类视色素作用增强性化合物的制作方法

专利名称：类视色素作用增强性化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型化合物，即涉及以视网膜酸或具有视网膜酸样生理活性的化合物(类视色素)为代表的、能增强核内受体配体生理作用的新型化合物。
背景技术：
视网膜酸(维生素A酸)是维生素A的活性代谢产物，有极其重要的生理作用，例如，使产生过程中尚未成熟的细胞分化成具有特定机能的成熟细胞的作用，或细胞增殖促进作用或生命维持作用等。迄今为止合成的种种维生素A衍生物，例如特开昭61-22047号公报或特开昭61-76440号公报记载的苯甲酸衍生物以及药物化学杂志(Journal ofMedicinal Chemistry，1988，Vol.31，No.11，p.2182)中记载的化合物等，也已知道有同样的生理作用。视网膜酸和具有视网膜酸样生物活性的上述化合物总称为“类视色素”。
例如，全反式(all-trans)视网膜酸已知可作为配体结合于属于在细胞核内存在的核内受体超级家族(Evans，R.M.，Science，240，p.889，1988)的视网膜酸受体(RAR)上，从而控制动物细胞的增殖、分化或细胞死亡等(Petkovich，M.，et al.，Nature，330，pp.444-450，1987)。有视网膜酸样生物活性的上述化合物(例如，4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰]苯甲酸Am80等)也已有人显示能同视网膜酸一样结合于RAR上而发挥生理活性(参照Hashimoto，Y.，Cellstruct.Funct.，16，pp.113-123，1991；Hashimoto，Y.，et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，166，pp.1300-1307，1990)。这些化合物已被发现在临床上可用于治疗或预防维生素A缺乏症、上皮组织角化症、风湿病、迟发型变态反应、骨病、以及白血病或某种癌。
对这样的类视色素有拮抗作用、能减弱上述类视色素的代表性作用的化合物是已知的(Eyrolles，L.，et al.，Journal of MedicinalChemistry，37(10)，pp.1508-1517，1994)。然而，尽管其本身没有类视色素作用或其类视色素作用微弱、但能增强视网膜酸等的类视色素作用的物质，只知道唯一公开于EP 694,301 A1中。在此刊物中，提出了对RXR受体特异的配体化合物具有使对RAR-α受体特异的配体化合物即Am80的作用增强的作用。
发明公开本发明的目的是提供对视网膜酸等类视色素的作用有增强作用的化合物。更具体地说，本发明的目的是提供尽管其本身没有类视色素作用或其类视色素作用微弱、但能显著增强视网膜酸等类视色素的作用的化合物。
本发明者进行了旨在解决上述课题的锐意努力，结果发现下述通式所示的化合物能增强视网膜酸等类视色素的作用，终于完成了本发明。
即，按照本发明，提供的是下述通式(I)

或下述通式(II)

所示的化合物或其盐〔以上各式中，R1表示氢原子或C1-6烷基；R2和R3各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，或者R2和R3连同这两者所连接的苯环上的碳原子一起表示也可以有C1-4烷基的五元或六元环烷基环；R4表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、硝基或卤原子；R5表示氢原子、C1-6烷基、或有芳基取代的C1-6烷基；R6表示氢原子或C1-6烷基；X表示-NR7-、-O-、-CHR7-或-S-，(式中R7表示氢原子、C1-6烷基或有芳基取代的C1-6烷基)；Y表示亚苯基或吡啶二基〕。
此外，按照本发明的其它方面，还可以提供由上述化合物组成的药物；由上述化合物组成的类视色素作用增强剂和核内受体配体作用增强剂。
实施发明的最佳方案在上述通式(I)中，R1表示氢原子或者直链或支链C1-6(碳数1至6个的)烷基。作为烷基，可以列举诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等，较好可以使用甲基。
R2和R3各自独立地表示氢原子或者直链或支链C1-6烷基。作为烷基，可以用诸如以上列举的那些，但较好可以用乙基、异丙基、叔丁基等。R2和R3的取代位置没有特别限定，可以各自独立地在任意位置上取代，但较好的是R2和R3相对于X而言分别在对位和间位，或R2和R3相对于X而言分别在间位和邻位，特别好的是R2和R3相对于X而言分别在对位和间位。
此外，R2和R3连同R2和R3分别连接的苯环上的2个碳原子一起，可以形成五元或六元的环烷基环。该环烷基环也可以有1个或2个以上的C1-4烷基，例如，也可以有2～4个甲基、较好有4个甲基。例如，较好借助于有R2和R3取代的苯环以及R2和R3，形成5，6，7，8-四氢萘环或5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘环等。
R4表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、硝基或卤原子。作为C1-6烷基，可以用以上列举的那些，而作为C1-6烷氧基，可以用诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，较好用甲氧基。作为卤原子，可以用氟原子、氯原子、溴原子或碘原子中任何一种。R4的位置没有特别限定，可以在苯环上的任意位置取代。
R5表示氢原子、C1-6烷基或有芳基取代的C1-6烷基。作为C1-6烷基，可以是直链或支链中任何一种，较好能用以上列举的那些。作为有芳基取代的C1-6烷基中的芳基部分，可以列举苯基、萘基、吡啶基等，C1-6烷基部分可以是直链或支链中任何一种。例如，可以用苄基、苯乙基等有苯基取代的C1-6烷基，萘甲基等有萘基取代的C1-6烷基，吡啶基甲基等有吡啶基取代的C1-6烷基等。
构成这些有芳基取代的C1-6烷基中的芳基也可以有1或2个以上的取代基。例如，也可以有氟原子、氯原子等卤原子；甲基、乙基等C1-6烷基；甲氧基、乙氧基等直链或支链C1-6烷氧基；硝基；三氟甲基等直链或支链卤代C1-6烷基；羟基；羧基；甲氧羰基、乙氧羰基等C1-6烷氧羰基等作为取代基。R6表示氢原子或C1-6烷基。作为C1-6烷基，可以是直链或支链中任何一种，较好可以用以上列举的那些。R5和R6均为氢原子的化合物；以及R5为C1-6烷基或有芳基取代的C1-6烷基，且R6为氢原子的化合物，是特别好的化合物。
X表示有R7取代的氮原子(-NR7-)、氧原子(-O-)、有R7取代的亚甲基(-CHR7-)、或硫原子(-S-)。R7为氢原子、C1-6烷基或有芳基取代的C1-6烷基。作为C1-6烷基，可以是直链或支链中任何一种，可以用以上列举的那些，例如甲基。作为有芳基取代的C1-6烷基，可以用以上列举的那些，较好用苄基。氮原子或硫原子可以分别是N-氧化物或硫氧化物。这些当中，较好的是，X是有R7取代的氮原子(NR7)，特别好的是，X是表示有甲基、乙基、正丙基、异丙基或苄基取代的氮原子的情况。
Y表示亚苯基或吡啶二基。例如，可以用对亚苯基、间亚苯基、邻亚苯基、吡啶-2，4-二基、吡啶-2，5-二基、吡啶-3，5-二基等任意的亚苯基或吡啶二基，较好可以用对亚苯基、间亚苯基或吡啶-2，5-二基。在用吡啶-2，5-二基的情况下，吡啶的2位或5位中任何一个位置上也可以有-COOR1所示的基团的取代。
本发明的化合物包括酸加成盐或碱加成盐。作为酸加成盐，可以列举盐酸盐或氢溴酸盐等无机酸盐，或对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐或酒石酸盐等有机酸盐。碱加成盐是在R1表示氢原子的情况下形成的，可以用钠盐、钾盐、镁盐或钙盐等金属盐，铵盐，或三乙胺盐或乙醇胺盐等有机胺盐等。
