和Zika，J.Org.Chem.，35，1729-1733(1970))。苯并[b]噻吩也通过苯乙烯亚砜热解制备，但是由于产量很低，且需极高温度，使得该途径不适于大规模合成生产。参见Ando，J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，704-705(1975)。
6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻吩在U.S.专利4,133,814和4,380,635中有介绍。这些专利所述的一个方法是α-(3-甲氧苯基硫)-4-甲氧基苯乙酮的酸催化分子内环化/重排。所述原料化合物在纯多磷酸中，于约85℃-约90℃条件下反应，得到约3∶1的两种区域异构产物之混合物6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-苯并[b]噻吩和4-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩。这些异构苯并噻吩从反应混合物中共沉淀出，产生含两化合物的混合物。为了获得单一区域异构体，必需将其分离，例如采用色谱或分级结晶。因此，目前很需要一种从易获得原料，有效的区域特异性合成2-芳基苯并[b]噻吩的方法。而本发明化合物对于从易得原料有效的区域特异性合成2-芳基苯并[b]噻吩很有用。
本发明针对新的乙烯亚砜及其新的合成方法，尤其是二芳基乙烯亚砜。具体说来，本发明针对下式化合物
其中R1是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基、或氨基；R2是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基、或氨基；R3是热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基、C4-C10链烯基、或芳基(C1-C10烷基)。这样，本发明包括式II化合物的个体E和Z异构体或其混合物。这些E和Z区域异构体由下面的结构式代表
本发明的另一个方面是制备下式化合物的方法，
其中R1是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基、或氨基；R2是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基、或氨基；R3是热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基、C4-C10链烯基、或芳基(C1-C10烷基)，这些基团有叔碳原子与硫原子邻接；所述方法包括下述步骤(1)将下式的苄基硫醚
(其中R2和R3的定义同上)用氧化剂氧化，产生下式的苄亚砜
(其中R2和R3定义同上)(2)使所述苄亚砜与强碱反应，形成苄基阴离子化合物；(3)使所述苄基阴离子化合物与下式苯甲醛缩合，
(其中R1定义同上)(4)将步骤3的缩合产物与酰基氯反应，产生下式的酯
其中R1、R2、和R3定义同上；
R4是CO(C1-C6烷基)、CO(芳基)、CO(芳烷基)、SO2(C1-C6烷基)、SO2(芳基)、SO2(芳烷基)、CO2(C1-C6烷基)、CO2(芳基)、CO2(芳烷基)、或CON(C1-C6烷基)2；(5)将上述酯用第二强碱处理。
式II化合物的E和Z区域异构体由下述结构式代表
本发明的另一方面是区域有择性合成式II化合物Z异构体的方法。具体地说，本发明涉及制备下式化合物的方法
其中R1是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基、或氨基；R2是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基、或氨基；R3是热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基、C4-C10链烯基、或芳基(C1-C10烷基)，这些基团有叔碳原子与硫原子邻接；所述方法包括下面步骤(1)使下式的苄硫醚
(其中R2和R3定义同上)与强碱反应，形成苄基阴离子化合物；(2)使所述苄基阴离子化合物与下式苯甲醛缩合，
(其中R1定义同上)(3)将步骤2的缩合产物与酰基氯反应，产生下式的酯
其中R1、R2和R3定义同上；R4是CO(C1-C6烷基)、CO(芳基)、CO(芳烷基)、SO2(C1-C6烷基)、SO2(芳基)、SO2(芳烷基)、CO2(C1-C6烷基)、CO2(芳基)、CO2(芳烷基)、或CON(C1-C6烷基)2；(4)将所述酯用第二强碱处理，产生下式的苯乙烯硫醚；
(其中R1、R2和R3定义同上)(5)将所述苯乙烯硫醚用氧化剂氧化。
本发明还有一个方面是有关下式化合物的合成方法，
其中R8是氢、卤代基、氨基、或羟基；R9是氢、卤代基、氨基、或羟基；R5和R6各自是C1-C4烷基，或者R5和R6与其邻接的氮原子一起，形成杂环，所述杂环选自吡咯烷(1位基)、哌啶(1位基)、六亚甲基亚氨基、和吗啉(4位基)；HX是HCl或HBr；所述方法包括下述步骤(a)在酸催化剂存在下，使下式化合物产生环化反应， ，制备下式苯并噻吩化合物
(其中R1和R2定义同上)(b)用下式酰化剂将所述苯并噻吩化合物酰基化，
其中R5、R6和HX定义同上；R7是氯、溴或羟基；该酰化反应是在BX′3(其中X′是氯或溴)存在下进行的；(c)如果R1和/或R2是C1-C4烷氧基或芳烷氧基，则使步骤(b)的酰化产物与另外再加入的BX′3(其中X′同上面定义)反应，而使该酰化产物上的一个或多个酚基脱烷基化；(d)分离式XII化合物。
所谓“C1-C6烷基”代表直链或支链的1-6碳烷基。一般的C1-C6烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、2-甲基戊基等等。所谓“C1-C4烷基”代表直链或支链的1-4碳烷基，它包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、和叔丁基。
所谓“C1-C4烷氧基”代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基之类的基团。所谓“卤代基”指氟、氯、溴、或碘基团。
所谓“芳基”代表苯基和取代苯基之类的基团。所谓“取代苯基”代表由选自下述的基团一个或多个取代的苯基，即卤代基、羟基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氯甲基、和三氟甲基取代的苯基。取代苯基的例子包括4-氯苯基、2，6-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3，4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、4-羟苯基、3-羟苯基、2，4-二羟苯基、3-硝苯基、4-硝苯基、2，4-二硝苯基、4-甲苯基、4-乙苯基、4-甲氧苯基、4-丙苯基、4-正丁苯基、4-叔丁苯基、3-氟-2-甲苯基、2，3-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二甲苯基、2-氟-5-甲苯基、2，4，6-三氟苯基、2-三氟甲苯基、2-氯-5-三氟甲苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、3，5-二甲氧苯基、4-羟基-3-甲苯基、3，5-二甲基苯基、4-羟苯基、2-甲基-4-硝苯基、4-甲氧基-2-硝苯基等等。
所谓“芳烷基”表示带有一个或多个芳基的C1-C4烷基。有代表性的该基团包括苄基、邻硝基苯甲基、对硝基苯甲基、对卤代苯甲基(例如对氯代苯甲基、对溴代苯甲基、对-碘代苯甲基)、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、2-甲基-2-苯丙基、(2，6-二氯苯基)甲基、二(2，6-二氯苯基)甲基、(4-羟苯基)甲基、(2，4-二硝苯基)甲基、二苯甲基、三苯甲基、(对-甲氧苯基)二苯甲基、二(对甲氧苯基)甲基、二(2-硝苯基)甲基等等。
所谓“芳烷氧基”表示带有一个或多个芳基的C1-C4烷氧基。有代表性的该基团包括苄氧基、邻硝基苄氧基、对硝基苄氧基、对卤代苄氧基(例如对氯代苄氧基、对溴代苄氧基、对碘代苄氧基)、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、2-甲基-2-苯基丙氧基、(2，6-二氯苯基)甲氧基、二(2，6-二氯苯基)甲氧基、(4-羟苯基)甲氧基、(2，4-二硝基苯基)甲氧基、二苯甲氧基、三苯甲氧基、(对-甲氧苯基)-二苯甲氧基、二(对-甲氧苯基)甲氧基、二(2-硝苯基)甲氧基等等。
所谓“热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基、C4-C10链烯基、或芳(C1-C10烷基)”表示在受热或以酸催化剂处理条件下，容易从亚砜(SO)基中除去的基团。所述热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基是具2-10个碳原子，并有至少一个β-氢原子的直链或支链烷基链。有代表性的热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基包括乙基、正丙基、异丙基、1，1-二甲丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1，1-二甲丁基、2-甲丁基、3-甲丁基、1-甲丁基、1，2-二甲丁基、1，3-二甲丁基、2，4-二甲丁基、3，3-二甲丁基、正戊基、1-甲戊基、2 甲戊基、3-甲戊基、4-甲戊基、正己基等等。热不稳定性或酸不稳定性C4-C10链烯基是具4-10个碳原子，至少一个不饱和位，一个β-氢原子或δ-氢原子的直链或支链烯基链。代表性的热不稳定性或酸不稳定性C4-C10链烯基包括2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等等。所谓热不稳定性或酸不稳定性芳基(C1-C10烷基)表示另外还含有一个或多个芳基和芳基取代甲基的热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基。代表性的芳基(C1-C10烷基)包括苄基、二苯甲基、三苯甲基、对甲氧苄基、2-苯乙基、2-苯丙基、3-苯丙基等等。所谓“热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基、C4-C10链烯基或芳基(C1-C10烷基)，这些基团有叔碳原子与硫原子相邻接”，所述这类基团包括(但不限于)叔丁基、1，1-二甲丙基、1，1-二甲丁基、1-乙基-1-甲丙基、1，1-二甲戊基、1-乙基-1-甲丁基、1，1-二乙丙基、1，1-二甲己基、三苯甲基等等。
所谓“酰基氯”包括乙酰氯和苄酰氯之类的酰氯、甲磺酰氯、苯磺酰氯、1-丁磺酰氯、乙磺酰氯、异丙磺酰氯、和对甲苯磺酰氯之类的磺酰氯、甲氧羰基氯和苄氧羰基氯之类的烷氧羰基氯、N，N-二甲氨基羰基氯之类的二烷氨基羰基氯。优选酰氯是磺酰氯、更优选甲磺酰氯。
本发明化合物可用很多途径制备，制备式II化合物的一个方法如方案1所示。
方案1
一般来说，式IX化合物与式HSR3硫醇在路易斯酸存在下反应转化成苯乙烯硫醚。然后将该式III化合物氧化成苯乙烯亚砜，即式II化合物。