本发明的式(II)化合物中，当R5和R6是不同的取代基时，它们所取代的碳原子便成为不对称碳。当假定上述式(II)中含有X的七元环为平面时，R5或R6中任何一个都可以在平面的上侧。此外，本发明的式(I)或式(II)化合物，因X或取代基的种类而异，有时还有1个或2个以上的不对称碳，但基于这样的不对称碳的任意旋光异构体、旋光异构体的任意混合物、外消旋体、基于2个以上不对称碳的非对映异构体、非对映异构体的任意混合物等，都包含在本发明的范围内。此外，游离化合物或盐形态的化合物的任意水合物或溶剂合物，当然也包含在本发明的范围内。
上述通式(I)所示的本发明化合物中，作为较好的化合物，可以列举4-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-基]苯甲酸(HX600)；4-[5H-2，3-二异丙基-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-基]苯甲酸(HX610)；4-[5H-2-叔丁基-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-基]苯甲酸(HX511)；4-[5H-3，4-(1，4-亚丁基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-基]苯甲酸(HX545)；4-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-5-甲基-8-硝基二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-基]苯甲酸(HX531)；4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)二苯并[b，f][1，4]氧氮杂-11-基]苯甲酸(HX620)；4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-11-基]苯甲酸(HX630)；5-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-基]-2-吡啶羧酸；6-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-基]-3-吡啶羧酸；4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)二苯并[b，e][1，4]氮杂-11-基]苯甲酸(HX640)；和上述各化合物的低级烷酯，如甲酯(例如，关于HX600，是4-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-基]苯甲酸甲酯)等。
上述通式(II)所示的本发明化合物中，作为较好的化合物，可以列举诸如下表中所示的化合物。在这些化合物中，R1是氢原子或甲基，Y是对亚苯基，X是-NR7-。Bzl表示苄基，7-Me、8-Et、8-i-Pro和9-t-Bu等符号分别表示式(II)所示化合物的7位有甲基取代、8位有乙基取代、8位有异丙基取代和9位有叔丁基取代。此外，7-(CH2)4-8和7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8等符号分别表示式(II)所示化合物的7位和8位连接了-(CH2)4-和-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-。

表1R2R3R5R6R7H H H HH7-Me H H HH7-Me 8-Me H HH8-Me 9-Me H HH7-Et 8-Et H HH7-n-Pro 8-n-ProH HH7-i-Pro 8-i-ProH HH7-i-Pro 8-i-ProMe HH7-i-Pro8-i-Pro Et HH7-i-Pro8-i-Pro i-ProHH7-i-Pro8-i-Pro HHMe7-i-Pro8-i-Pro Me HMe7-i-Pro8-i-Pro Et HMe7-i-Pro8-i-Pro Et Me Me7-i-Pro8-i-Pro i-ProHMe7-i-Pro8-i-Pro i-ProHi-Pro7-i-Pro8-n-Pro HHH7-t-Bu 8-t-Bu Me HH7-t-Bu 8-t-Bu Et HH7-t-Bu 8-t-Bu i-ProHH7-t-Bu 8-t-Bu HHMe7-t-Bu 8-t-Bu HHi-Pro7-t-Bu 8-t-Bu Me HMe7-t-Bu 8-t-Bu i-ProHMe7-t-Bu 8-t-Bu Et Me Me7-(CH2)4-8 HHH7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8HHH7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8Me HH7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8Me Me H7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8Me Me Me7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8Et HH7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8n-ProHH7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8i-ProHH7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8HHMe7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8HHi-Pro7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8n-ProHMe7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8i-ProHMe7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8 i-Pro Hi-Pro7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8 t-BuHH7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8 t-BuHMe7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8 t-BuHi-Pro7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8 Bzl HH7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8 Bzl HMe7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8 H HBzl其中特别好的化合物是4-[1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂-5-基]苯甲酸(HX800)；4-[1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-1-甲基-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂-5-基]苯甲酸(HX801)；4-[3(S)-甲基-1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂-5-基]苯甲酸(HX810)；4-[1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-1-异丙基-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂-5-基]苯甲酸(HX803)；4-[1-苄基-1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂-5-基]苯甲酸(HX805)；和4-[3(S)-苄基-1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂-5-基]苯甲酸(HX850)；以及上述化合物的低级烷酯，较好是甲酯(例如，关于HX800，是4-[1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂-5-基]苯甲酸甲酯)。