更具体地说，将式IX化合物(其中R1和R2定义同上)，用路易斯酸处理(如氯化钛(IV))，该反应在无水四氢呋喃之类的无水有机溶剂中，约0℃-约35℃温度下进行。约15分钟-约1小时以后，用胺碱和式HSR3硫醇处理反应混合物，(其中R3定义同上)。优选硫醇和胺碱以反应溶剂的溶液形式加入。有代表性的胺碱是三乙胺。加入硫醇和氨碱之后，一般将反应物加热至约35℃-约65℃，优选约50℃。使用本化学领域已知技术，例如重结晶或色谱，将该反应产物提纯。
然后将式III化合物(其中R1、R2和R3定义同上)氧化，产生式II化合物。该反应相宜的氧化剂是过酸，例如过乙酸和间氯代过苯丁酸，以及过氧化氢。所述氧化反应一般在有机溶剂中，例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、或四氯化碳中进行。如果用过酸作氧化剂，该反应一般在约-30℃-约15℃温度下进行，优选-20℃左右。该反应产物易于用重结晶提纯。如果R3是叔丁基，该反应所得结晶产物是式II的E型区域异构体。
如果R3有叔碳原子与硫原子邻接，则式II化合物的Z型区域异构体，可由方案2所示途径有选择地制备。
方案2
一般地说，使苄醇，即式V化合物，与式R3SH硫醇反应，生成苄硫醚，即式VI化合物。该苄硫醚与强碱反应，形成苄基阴离子，再与苯甲醛缩合。该缩合产物与酰基氯反应，并将所得中间体酯用第二强碱处理，产生苯乙烯硫醚，即式IIIZ化合物。然后将所述苯乙烯硫醚用氧化剂氧化，生成式IIZ化合物。
合成Z型苯乙烯亚砜化合物的第一步，是将苄醇转化为苄硫醚，即式VI化合物。式V化合物(其中R2定义同上)与式R3SH硫醇(其中R3是热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基、C4-C10链烯基或芳基(C1-C10烷基)，这些基团有叔碳原子与硫原子邻接)，在路易斯酸存在下的反应产生苄硫醇，即式VI化合物。该转化的适宜路易斯酸是溴化锌、氯化锌、碘化锌、氯化铁、氯化钛(IV)、三氯化铝、和三溴化铝、优选碘化锌。该反应一般在有机溶剂，例如1，2-二氯乙烷或二氯甲烷中进行。如果反应在室温进行，则反应在约18小时之后完成。
苄硫醚与强碱反应形成苄基阴离子。适宜于该反应的强碱包括金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、乙醇锂、叔丁醇锂、和叔丁醇钾；包括氢化钠；以及包括烷基锂，例如正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂和甲基锂。该反应优选的强碱是正丁基锂。该反应优选的溶剂是无水四氢呋喃。如果以正丁基锂作强碱，则该反应在约-35℃～约-15℃温度下进行。
苄基阴离子与苯甲醛缩合，制备中间缩合产物。所述苯甲醛通式为R1(C6H4)CHO，其中R1是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基或氨基。优选先制备苄基阴离子，并通过加入苯甲醛于苄基阴离子的冷溶液中，而原位形成缩合产物。
用酰基氯处理该缩合产物，产生中间体酯。代表性的酰基氯包括乙酰氯和苯甲酰氯之类的酰氯；甲磺酰氯、苯磺酰氯、1-丁磺酰氯、乙磺酰氯、异丙磺酰氯、和对甲苯磺酰氯之类的磺酰氯；甲氧羰基氯和苄氧羰基氯之类的烷氧羰基氯；以及N，N-二甲氨基羰基氯之类的二烷氨基羰基氯。优选在缩合产物形成之后很短时间内将甲磺酰氯加入反应混合物中。
该中间体酯与第二强碱反应，生成苯乙烯硫醚，即式IIIZ化合物，其中R1、R2和R3定义同上。适宜于该反应的强碱包括金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、乙醇锂、叔丁醇锂和叔丁醇钾；包括氢化钠；包括烷基锂，例如正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、和甲基锂；包括金属氨化物，例如氨基化钠、二异丙基氨基化镁、和二异丙基氨基化锂。该反应优选的强碱是叔丁醇钾。一般来说，该反应于约15℃-约室温下进行，优选在室温下进行。
该苯乙烯硫醚氧化制备相应的苯乙烯亚砜。适宜于该反应的氧化剂是过酸，例如过乙酸和间氯代过苯甲酸；是有机过氧化物，例如叔丁基过氧化物，以及是过氧化氢。优选氧化剂是过乙酸。该氧化反应一般在有机溶剂中进行，例如甲苯、苯、二甲苯、甲醇、乙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、或氯仿；优选二氯甲烷。该氧化反应可在约-40℃～约0℃温度下进行。
此外，如果R3有与硫原子邻接的叔碳原子时，可用此种苄硫醚中间体(式VI化合物)生产苯乙烯亚砜的E型和Z型异构体，即式II化合物。该合成归纳如下方案3。
方案3
将如上所述制备的苄硫醚氧化，产生相应的苄亚砜。该苄亚砜与强碱反应，所得的阴离子产物与苯甲醛缩合。该缩合产物再与酰基氯反应，所得中间体酯与第二强碱反应，得到苯乙烯亚砜。
苄硫醚，即式VI化合物(其中R2定义同上，而R3是热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基、C4-C10链烯基、或芳基(C1-C10烷基)，这些基团有与硫原子邻接的叔碳原子)被氧化，产生相应的苄亚砜，即式X化合物。适宜于该反应的氧化剂是过酸，例如过乙酸及间氯代过苯甲酸；是有机过氧化物，例如叔丁基过氧化物；以及是过氧化氢。优选氧化剂是过乙酸。该氧化反应一般在有机溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯、甲醇、乙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、或氯仿中进行，优选温度约-30℃～约5℃。
苄亚砜，即式X化合物(其中R2和R3定义同上)与强碱反应，生产苄基阴离子产物。适宜该反应的强碱包括金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、乙醇锂、叔丁醇锂、和叔丁醇钾；包括氢化钠；包括烷基锂，例如正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂，和甲基锂；以及包括金属氨化物，例如氨基化钠、二异丙基氨基化钠、和二异丙基氨基化锂。该转化优选的碱是正丁基锂。该去质子化反应在无水有机溶剂，例如四氢呋喃、或1，2-二甲氧基乙烷中进行，温度为-25℃左右。
该苄基阴离子产物无需分离，即与式p-R1(C6H4)CHO(其中R1定义同上)的苯甲醛化合物缩合。优选将约1当量苯甲醛加入到按前一段所述制备的冷却溶液中。所得非对映异构体混合缩合产物可以分离、或者优选不分离直接用于下步反应。
该缩合产物任意用碱，例如正丁基锂处理，并与酰基氯反应。代表性的酰基氯包括酰氯，例如乙酰氯和苄酰氯；包括磺酰氯，例如甲磺酰氯、苯磺酰氯、1-丁磺酰氯、乙磺酰氯、异丙磺酰氯、和对甲苯磺酰氯；包括烷氧基羰基氯，例如甲氧羰基氯和苄氧羰基氯；以及包括二烷氨基羰基氯，例如N，N-二甲氨基羰基氯；优选磺酰氯。将酰基氯加入到冷却的反应混合物中，然后使所得混合物升至室温。优选在缩合产物形成以后很短时间内将甲磺酰氯加入到反应混合物中，可以免加所需额外的碱。
所得中间体酯与第二强碱反应，产生E型和Z型苯乙烯亚砜，即式II化合物(其中R1、R2和R3定义同上)。该消除反应所需代表性第二强碱包括金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、乙醇锂、叔丁醇锂、和叔丁醇钾；包括氢化钠；包括烷基锂，例如正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、和甲基锂；包括金属氨化物，例如氨基化钠、二异丙基氨基化镁，和二异丙基氨基化锂。该转化反应优选的碱是叔丁醇钾。优选该第二强碱加入过量20％，例如1，2当量。一般情况下，该反应在约15℃-室温下进行，优选室温。
所述中间体苯乙烯亚砜用于合成2-芳基苯并[b]噻吩，如方案4所示。
方案4
一般是将中间体苯乙烯亚砜化合物加热，并用酸催化剂处理，产生式I化合物。适于该反应的酸催化剂包括路易斯酸或布朗斯台德酸。有代表性的路易斯酸包括氯化锌、碘化锌、氯化铝、和溴化铝。有代表性的布朗斯台德酸包括无机酸，例如硫酸和磷酸；包括羧酸，例如乙酸和三氟乙酸；包括磺酸，例如甲磺酸、苯磺酸、1-萘磺酸、1-丁磺酸、乙磺酸、4-乙基苯磺酸、1-己磺酸、1，5-萘磺酸、1-辛磺酸、樟脑磺酸、三氟甲磺酸、和对甲苯磺酸；以及包括聚合芳基磺酸，例如Nafion、Amberlyst、或Amberlite。更优选的酸催化剂是磺酸，例如甲磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、和对甲苯磺酸。最优选的酸催化剂是对甲苯磺酸。一般是将酸催化剂在有机溶剂中的溶液(例如在甲苯、苯、二甲苯、或1，1，2-三氯代乙烷之类的高沸点卤代烃溶剂中)加热至约80°-约140℃，并用同样溶剂中的苯乙烯亚砜溶液处理。使用过量酸催化剂，优选2当量酸。为得最佳结果，原料化合物的最终浓度是约0.01M～约0.2M，优选0.05M。而且，如果将苯乙烯亚砜在约20分钟-约3小时期间慢慢加入到加热的酸溶液中时获得的产量最高。为得到最佳结果，使用Dean-Stark阱或Soxhlet萃取剂从反应溶液中除去残留的水，并用纯氮清洗该反应物。
式I化合物是合成一系列3-芳酰基-2-芳基苯并[b]噻吩的中间体。U.S专利号4133814和4418068(引入本文作为参考)介绍了这些3-芳酰基-2-芳基苯并[b]噻吩，及其从式I化合物制备它们的方法。从式I化合物(其中R1和R2是氢、C1-C4烷氧基、或芳烷氧基)制备一组3-芳酰基-2-芳基苯并[b]噻吩的改进合成法归纳于方案5中。
方案5
在三氯化硼或三溴化硼存在下(优选三氯化硼)，用式XI化合物(其中R7是氯或羟基)使式I苯并噻吩化合物(其中R1和R2是氢、C1-C4烷氧基、或芳烷氧基)酰基化。该反应可以在各种不同有机溶剂中，例如氯仿、二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，2，3-二氯丙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、1，2-二氯苯、氯苯、和氟苯中进行，该合成优选溶剂是1，2-二氯乙烷。该反应在约-10℃～约25℃温度下进行，优选0℃。该反应最好在式I苯并噻吩化合物浓度为约0.2M-约1.0M下进行。该酰化反应一般在2小时-8小时左右完成。
如果R1和/或R2是C1-C4烷氧基或芳烷氧基时，该酰基化的苯并噻吩被转化为R8和/或R9是羟基的式XII化合物，该产物无需从酰基化反应物中分离出来。该转化通过再加入三卤化硼或三溴化硼并加热而完成。优选加入2-5摩尔当量三卤化硼到反应混合物中，最优选3摩尔当量。该反应在约25℃-约40℃温度下进行，优选35℃。该反应一般在4-48小时左右完成。
用醇或醇混合物使该酰基化反应或酰基化/脱酰基反应骤停。用于骤停该反应的适宜醇包括甲醇、乙醇和异丙醇。优选该酰基化/脱酰基化反应混合物中加入95∶5乙醇和甲醇混合物(3A乙醇)。该3A乙醇可以是室温，或加热至回流，优选回流。当以这种方式骤停反应时，式XII化合物能很方便地从所得醇混合物中结晶出来。一般是每毫摩尔苯并噻吩原料用1.25ml-3.75ml醇。