对于本发明的式(I)中包含的较好化合物，即HX600、HX610、HX511、HX531和HX545，其制备方法之一例表示在以下方案中。此外，对于本发明的式(II)中包含的较好化合物，即HX800、HX801和HX850，同样将其制备方法之一例表示在以下方案中。不过，本发明的化合物及其制备方法不限于这些方案中所示的那些。要注意的是，在本说明书的实施例中详细说明了按照下述方案进行的本发明化合物制备方法，因而，通过适当修饰乃至改变这些方法中所示的起始原料或试剂以及反应条件等，就有可能制备本发明范围内所包含的所有化合物，这一点是容易理解的。







本发明的化合物，尽管其本身是实质上没有类视色素样作用或者有微弱或中等程度类视色素样作用的化合物，但当使本发明化合物与视网膜酸等类视色素共存时，能显著增强类视色素的生理活性(代表性的有细胞分化作用、细胞增殖促进作用和生命维持作用等)。
虽然不拘泥于任何特定的理论，但在本发明的化合物本身有类视色素作用的情况下，其作用是相乘作用。因此，本发明化合物，在视网膜酸或有视网膜酸样生物活性的上述化合物(例如，4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰]苯甲酸Am80等)等类视色素作为预防/治疗维生素A缺乏症、上皮组织角化症、干癣、过敏性疾病、风湿类免疫性疾病、骨病、白血病或癌的药物给药的情况下，可以用作该类视色素的作用增强剂。
而且，本发明化合物，由于即使在没有类视色素给药用于治疗/预防上述疾病的情况下也能增强活体内业已存在的视网膜酸的作用，因而，为了治疗/预防上述疾病之目的，也可以给药本发明化合物本身。进而，本发明化合物不仅对类视色素有作用增强效果，而且也可以用于那些结合于属于细胞核内存在的核内受体超级家族(Evans，R.M.，Science，240，p 889，1988)的受体而发挥生理作用的类固醇化合物、维生素D3等维生素D化合物、或甲状腺素等生理活性物质的作用增强。
由本发明化合物组成的药物，虽然其本身也可以给药，但较好的是以可以用本行业技术人员众所周知的方法制备的经口用或非经口用药物组合物形式给药。此外，也可以配合到含有视网膜酸等类视色素作为有效成分的药物中，以所谓合剂形态的药物组合物形式使用。作为适合于经口给药的药物组合物，可以列举诸如锭剂、胶囊剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、液剂和糖浆剂等，而作为适合于非经口给药的药物组合物，可以列举诸如注射剂、栓剂、吸入剂、点眼剂、点鼻剂、软膏剂、霜剂、贴剂等。
上述药物组合物可以添加药理学上、制剂学上可接受的添加剂来制备。作为药理学上、制剂学上可接受的添加剂实例，可以列举诸如赋形剂、崩解剂乃至崩解助剂、粘结剂、润滑剂、包衣剂、色素、稀释剂、基剂、溶解剂乃至溶解助剂、等张剂、pH调节剂、稳定剂、喷雾推进剂和粘合剂等。
本发明药物的给药量没有特别限定，但无论在含有视网膜酸等类视色素作为有效成分的药物与本发明的药物并用以增强类视色素的作用的情况下，还是在不并用含有类视色素的药物、只给药本发明的药物以使活体内业已存在的视网膜酸的作用增强的情况下等，在所有给药方法中，均可容易地选择适当的给药量。例如，在经口给药的情况下，可以在成人每日0.01～1,000mg左右的范围内用药。在含有类视色素作为有效成分的药物与本发明的药物并用的情况下，可以在类视色素给药期间或其前后的任何时间给药本发明的药物。
实施例以下用实施例更具体地说明本发明，但本发明的范围不限于下述实施例的范围。要注意的是，实施例中的化合物编号对应于以上方案中的化合物编号。
例14-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-基]苯甲酸(HX600)的制备6-溴-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘2.30g(8.61mmol)、邻硝基苯胺4.30g(31.2mmol)、K2CO34.30g(31.2mmol)、CuI 347mg中添加二甲苯40ml，加热回流24小时。减压下蒸出二甲苯，残渣用硅胶柱色谱法(AcOEt∶正己烷＝1∶50)精制。用正己烷重结晶，得到化合物1(2.33g，84％)。1H-NMR CDCl39.49(s，1H)，8.20(dd，1H，8.4Hz，1.5Hz)，7.33(d，2H，8.4Hz)，7.20(dd，1H，8.8Hz，1.1Hz)，7.18(d，1H，2.2Hz)，7.04(dd，1H，8.4Hz，2.2Hz)，6.73(m，1H)，1.71(s，4H)，1.30(s，6H)，1.28(s，6H)NaH(在油中，60％)246mg(6.16mmol，1.5eq)用正己烷洗涤、干燥。添加溶解在30ml DMF中的化合物1 1.33g(4.10mmol)，在室温搅拌30分钟。向此混合物中添加CH3I 0.51ml(8.20mmol)、搅拌3小时。反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，有机相用水、饱和食盐水洗涤、干燥。减压蒸出溶剂，得到的残渣用硅胶柱色谱法(AcOEt∶正己烷＝1∶40)精制，得到化合物2(1.39g，100％)。1H-NMR CDCl37.81(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，7.53(m，1H)，7.34(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，7.19(m，1H)，7.14(d，1H，8.4Hz)，6.67(d，1H，2.6Hz)，6.61(dd，1H，8.4Hz，2.6Hz)，3.29(s，3H)，1.63(s，4H)，1.23(s，6H)，1.18(s，6H)化合物2 1.41g(4.17mmol)悬浮在水20ml和乙醇40ml中，添加浓盐酸6.0ml。向此混合物中添加铁粉2.2g，加热回流30分钟。反应液过滤除去固形铁粉，滤液用乙酸乙酯萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤、干燥，减压蒸出溶剂，得到化合物3(1.25g，99％)。1H-NMR CDCl37.11(d，1H，8.8Hz)，7.06(m，2H)，6.81(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，6.75(m，1H)，6.61(d，1H，2.6Hz)，6.44(dd，1H，8.4Hz，2.6Hz)，3.82(brs，2H)，3.18(s，3H)，1.65(s，4H)，1.23(s，6H)，1.23(s，6H)化合物3 1.25g(4.06mmol)溶解在干燥苯25ml中，添加吡啶0.5ml。