下面的实施例进一步说明本发明。这些实施例并不试图从任何意义上来对本发明范围加以限制，也不应当作此种解释。所有实验在干燥氮气的正压下进行。所有溶剂和试剂均采用从外面获取来的。百分率一般以重量为基础计算(w/w)，但高压液体色谱(HPLC)溶剂例外，它以体积为基础计算(v/v)。质子核磁共振光谱(1H NMR)和13C核磁共振光谱(13C NMR)，在Bruker AC-300 FTNMR光谱仪上，于300.135MHz，或在GE QE-300光谱仪上，于300.15MHz获得。按Still等人所述，使用硅胶60(230-400目，E.Merck)进行硅胶快速色谱分析。参见Still等人，J.Org.Chem.，43，2923(1978)。在ControlEquipment Corporation 440元素分析仪上测定分析碳、氢、和氮元素。而硫元素分析则在Brinkman Colorimetric元素分析仪上测定。熔点在开口玻璃毛细管中，于Mel-Temp II熔点装置，或Mettler FP 62自动仪上测定，未校正过。使用Varian Instruments VG 70-SE或VG ZAB3F质谱仪获得场解吸质谱(FDMS)。使用Varian Instruments VG ZAB-2SE质谱获得高分辨自由原子轰击质谱(FABMS)。
将原位获得的6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩用高压液体色谱(HPLC)测定，与用已公开发表的合成途径制备的该化合物可信样品进行比较。参见US专利4,133,814。一般是用乙腈稀释反应混合物样品，该稀释样品用Zorbax RX-C8柱(4.6mm×25cm)，带有UV检测器(280nm)的HPLC进行检测。用下面的线性梯度溶剂系统进行该分析梯度溶剂系统时间(分)A(％)B(％)0 50 502 50 502020 803520 803750 504550 50A0.01M磷酸钠水溶液(pH 2.0)B乙腈用下述方法测定结晶物质中6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苄酰基]苯并[b]噻吩的百分含量。将结晶固体(5mg)称重加入100ml体积烧瓶中，并溶解于70/30(v/v)75mM磷酸钾缓冲液(pH2.0)和乙腈的混合物中。使用Zorbax RX-C8柱(25cm×4.6mm ID，5μ颗粒)和带有UV检测器(280nm)的高压液体色谱测试该溶液的等分样品(10μl)。采用下面的梯度溶剂系统
梯度溶剂系统(浓度)时间(分)A(％)B(％)0 7030127030142575167030257030A75mM KH2PO4缓冲液(pH2.0)B乙腈使用标准曲线的峰面积、斜率(m)和截距(b)，以下面的公式计算出样品中盐酸6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[14-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩的百分比(含量)
溶剂(例如1，2-二氯乙烷)在结晶物中含量(百分比)由气相色谱测定。将结晶固体样品称重(50mg)装入10ml体积烧瓶中，溶解于2-丁醇(0.025mg/ml)的二甲基亚砜溶液中。使用DB Wax柱(30m×0.53mm ID，1μ颗粒)，以气相色谱分析该溶液样品，其柱流速10ml/分，并采用火焰离子检测器。在12分钟期间，将柱温从35℃升至230℃。通过与内标物(2-丁醇)比较，测定溶剂量。
实施例1E-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯亚砜A.制备E-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯硫醚将脱氧茴香偶姻(12.82g)的四氢呋喃(100ml)溶液用氯化钛(IV)(10.43g)处理。滴加氯化钛(IV)期间，冷却反应混合物，使温度维持在35℃以下。当加完时，于30℃搅拌所得混合物。再过30分钟之后用2-甲基-2-丙硫醇(6.76ml)和三乙胺(16.70ml)的四氢呋喃(15ml)溶液处理该混合物。于50℃搅拌所得混合物。2小时之后，将该混合物加入到10％碳酸钠(500ml)中。用二氯甲烷提取所得混合物。合并二氯甲烷提取液，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到17.2g油状物，当冷至室温时结晶。该结晶物从热乙醇中重结晶，得到12.3g标题化合物。熔点71-73℃。
C20H24O2S的分析计算值C，73.13；H，7.36；S，9.76。实验值C，73.37；H，7.51；S，9.87。
B.制备E-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯亚砜将实施例1A制备的结晶化合物溶于甲苯(150ml)中，所得溶液冷却至约-20℃。该冷溶液用过乙酸(32％w/w于稀乙酸中，1.24g)处理10分钟。用饱和亚硫酸钠和盐水提取所得混合物。真空浓缩有机相。从乙酸乙酯/庚烷中使残留物重结晶，得到14.11g标题化合物。熔点104℃(分解)。
C20H24O3S的分析计算值C，69.74；H，7.02；S，9.31。实验值C，69.47；H，7.04；S，9.54。
实施例2Z-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯亚砜A.制备叔丁基4-甲氧苄基硫醚将4-甲氧苄醇(10.13g)和碘化锌(11.7g)在1，2-二氯乙烷(120ml)中的混合物，用一份2-甲基-2-丙硫醇(9.92ml)处理。所得混合物于室温下搅拌。约18小时之后，用水(100ml)和二氯甲烷(100ml)稀释该反应物。分出有机相，用硫酸钠干燥、过滤、并真空浓缩，得到14.4g油状物。
1H NMR (CDCl3)δ7.28(d，2H)，6.85(d，2H)，3.77(s，3H)，3.73(s，2H)，1.36(s，9H).
13C NMR(CDCl3)δ130，114，56，35，32.