添加对苯二甲酸单甲酯酰氯966mg(4.87mmol)，在室温搅拌18小时。向反应液中加入冰水和稀盐酸，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥后减压蒸出溶剂，得到粗生成物2.10g。用硅胶柱色谱法(AcOEt∶正己烷＝1∶20)精制，得到化合物4(1.72g，90％)。1H-NMR CDCl38.57(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，8.45(s，1H)，7.99(d，2H，8.8Hz)，7.45(d，2H，8.8Hz)，7.32(m，1H)，7.18-7.26(m，2H)，6.68(d，1H，2.6Hz)，6.60(dd，1H，8.4Hz，2.6Hz)，3.93(s，3H)，3.31(s，3H)，1.64(s，4H)，1.24(s，6H)，1.16(s，6H)向化合物4 1.72g(3.65mmol)中添加多磷酸15.8g，在110℃搅拌2小时40分钟。向反应液中加水，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤。减压蒸出溶剂，得到的残渣干燥后用硅胶柱色谱法(AcOEt∶正己烷＝1∶30)精制，得到本发明的化合物(化合物54-[5H-5-甲基-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)二苯并[b，e]二氮杂-10-基]苯甲酸甲酯)(1.41g，86％)。m.p.238℃。1H-NMR CDCl38.07(d，2H，8.8Hz)，7.88(d，2H，8.4Hz)，7.31(dd，1H，7.7Hz，1.8Hz)，7.15(m，1H)，7.09(m，1H)，6.98(dd，1H，6.6Hz，1.8Hz)，6.92(s，1H)，6.87(s，1H)，3.95(s，3H)，3.26(s，3H)，1.63(m，4H)，1.32(s，3H)，1.26(s，3H)，1.12(s，3H)，1.04(s，3H)理论值C30H32N2O2C，79.61，H，7.13，N，6.19，实测值C，79.56，H，7.27，N，6.12。
化合物5 43mg(0.095mmol)悬浮在乙醇4ml和2N NaOH1.51ml中，在室温搅拌1小时10分钟。反应液用2N HCl调整到pH＝2之后，用二氯甲烷萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤，干燥后减压蒸出溶剂。得到残渣干燥，得到本发明的化合物HX600(化合物6，37.1mg，89％)。m.p.282℃。1H-NMR CDCl38.15(d，2H，8.4Hz)，7.91(d，2H，8.4Hz)，7.33(dd，1H，7.7Hz，1.5Hz)，7.15(m，1H)，7.09(m，1H)，6.98(dd，1H，7.7Hz，1.1Hz)，6.93(s，1H)，6.88(s，1H)，3.27(s，3H)，1.62(m，4H)，1.32(s，3H)，1.27(s，3H)，1.13(s，3H)，1.05(s，3H)MS M+438理论值C29H30N2O2C，79.42，H，6.89，N，6.39；实测值C，79.12，H，7.15，N，6.25。
例24-[5H-2，3-二异丙基-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-基]苯甲酸(HX610)的制备3，4-二异丙基苯胺107mg(0.60mmol)、邻碘硝基苯180mg(0.72mmol)、K2CO383mg(0.60mmol)和CuI 34mg添加到二甲苯5ml中，加热回流18小时。减压下蒸出二甲苯，残留物用硅胶柱色谱法(AcOEt∶正己烷＝1∶50)精制，得到化合物7(59mg，33％)。1H-NMR CDCl39.50(s，1H)，8.20(dd，1H，8.4Hz，1.5Hz)，7.40(m，1H)，7.29(d，1H，8.1Hz)，7.20(dd，1H，8.8Hz，1.1Hz)，7.13(d，1H，2.2Hz)，7.08(dd，1H，8.4Hz，2.2Hz)，6.73(m，1H)，3.27(m，2H)，1.25(m，12H)NaH(60％，在油中)16mg(0.40mmol，2eq)用正己烷洗涤、干燥。化合物7 58mg(0.20mmol)溶解在5ml DMF中后添加，在室温搅拌30分钟。向此混合物中添加CH3I 0.04ml(0.60mmol)，搅拌3小时。反应液倒入冰水中用二氯甲烷萃取，有机相用水、饱和食盐水洗涤。干燥后，减压蒸出溶剂，得到化合物8(57mg，93％)。1H-NMR CDCl37.81(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，7.53(m，1H)，7.34(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，7.18(m，1H)，7.10(d，1H，9.2Hz)，6.62(m，2H)，3.31(s，3H)，3.17(septet，2H)，1.19(d，6H，7.0Hz)，1.14(d，6H，7.0Hz)
化合物8 52.5mg(0.17mmol)悬浮在水2ml和乙醇4ml中，加浓盐酸0.5ml。加铁粉200mg，加热回流30分钟。反应液过滤除去固形铁粉，滤液用乙酸乙酯萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤。干燥后减压蒸出溶剂，得到化合物9(40.0mg，84％)。1H-NMR CDCl37.07(m，3H)，6.82(dd，1H，7.7Hz，1.5Hz)，6.76(m，1H)，6.59(d，1H，2.9Hz)，6.46(dd，1H，8.4Hz，2.6Hz)，3.84(brs，2H)，3.20(s，3H)，3.18(m，2H)，1.19(m，12H)化合物9 39mg(0.14mmol)溶解在干燥苯5ml中，加吡啶0.1ml。添加对苯二甲酸单甲酯酰氯36mg(0.18mmol)，在室温搅拌3小时。向反应液中添加冰水和稀盐酸，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥后，蒸出溶剂，得到粗生成物(67.3mg)。用硅胶柱色谱法(AcOEt∶正己烷＝1∶20)精制，得到化合物10(44.4mg，71％)。1H-NMR CDCl38.58(d，1H，9.5Hz)，8.47(m，1H)，7.98(d，2H，8.4Hz)，7.46(d，2H，8.4Hz)，7.32(m，1H)，7.22(m，2H)，7.15(d，1H，8.4Hz)，6.66(d，1H，2.9Hz)，6.60(dd，1H，8.4Hz 2.6Hz)，3.93(s，3H)，3.31(s，3H)，3.21(septet，2H)，1.20(d，6H，6.6Hz)，1.13(d，6H，7.0Hz)向化合物10 44mg(0.10mmol)中添加多磷酸1.2g，在120℃搅拌1小时。向反应液中加水，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤、干燥后减压蒸出溶剂。得到的残渣干燥后，用硅胶柱色谱法(AcOEt∶正己烷＝1∶30)精制，得到本发明化合物(化合物114-[5H-5-甲基-7，8-二异丙基二苯并[b，e]二氮杂-10-基]苯甲酸甲酯)(19.2mg，45％)。1H-NMR CDCl38.07(d，2H，8.8Hz)，7.87(d，2H，8.4Hz)，7.31(dd，1H，7.7Hz，1.8Hz)，7.15(m，1H)，7.08(m，1H)，6.98(m，1H)，6.99(s，1H)，6.97(s，1H)，3.95(s，3H)，3.27(s，3H)，3.23(m，1H)，3.13(m，1H)，1.28(d，3H，6.6Hz)，1.26(d，3H，7.0Hz)，1.08(d，3H，7.0Hz)，1.01(d，3H，7.0Hz)化合物11 18mg(0.043mmol)悬浮在乙醇2ml和2N NaOH 1ml中，在室温搅拌40分钟。用2N HCl调节至pH＝2之后，反应液用二氯甲烷萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤，减压蒸出溶剂，得到的残渣干燥，得到本发明的化合物HX610(化合物12)(15.6mg，88％)。用乙醇-水的混合物重结晶，得到10.5mg精制的该化合物。m.p.263℃。1H-NMR CDCl38.14(d，2H，8.8Hz)，7.91(d，2H，8.4Hz)，7.32(dd，1H，7.7Hz，1.8Hz)，7.16(m，1H)，7.10(m，1H)，6.99(dd，1H，8.1Hz，1.1Hz)，6.90(s，1H)，6.83(s，1H)，3.28(s，3H)，3.24(m，1H)，3，14(m，1H)，1.28(d，3H，7.0Hz)，1.23(d，3H，6.6Hz)，1.10(d，3H，7.0Hz)，1.02(d，3H，7.0Hz)理论值C27H28N2O2C，78.61，H，6.84，N，6.79；实测值C，78.36，H，6.92，N，6.67。
例34-[5H-2-叔丁基-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-基]苯甲酸(HX511)的制备向邻碘硝基苯1.25g(5.0mmol)中添加4-叔丁基苯胺761mg(5.1mmol)、K2CO3697mg(5.1mmol)、CuI 95mg和邻二甲苯10ml，在150℃搅拌11小时。反应液用硅胶柱色谱法(AcOEt∶正己烷＝1∶40)精制，得到化合物13(529.1mg，39％)。1H-NMR CDCl39.48(s，1H)，8.20(dd，1H，8.4Hz，1.5Hz)，7.43(d，2H，8.8Hz)，7.35(m，1H)，7.22(m，3H)，6.76(m，1H)，1.35(s，9H)NaH(60％，在油中)73mg(1.82mmol)用己烷洗涤干燥。向NaH中添加1ml DMF，向此悬浮液中添加化合物13 241.7mg(0.895mmol)溶解在5ml DMF中的溶液。在室温搅拌20分钟后添加甲基碘0.18ml(2.78mmol，3eq)，搅拌3小时。反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，有机相用水和饱和食盐水洗涤，干燥后减压浓缩，得到化合物14(245.3mg，97％)。1H-NMR CDCl37.83(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，7.57(m，1H)，7.36(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，7.22(d，2H，8.8Hz)，6.70(d，2H，9.2Hz)，3.29(s，3H)，1.27(s，9H)向化合物14 240mg(0.845mmol)中添加水4ml，乙醇8ml和铁粉406mg，加浓盐酸1.0ml，加热回流20分钟。向反应液中添加乙酸乙酯、过滤，母液用水和饱和食盐水洗涤。有机相干燥后，减压浓缩，得到化合物15(184.6mg，86％)。1H-NMR CDCl37.22(d，2H，8.8Hz)，7.08(m，1H)，7.04(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，6.82(dd，1H，7.7Hz，1.5Hz)，6.77(m，1H)，6.61(d，2H，8.8Hz)，3.83(brs，2H)，3.20(s，3H)，1.28(s，9H)化合物15 174mg(0.685mmol)溶解在干燥苯7ml中，添加吡啶0.1ml(1.25mmol)。添加对苯二甲酸单甲酯酰氯163mg(0.823mmol)，在室温搅拌2小时15分钟。向反应液中添加冰水和稀盐酸，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥后，减压蒸出溶剂，得到320.1mg粗生成物。此生成物用硅胶柱色谱法(AcOEt∶正己烷＝1∶20)精制，得到化合物16(206.7mg，73％)。1H-NMR CDCl38.60(d，1H，7.0Hz)，8.57(s，1H)，8.00(d，2H，8.4Hz)，7.53(d，2H，8.4Hz)，7.33(m，1H)，7.28(d，2H，8.8Hz)，7.21(m，2H)，6.72(d，2H，8.8Hz)，3.93(s，3H)，3.28(s，3H)，1.29(s，9H)向化合物16 202.6mg(0.487mmol)中添加多磷酸2.5g，在130℃搅拌2小时。进一步追加多磷酸2.0g，搅拌1小时。向反应液中加水，用二氯甲烷萃取，有机相浓缩、干燥，得到粗生成物164.9mg。此粗生成物用硅胶柱色谱法(AcOEt∶正己烷＝1∶40→1∶20)精制，得到的精制物再用硅胶柱色谱法(AcOEt∶正己烷＝1∶20)精制，得到化合物17(22.0mg，11％)。1H-NMR CDCl38.08(d，2H，8.4Hz)，7.86(d，2H，8.4Hz)，7.42(dd，1H，8.4Hz，2.2Hz)，7.32(dd，1H，7.7Hz，1.8Hz)，7.15(m，1H)，7.09(m，1H)，6.98(m，3H)，3.95(s，3H)，3.26(s，3H)，1.18(s，9H)向化合物17 20.1mg(0.05mmol)中添加2N NaOH 1.0ml和乙醇2.0ml，搅拌3小时15分钟。向反应液中添加2N盐酸调成酸性后，用二氯甲烷萃取。有机相用水和饱和食盐水洗涤，干燥后减压浓缩溶剂。得到的粗生成物用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)精制，得到本发明的化合物HX511(化合物18)(16.5mg，85％)。用乙醇-水混合物重结晶，得到精制品。m.p.249℃1H-NMR CDCl38.14(d，2H，8.4Hz)，7.90(d，2H，8.4Hz)，7.43(dd，1H，8.4Hz，2.2Hz)，7.32(dd，1H，7.7Hz，1.8Hz)，7.15(m，1H)，7.09(m，1H)，6.98(m，3H)，3.26(s，3H)，1.19(s，9H)理论值C25H24N2O2C，78.10，H，6.29，N，7.29；实测值C，77.92，H，6.40，N，7.13。
例44-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-5-甲基-8-硝基二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-基]苯甲酸(HX531)的制备化合物5(HX600的甲酯)102mg(0.226mmol)溶解在浓硫酸5ml中，在冰冷却下添加KNO336.5mg(0.36mmol)。1小时后，反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、水、食盐水依次洗涤，干燥后减压蒸出溶剂，得到粗生成物102mg。此粗生成物用硅胶柱色谱法(AcOEt∶正己烷＝1∶20)精制，得到化合物19(19.3mg，17％)。1H-NMR CDCl38.14(d，1H，2.6Hz)，8.11(d，2H，8.8Hz)，8.01(dd，1H，8.8Hz，2.6Hz)，7.89(d，1H，8.8Hz)，6.93(s，1H)，6.91(s，1H)，3.97(s，3H)，3.32(s，3H)，1.66(m，4H)，1.32(s，3H)，1.28(s，3H)，1.14(s，3H)，1.07(s，3H)化合物19 17.3mg(0.035mmol)中添加2N NaOH 1.0ml和乙醇2.0ml，在室温搅拌90分钟。反应液用2N HCl调成酸性后，用二氯甲烷萃取。有机相用水和饱和食盐水洗涤，干燥后减压蒸出溶剂，得到本发明化合物HX531(化合物20)(15.0mg，89％)。用乙醇-水混合物重结晶，得到精制品。m.p.300℃以上1H-NMR CDCl38.15(m，3H)，8.01(dd，1H，8.8Hz，2.6Hz)，7.90(d，2H，7.3Hz)，7.00(d，1H，9.2Hz)，6.93(s，1H)，6.92(s，1H)，3.31(s，3H)，1.65(m，4H)，1.32(s，3H)，1.27(s，3H)，1.14(s，3H)，1.07(s，3H)理论值C29H29N3O4C，72.03，H，6.04，N，8.69；实测值C，71.89，H，6.25，N，8.54。