C12H18OS的分析计算值C，68.52；H，8.63。实验值C，68.80；H，8.67。
B.制备Z-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯硫醚将例2A制备的化合物(2.51g)在四氢呋喃(50ml)中的溶液冷却至-20℃左右。在10分钟期间，用正丁基锂的己烷(1.6M，7.47ml)溶液处理该冷却溶液。所得溶液在35分钟期间升至0℃左右。用对甲氧基苯甲醛(1.46ml)处理该冷溶液。再过15分钟后，用甲磺酰氯(0.95ml)处理该反应溶液。所得反应物升至室温，再过45分钟后，用叔丁醇钾的THF溶液(1.0M，12.0ml)处理反应混合物。再过45分钟后，加入1N盐酸(12.0ml)使反应骤停。分离出有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩得油状物(4.4g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.95(d，H)，7.05(s，H)，6.9(d，H)，6.8(dd，2H)，3.75(s，3H)，0.95(s，9H).
13C NMR(CDCl3)δ153，139，137，114，56，32.
C.制备Z-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯亚砜使用与例1B所述基本相同的方法将例2B化合物转化为本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，H)，7.56(d，H)，7.1(s，H)，6.9(dd，2H)，3.83(s，3H)，1.05(s，9H).
13C NMR(CDCl3)δ142，132.5，131，118，117，56，24.
C20H24O3S的分析计算值C，69.74；H，7.02。实验值C，69.98；H，6.94。
实施例3E和Z-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯亚砜A.制备叔丁基4-甲氧基苄基硫醚将4-甲氧苄醇(10.13g)和碘化锌(11.7g)在1，2-二氯乙烷(120ml)中的混合物用一份2-甲基-2-丙硫醇(9.92ml)处理。室温下搅拌该所得混合物。约18小时后，用水(100ml)和二氯甲烷(100ml)稀释该反应物。除去有机相，用硫酸镁干燥、过滤、真空浓缩，得到14.4g油状物。
1H NMR(CDCl3)δ7.28(d，2H)，6.85(d，2H)，3.77(s，3H)，3.73(s，2H)，1.36(s，9H).
13C NMR(CDCl3)δ130，114，56，35，32.
C12H18OS的分析计算值C，68.52；H，8.63。实验值C，68.8；H，8.67。
B.制备叔丁基4-甲氧基苄亚砜将上述例3A制备的化合物(14.4g)的1，2-二氯乙烷(50ml)溶液冷却至5℃，在30分钟期间用过乙酸(32％w/w于稀乙酸中，14.2ml)处理该冷溶液。加完过乙酸后，再用盐水和碳酸氢钠处理该反应物。分出有机相，用硫酸镁干燥、过滤、浓缩至黄色沉淀。用己烷(100ml)处理该残留物，室温下搅拌所得混合物。约18小时之后，过滤该混合物，用己烷(100ml)洗涤该固体。真空干燥该固体物，得到14.07g标题化合物。熔点124-126℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.26(d，2H)，6.89(d，2H)，3.79(d，H)，3.78(s，3H)，3.58(d，H)，1.3(s，9H).
13C NMR(CDCl3)δ132，114，56，53，23.
C12H18O2S的分析计算值C，63.68；H，8.02。实验值C，63.72；H，7.93。
C.制备E和Z-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯亚砜将例3B制得的化合物(10.0g)的THF(140ml)溶液冷至-30°～-25℃左右(干冰/丙酮浴)。在25分钟期间用正丁基锂的环己烷液(1.6M，27.65ml)处理该冷溶液。搅拌35分钟之后，用对甲氧基苯甲醛(5.4ml)处理反应混合物。撤去干冰/丙酮浴，反应物升至约20℃。用甲磺酰氯(3.5ml)处理反应混合物。当加入甲磺酰氯时，反应温度由约20℃升至约35℃。将混合物冷至约25℃，然后用THF中的叔丁醇钾(1M，50.9ml)处理。再搅拌35分钟之后，用1N盐酸(51.0ml)处理反应物。进行相分离，用硫酸镁干燥有机层，过滤、浓缩成油状物(16.67g)。不需进一步提纯，该物被用于下步反应。碳NMR光谱和质子NMR光谱与实施例1和2制得的该化合物之NMR光谱相似。
实施例4Z-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯亚砜将例3B制备的化合物(3.0g)的THF(40ml)溶液冷却至-15℃。在15分钟期间，用正丁基锂的环己烷液(1.6M，8.3ml)处理该冷溶液。搅拌10分钟之后，反应混合物升至0℃并用对甲氧基苯甲醛(1.61ml)处理。撤去冰浴，反应物升至室温，用乙酰氯(0.95ml)处理该混合物。约1小时后，用THF中的叔丁醇钾(1M，16.0ml)处理反应混合物。再搅拌1.5小时后，用1N盐酸(17.0ml)处理反应物。进行相分离，用硫酸镁干燥有机层，过滤、浓缩至油状物(5.26g)。不需进一步提纯，该物即能使用。碳NMR光谱和质子NMR光谱与实施例所制化合物之NMR光谱相似。
实施例56-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩将对甲苯磺酸一水合物(2.25g)的甲苯(60ml)溶液加热回流。除去水，使之收集入Dean-Stark阱中。采用通过冷凝器顶部排除的氮气清吹，将例1制得的化合物(2.04g)的甲苯(33ml)溶液在1.5小时期间加入到回流的酸溶液中。在氮气清吹条件下，所得混合物冷至约5℃，然后用水(8ml)处理。将所得浆状物搅拌3小时，过滤，用水(8ml)和丙酮(8ml)洗涤结晶产物。40℃真空干燥该结晶产物约18小时，得到1.30g浅褐色固态标题化合物。该化合物与由公知方法制备的化合物相同。熔点196-199℃。