例54-[5H-3，4-(1，4-亚丁基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-基]苯甲酸(HX545)的制备向5，6，7，8-四氢-1-萘胺1.83g(12.43mmol)、邻碘硝基苯3.1g(12.43mmol)、K2CO31.72g(12.43mmol)和CuI 217mg中添加二甲苯40ml，加热回流18小时。减压蒸出二甲苯，得到的残渣用硅胶柱色谱法(AcOEt∶正己烷＝1∶50)精制，得到化合物21(736mg，22％)。1H-NMR CDCl39.30(s，1H)，8.20(dd，1H，8.8Hz，1.5Hz)，7.32(m，1H)，7.15(m，2H)，7.04(d，1H，7.3Hz)，6.90(dd，1H，8.4Hz，1.1Hz)，6.72(m，1H)，2.83(m，2H)，2.64(m，2H)，1.79(m，4H)NaH(60％，在油中)114mg(2.84mmol，2eq)用己烷洗涤、干燥。添加化合物21 381mg(1.42mmol)溶解在8ml DMF中的溶液，在室温搅拌15分钟。向此混合物中添加甲基碘0.37ml(5.68mmol)，搅拌3小时30分钟。反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，有机相干燥后，减压蒸出溶剂，得到粗生成物。这种粗生成物用硅胶柱色谱法(AcOEt∶正己烷＝1∶100)精制，得到的化合物进一步用水和饱和食盐水洗涤，干燥后蒸出溶剂，得到化合物22(293mg，73％)。1H-NMR CDCl37.67(dd，1H，8.1Hz，1.8Hz)，7.34(m，1H)，7.08(t，1H，7.7Hz)，6.97(d，1H，7.3Hz)，6.86(m，3H)，3.16(s，3H)，2.81(m，2H)，2.57(m，2H)，1.76(m，4H)化合物22 101.6mg(0.36mmol)悬浮在水2ml和乙醇6ml的混合物中，加浓盐酸0.5ml。向此混合物中添加铁粉201mg，加热回流10分钟。反应液过滤除去固形物，母液用乙酸乙酯萃取。有机相用水和饱和食盐水洗涤，干燥后减压蒸出溶剂，得到化合物23(81.1mg，89％)。1H-NMR CDCl37.13(t，1H，7.7Hz)，7.03(d，1H，7.3Hz)，6.93(m，1H)，6.83(d，1H，7.0Hz)，6.75(dd，1H，7.7Hz，1.1Hz)，6.64(m，2H)，3.96(brs，2H)，3.05(s，3H)，2.76(m，2H)，2.15(m，2H)，1.65(m，4H)化合物23 81mg(0.32mmol)溶解在干燥苯5ml中，加吡啶0.1ml。向此溶液中添加对苯二甲酸单甲酯酰氯79.6mg(0.40mmol)，在室温搅拌16小时。向反应液中加冰水和稀盐酸，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥后减压蒸出溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法(AcOEt∶正己烷＝1∶20→1∶10)精制，得到化合物24(113.9mg，86％)。1H-NMR CDCl38.45(s，1H)，8.36(d，1H，7.7Hz)，8.09(d，2H，8.1Hz)，7.68(d，2H，8.4Hz)，7.13(m，3H)，6.99(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，6.96(d，1H，7.3Hz)，6.91(d，1H，7.7Hz)，3.96(s，3H)，3.10(s，3H)，2.73(m，2H)，2.31(m，2H)，1.60(m，2H)，1.51(m，2H)向化合物24 113mg(0.273mmol)中添加多磷酸1.83g，在130℃搅拌1小时。向反应液中加水，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤。干燥后减压蒸出溶剂，得到的残渣用硅胶柱色谱法(AcOEt∶正己烷＝1∶40→1∶20)精制，得到化合物25(67.9mg，63％)。1H-NMR CDCl38.10(d，2H，8.8Hz)，7.91(d，2H，8.4Hz)，7.40(dd，1H，8.1Hz，2.2Hz)，7.25(m，1H)，7.20(m，2H)，6.89(d，1H，8.1Hz)，6.82(d，1H，8.1Hz)，3.95(s，3H)，3.06(s，3H)，3.02(m，2H)，2.78(m，2H)，1.95(m，1H)，1.85(m，1H)，1.75(m，2H)化合物25 66.3mg(0.167mmol)中添加2N NaOH 2.0ml和乙醇5.0ml，在室温搅拌1小时15分钟。反应液用2N HCl调成酸性后，用二氯甲烷萃取。有机相用水和饱和食盐水洗涤。干燥后减压蒸出溶剂，得到本发明的化合物HX545(化合物26)(60.7mg，95％)。用乙醇-水的混合物重结晶，得到精制品。m.p.273℃1H-NMR CDCl38.17(d，2H，8.8Hz)，7.95(d，2H，8.4Hz)，7.42(dd，1H，7.7Hz，1.8Hz)，7.22(m，3H)，6.91(d，1H，8.1Hz)，6.83(d，1H，8.1Hz)，3.07(s，3H)，3.02(m，2H)，2.80(m，2H)，1.95(m，2H)，1.84(m，2H)，1.75(m，4H)理论值C25H22N2O2C，78.51，H，5.80，N，7.32；实测值C，78.32，H，5.83，N，7.13。
例64-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)二苯并[b，f][1，4]氧氮杂-11-基]苯甲酸(HX620)的制备向5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘酚97mg(0.475mmol)、邻氯硝基苯77mg(0.48mmol)和氢氧化钾27mg(0.48mmol)中添加DMSO 5ml，在90℃搅拌17小时30分钟。向反应液中加水、二氯甲烷和浓盐酸1ml，有机相用稀盐酸和食盐水洗涤。干燥后减压蒸出溶剂，得到粗生成物139.7mg。此粗生成物用硅胶柱色谱法(AcOEt∶正己烷＝1∶30)精制，得到邻-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-2-硝基苯酚(化合物27)(103.1mg，67％，无色油状物)。1H-NMR CDCl37.93(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，7.46(m，1H)，7.29(d，1H，8.8Hz)，7.14(m，1H)，7.01(d，1H，2.6Hz)，6.99(dd，1H，8.4Hz，1.1Hz)，6.80(dd，1H，8.4Hz，2.6Hz)，1.69(s，4H)，1.28(s，6H)，1.25(s，6H)化合物27悬浮在水2ml和乙醇6ml中，加浓盐酸0.5ml。向此混合物中添加铁粉220mg，加热回流30分钟。反应液过滤除去固形物，母液用乙酸乙酯萃取。有机相用水和饱和食盐水洗涤，干燥后减压蒸出溶剂，得到邻-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-2-氨基苯酚(化合物28)(80.5mg，85％)。1H-NMR CDCl37.21(d，1H，8.8Hz)，6.97(d，1H，2.9Hz)，6.95(m，1H)，6.85(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，6.82(dd，1H，7.7Hz，1.5Hz)，6.70(m，2H)，3.82(brs，2H)，1.68(s，4H)，1.26(s，6H)，1.25(s，6H)化合物28 80.5mg(0.264mmol)溶解在干燥苯5ml中，加吡啶0.1ml(1.25mmol)。向此溶液中添加对苯二甲酸单甲酯酰氯63mg(0.317mmol)，在室温搅拌16小时30分钟。向反应液中加入冰水和稀盐酸，用乙酸乙酯萃取，干燥后减压蒸出溶剂，得到粗生成物133mg。这种粗生成物用硅胶柱色谱法(AcOEt∶正己烷＝1∶20→1∶2)精制，得到4-[2-(邻-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基萘基)氨基)氨基甲酰]苯甲酸甲酯(化合物29)(115.8mg，94％)。1H-NMR CDCl38.59(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，8.56(brs，1H)，8.11(d，2H，8.8Hz)，7.86(d，2H，8.4Hz)，7.30(d，1H，8.8Hz)，7.16(m，1H)，7.07(dd，1H，8.1H，1.5Hz)，7.04(d，1H，2.6Hz)，6.90(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，6.81(dd，1H，8.4Hz，2.6Hz)，3.95(s，3H)，1.70(s，4H)，1.28(s，6H)，1.25(s，6H)
化合物29 111mg(0.238mmol)中添加多磷酸2.2g，在100℃搅拌1小时30分钟。向反应液中加水，用二氯甲烷萃取。有机相干燥后，减压蒸出溶剂，得到的残渣用硅胶柱色谱法(AcOEt∶正己烷＝1∶40)精制，得到4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)二苯并[b，f][1，4]氧氮杂-11-基]苯甲酸甲酯(化合物30)(33.4mg，31％)。1H-NMR CDCl38.12(d，2H，8.4Hz)，7.92(d，2H，8.8Hz)，7.44(m，1H)，7.21(m，3H)，7.16(s，1H)，7.01(s，1H)，1.66(m，4H)，1.30(s，6H)，1.11(s，6H)化合物30 30.0mg(0.067mmol)悬浮在乙醇5ml和2N氢氧化钠1ml中，在室温搅拌40分钟。反应液用2N盐酸调至酸性后，用二氯甲烷萃取。有机相用水和饱和食盐水洗涤，干燥后减压蒸出溶剂，得到本发明的化合物4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)二苯并[b，f][1，4]氧氮杂-11-基]苯甲酸(HX620化合物31)(29.0mg，100％)。用乙醇-水的混合物重结晶，得到精制品。m.p.289℃1H-NMR CDCl38.19(d，2H，8.8Hz)，7.97(d，2H，8.8Hz)，7.46(m，1H)，7.22(m，3H)，7.18(s，1H)，7.02(s，1H)，1.66(s，4H)，1.31(s，6H)，1.12(s，6H)例74-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-11-基]苯甲酸(HX630)的制备在0℃，向氯磺酸10ml中添加1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘6.0g(32.0mmol)，搅拌1小时。反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，干燥后减压蒸出溶剂。向残渣中添加锌粉10g(15.2mmol)和乙醇20ml，进而用5分钟时间分批添加浓盐酸40ml，然后加热回流1小时25分钟。向反应液中添加冰水和乙酸乙酯进行萃取，有机相用饱和食盐水洗涤。干燥后减压蒸出溶剂，得到粗生成物6.82g。1H-NMR CDCl33.37(s，1H，-SH)上述粗苯硫酚化合物290mg(1.3mmol)、邻氯硝基苯212mg(1.3mmol)和氢氧化钾71.5mg(1.3mmol)中添加DMSO 8ml，在100℃搅拌15小时40分钟。向反应液中加水和二氯甲烷，再加浓盐酸约1ml。有机相用稀盐酸和食盐水洗涤，干燥后减压蒸出溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法(AcOEt∶正己烷＝1∶40)精制，得到S-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-2-硝基苯硫酚(化合物32)(112.3mg，25％)。1H-NMR CDCl38.23(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，7.52(d，1H，1.8Hz)，7.40(d，1H，8.1Hz)，7.35(m，1H)，7.29(dd，1H，8.1Hz，1.8Hz)，7.20(m，1H)，6.90(dd，1H，8.1Hz，1.1Hz)，1.72(s，4H)，1.32(s，6H)，1.27(s，6H)化合物32 275.3mg(0.807mmol)悬浮在水5ml和乙醇10ml中，加浓盐酸0.5ml。向此混合物中添加铁粉210mg，加热回流5分钟。反应液过滤除去固形物，母液用乙酸乙酯萃取。有机相用水和饱和食盐水洗涤，干燥后减压浓缩溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(AcOEt∶正己烷＝1∶40)精制，得到S-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-2-氨基苯硫酚(化合物33)(91.4mg，36％)。1H-NMR CDCl37.43(dd，1H，7.7Hz，1.5Hz)，7.21(m，1H)，7.14(d，1H，8.4Hz)，7.10(d，1H，2.2Hz)，6.77(m，3H)，4.30(brs，2H)，1.64(s，4H)，1.22(s，6H)，1.20(s，6H)化合物33 91.4mg(0.294mmol)溶解在干燥苯5ml中，加吡啶0.2ml(2.5mmol)。向此溶液中添加对苯二甲酸单甲酯酰氯76mg(0.38mmol)，在室温搅拌18小时。向反应液中加冰水和稀盐酸，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥后蒸出溶剂，得到粗生成物146.8mg。这种粗生成物用硅胶柱色谱法(AcOEt∶正己烷＝1∶20→1∶10)精制，得到4-[2-(S-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基萘基)氨基)氨基甲酰]苯甲酸甲酯(化合物34)(123.7mg，89％)。