实施例66-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩将对甲苯磺酸一水合物(2.49g)的甲苯(108ml)溶液加热回流，除去水份，使其收集入Dean-Stark阱中。将例1制得的化合物(9.00g)的甲苯(32ml)溶液在6小时期间加入到回流的酸溶液中。当加完时，再加入无水乙醇(35ml)到反应溶液中，将所得混合物降至室温。约18小时后，过滤分离出沉淀。用甲苯/无水乙醇(4∶1，29ml)洗涤沉淀，40℃真空干燥约18小时，得到4.86g固体。该化合物与公知方法合成的化合物相同。熔点199-200℃。
实施例7盐酸6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)-苄酰基]苯并[b]噻吩1，2-二氯乙烷溶剂化物A.制备4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酸乙酯将4-羟基苯甲酸乙酯(8.31g)，1-(2-氯乙基)哌啶-盐酸盐(10.13g)、碳酸钾(16.59g)、和甲乙酮(60ml)的混合物加热至80℃。1小时后，该混合物冷却至55℃左右，并用另外的1-(2-氯乙基)哌啶-盐酸盐(0.92g)处理。所得混合物加热至80℃。用薄层色谱(TLC)监测该反应，所述薄层色谱是以硅胶板，和乙酸乙酯/乙腈/三乙胺(10∶6∶1，v/v)进行。再加入几份1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐，直至4-羟基苯甲酸乙酯原料消耗完为止。反应完成后，用水(60ml)处理反应混合物，并使其降至室温。弃去水层，40℃和40mmHg条件下将有机层真空浓缩。不进一步提纯，所得油状物可用于下步反应。
B.制备盐酸4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酸用5N氢氧化钠(15ml)处理实施例7A制备的化合物(约13.87g)的甲醇(30ml)溶液，并加热至40℃。4小时之后，加入水(40ml)所得混合物冷却至5-10℃，慢慢加入浓盐酸(18ml)。酸化期间，本标题化合物即结晶出。过滤收集该晶体产物，40-50℃真空干燥，得到83％产率的本标题化合物。熔点270-271℃。
C.制备盐酸4-(2-哌啶子基乙氧基)苄酰氯将例7B制备的化合物(30.01g)和二甲基甲酰胺(2ml)的二氯甲烷(500ml)溶液在30-35分钟期间用草酰氯(10.5ml)处理。搅拌约18小时后，用HPLC分析检测反应是否完全。如果还存在羧酸原料，则再加入草酰氯于反应物中。反应完成时，该反应溶液真空蒸发至干。将残渣溶于二氯甲烷(200ml)，并将所得溶液蒸发至干。重复该溶解/蒸发程序得到固态标题化合物。该化合物可以固态贮存，或可配成0.2M二氯甲烷溶液(500ml)。
D.制备盐酸6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苄酰基]苯并[b]噻吩1，2-二氯乙烷溶剂化物将例5或6制备的化合物(2.92g)、例7C制备的化合物(3.45g)、和1，2-二氯乙烷(52ml)的混合物冷却至0℃左右。将三氯化硼气体凝缩进冷量筒(2.8ml)中，并加入到上述冷混合物中。于0℃8小时后，该反应混合物再用三氯化硼(2.8ml)处理。将所得溶液加热至35℃。16小时后，反应完成。
用上述反应混合物以20分钟时间处理甲醇(30ml)，使甲醇回流。于25℃搅拌所得浆液。1小时后，滤出结晶产物，用冷甲醇(8ml)洗涤，于40℃真空干燥，得到5.14g标题化合物。熔点225℃。
含量86.8％1，2-二氯乙烷6.5％(气相色谱)
权利要求
1.下式的化合物
其中R1是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基、或氨基；R2是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基、或氨基；R3是热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基、C4-C10链烯基、或芳基(C1-C10烷基)。
2.权利要求1的化合物，其中R1是氢、C1-C4烷氧基、或芳烷氧基；R2是氢、C1-C4烷氧基、或芳烷氧基。
3.权利要求2的化合物，其中R3是热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基，或芳基(C1-C10烷基)。
4.权利要求3的化合物，其中R3是热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基。
5.权利要求4的化合物，其中R1是氢或C1-C4烷氧基；R2是氢或C1-C4烷氧基。
6.权利要求5的化合物，其中R1和R2是C1-C4烷氧基。
7.权利要求6的化合物，其中R3是叔丁基。
8.权利要求5的化合物，其中R1和R2是甲氧基。
9.下式的权利要求1化合物
其中R1是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基、或氨基；R2是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基、或氨基；R3是热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基，C4-C10链烯基，或芳基(C1-C10烷基)。
10.权利要求10的化合物，其中R1和R2是甲氧基，而R3是叔丁基。
11.下式的权利要求1化合物
其中R1是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基、或氨基；R2是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基、或氨基；R3是热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基、C4-C10链烯基、或芳基(C1-C10烷基)。
12.权利要求11的化合物，其中R1和R2是甲氧基，而R3是叔丁基。
13.制备下式化合物的方法，
其中R1是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基、或氨基；R2是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基、或氨基；R3是热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基、C4-C10链烯基、或芳基(C1-C10烷基)，这些基团有叔碳原子与硫原子邻接；所述方法包括下述步骤(1)将下式的苄基硫醚
(其中R2和R3的定义同上)用氧化剂氧化，产生下式的苄亚砜
(其中R2和R3定义同上)(2)使所述苄亚砜与第一强碱反应，形成苄基阴离子化合物；(3)使所述苄基阴离子化合物与下式苯甲醛缩合，
(其中R1定义同上)(4)将步骤3的缩合产物与酰基氯反应，产生下式的酯
其中R1、R2、和R3定义同上；R4是CO(C1-C6烷基)、CO(芳基)、CO(芳烷基)、SO2(C1-C6烷基)、SO2(芳基)、SO2(芳烷基)、CO2(C1-C6烷基)、CO2(芳基)、CO2(芳烷基)、或CON(C1-C6烷基)2；(5)将上述酯用第二强碱处理。
14.权利要求13的方法，其中R1是氢、C1-C4烷氧基、或芳烷氧基；R2是氢、C1-C4烷氧基、或芳烷氧基。
15.权利要求14的方法，其中R3是热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基、或芳基(C1-C10烷基)，这些基团有叔碳原子与硫原子邻接。
16.权利要求15的方法，其中氧化剂是过乙酸。
17.权利要求16的方法，其中所述第一强碱是烷基锂。
18.权利要求17的方法，其中所述第一强碱是正丁基锂。
19.权利要求17的方法，其中所述酰基氯是磺酰氯，而R4是SO2(C1-C6烷基)、SO2(芳基)、或SO2(芳烷基)。
20.权利要求19的方法，其中磺酰氯是甲磺酰氯。
21.权利要求17的方法，其中所述第二强碱是金属醇盐。
22.权利要求19的方法，其中所述金属醇盐是叔丁醇钾。
23.权利要求22的方法，其中R3是热不稳定性，或酸不稳定性C2-C10烷基，有叔碳原子与硫原子邻接。
24.权利要求17的方法，其中R1和R2是甲氧基，而R3是叔丁基。
25.制备下式化合物的方法，
其中R1是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基、或氨基；R2是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基、或氨基；R3是热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基、C4-C10链烯基、或芳基(C1-C10烷基)，这些基团有叔碳原子与硫原子邻接；所述方法包括下面步骤(1)使下式的苄硫醚
(其中R2和R3定义同上)与第一强碱反应，形成苄基阴离子化合物；(2)使所述苄基阴离子化合物与下式苯甲醛缩合，
(其中R1定义同上)(3)将步骤2的缩合产物与酰基氯反应，产生下式的酯
其中R1、R2和R3定义同上；R4是CO(C1-C6烷基)、CO(芳基)、CO(芳烷基)、SO2(C1-C6烷基)、SO2(芳基)、SO2(芳烷基)、CO2(C1-C6烷基)、CO2(芳基)、CO2(芳烷基)、或CON(C1-C6烷基)2；(4)将所述酯用第二强碱处理，产生下式的苯乙烯硫醚；
(其中R1、R2和R3定义同上)(5)将所述苯乙烯硫醚用氧化剂氧化。
26.权利要求25的方法其中R1是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基；R2是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基。
27.权利要求26的方法，其中R3是热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基，或芳基(C1-C10烷基)，有叔碳原子与硫原子邻接。
28.权利要求26的方法，其中所述氧化剂是过乙酸。
29.权利要求28的方法，其中所述第一强碱是烷基锂。
30.权利要求29的方法，其中所述第一强碱是正丁基锂。
31.权利要求29的方法，其中所述酰基氯是磺酰氯，而R4是SO2(C1-C6烷基)、SO2(芳基)或SO2(芳烷基)。
32.权利要求31的方法，其中磺酰氯是甲磺酰氯。
33.权利要求29的方法，其中所述第二强碱是金属醇盐。
34.权利要求33的方法，其中所述金属醇盐是叔丁醇钾。
35.权利要求34的方法，其中R3是热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基，有叔碳原子与硫原子邻接。
36.权利要求29的方法，其中R1和R2是甲氧基，而R3是叔丁基。
37.制备下式化合物的方法，
其中R8是氢、卤代基、氨基、或羟基；R9是氢、卤代基、氨基、或羟基；R5和R6各自是C1-C4烷基，或者R5和R6与其邻接的氮原子一起，形成杂环，所述杂环选自吡咯烷(1位基)、哌啶(1位基)、六亚甲基亚氨基、和吗啉(4位基)；HX是HCl或HBr；所述方法包括下述步骤(a)在酸催化剂存在下，使下式化合物产生环化反应，
[其中R1是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基、或氨基；R2是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基、或氨基；而R3是热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基、C4-C10链烯基、或芳基(C1-C10烷基)]，制得下式苯并噻吩化合物
(其中R1和R2定义同上)(b)用下式酰化剂将所述苯并噻吩化合物酰基化，
其中R5、R6和HX定义同上；R7是氯代基、溴代基或羟基；该酰化反应是在BX′3(其中X′是氯或溴)存在下进行的；(c)如果R1和/或R2是C1-C4烷氧基或芳烷氧基，则使步骤(b)的酰化产物与另外再加入的BX′3(其中X′同上面定义)反应，而使该酰化产物上的一个或多个酚基脱烷基化；(d)任意选择分离式XII化合物。
全文摘要
本发明涉及新的二芳基乙烯亚砜类化合物及其合成新方法。
文档编号C07C315/04GK1192741SQ96196167
公开日1998年9月9日 申请日期1996年6月4日 优先权日1995年6月7日
发明者J·A·艾金斯, R·S·米勒尔, 张彦涛 申请人:伊莱利利公司