1H-NMR CDCl39.03(brs，1H)，8.65(d，1H，7.0Hz)，8.05(d，2H，8.8Hz)，7.66(dd，1H，7.7Hz，1.5Hz)，7.63(d，2H，8.8Hz)，7.51(m，1H)，7.18(m，3H)，7.10(d，1H，1.8Hz)，6.83(dd，1H，8.4Hz，2.2Hz)，3.95(s，3H)，1.61(s，4H)，1.20(s，6H)，1.13(s，6H)向化合物34 46.8mg(0.099mmol)中加多磷酸1.48g，在120℃搅拌45分钟。向反应液中加水，用二氯甲烷萃取，有机相干燥后减压蒸出溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(AcOEt∶正己烷＝1∶40)精制，得到4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)二苯并[b，f][1，4]硫氮杂革-11-基]苯甲酸甲酯(化合物35)(27.3mg，61％)。1H-NMR CDCl38.09(d，2H，8.4Hz)，7.90(d，2H，8.4Hz)，7.48(dd，1H，7.7Hz，1.5Hz)，7.44(s，1H)，7.38(d，2H，7.7Hz)，7.34(m，1H)，7.13(m，1H)，7.03(s，1H)，3.96(s，3H)，1.64(m，4H)，1.31(s，3H)，1.28(s，3H)，1.13(s，3H)，1.06(s，3H)化合物35 26.4mg(0.058mmol)悬浮在乙醇5ml和氢氧化钠1ml中，在室温搅拌40分钟。反应液用2N盐酸调至酸性，用二氯甲烷萃取。有机相用水和饱和食盐水洗涤，干燥后减压浓缩溶剂，得到本发明的化合物4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-11-基]苯甲酸(HX630，化合物36)(24.9mg，97％)。用乙醇-水的混合物重结晶，得到精制品。m.p.299℃1H-NMR CDCl38.17(d，2H，8.4Hz)，7.94(d，2H，8.4Hz)，7.48(dd，1H，7.7Hz，1.1Hz)，7.45(s，1H)，7.37(m，2H)，7.13(m，1H)，7.04(s，1H)，1.65(m，4H)，1.31(s，3H)，1.28(s，3H)，1.15(s，3H)，1.07(s，3H)例84-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)二苯并[b，e][1，4]氮杂-11-基]苯甲酸(HX640)的制备5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基萘10.0g(53.2mmol)和邻硝基苯甲酰氯9.4g(50.5mmol)溶解在50ml二氯甲烷中，徐徐添加AlCl314.3g之后，反应液加热回流1小时30分钟。反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，干燥后蒸出溶剂，得到粗生成物21.59g。这种生物成用硅胶柱色谱法(AcOEt∶正己烷＝1∶10)精制，得到(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)羰基-2-硝基苯(化合物37)(7.5g，42％)。这种精制物进一步用正己烷重结晶。1H-NMR CDCl38.23(d，1H，8.1Hz)，7.84(s，1H)，7.75(t，1H，6.2Hz)，7.69(t，1H，7.0Hz)，7.48(dd，1H，7.7Hz，1.5Hz)，7.34(m，2H)，1.69(s，4H)，1.28(s，6H)，1.26(s，6H)化合物37 262.1mg(0.78mmol)溶解在乙醇10ml中，加铁粉313mg，进一步加浓盐酸2.0ml，反应液加热回流15分钟。反应液过滤，滤液中添加乙酸乙酯进行萃取，干燥后蒸出溶剂，得到(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)羰基-2-苯胺(化合物38)(242.9mg，100％)。1H-NMR CDCl37.61(d，1H，1.8Hz)，7.51(d，1H，8.1Hz)，7.41(dd，1H，8.1Hz，1.8Hz)，7.37(d，1H，8.1Hz)，7.29(m，1H)，6.74(d，1H，8.1Hz)，6.61(t，1H，8.1Hz)，1.72(s，4H)，1.32(s，6H)，1.29(s，6H)化合物38 67.3mg(0.22mmol)溶解在二乙醚2ml中，向此溶液中添加LiAlH441.3mg(1.09mmol，8ml二乙醚悬浮液)，加热回流19小时。反应液按照常法处理，得到的粗生成物用硅胶柱色谱法(AcOEt∶正己烷＝1∶40→1∶20)精制，得到2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基萘基甲基)苯胺(化合物39)(34.9mg，54％)。1H-NMR CDCl37.20(d，1H，8.1Hz)，7.15(d，1H)，7.09(m，1H)，7.05(m，1H)，6.89(dd，1H，8.1Hz)，6.77(td，1H，7.7Hz)，6.70(d，1H，7.7Hz)，3.86(s，3H)，3.70(brs，2H)，1.66(s，4H)，1.25(s，6H)，1.24(s，6H)化合物39 88.5mg(0.30mmol)溶解在干燥苯4ml中，加吡啶0.2ml(2.5mmol)。向此溶液中添加对苯二甲酸单甲酯酰氯73.7mg(0.37mmol)，反应液在室温搅拌1小时30分钟。向反应液中加冰水和2N HCl，用乙酸乙酯萃取，干燥后蒸出溶剂。残渣用硅胶柱色谱法精制，得到4-〔2-(2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基萘基甲基)氨基羰基]苯甲酸甲酯(化合物40)(115.1mg，84％)。1H-NMR CDCl38.13(d，1H，8Hz)，7.99(d，2H，8.4Hz)，7.62(brs，1H)，7.38(d，2H，8.4Hz)，7.30(m，3H)，7.21(t，1H，7.7Hz)，7.11(d，1H)，6.90(dd，1H，8.1Hz)，4.04(s，2H)，3.95(s，3H)，1.68(m，4H)，1.29(s，6H)，1.15(s，6H)向化合物40 103.4mg(0.227mmol)中添加多磷酸1.56g，在110℃搅拌45分钟。向反应液中加水，用二氯甲烷萃取。有机相干燥后蒸出溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(AcOEt∶正己烷＝1∶20)精制，得到4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)二苯并[b，e]氮杂-11-基]苯甲酸甲酯(化合物41)(78.3mg，79％)1H-NMR CDCl38.11(d，2H，8.4Hz)，7.96(d，2H，8.4Hz)，7.43(brd，1H，8Hz)，7.25(m，2H)，7.22(s，1H)，7.17(t，1H，7.3Hz)，7.08(s，1H)，3.96(s，3H)，3.70(brs，1H)，3.67(brs，1H)，1.64(brs，4H)，1.40(brs，3H)，1.30(brs，3H)，1.15(brs，3H)，1.04(brs，3H)化合物41 78.3mg(0.179mmol)悬浮在乙醇10ml和2N NaOH2ml的混合物中，在室温搅拌1小时。反应液用2N HCl调成酸性后，用二氯甲烷萃取。有机相干燥后蒸出溶剂，得到4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)二苯并[b，e]氮杂-11-基]苯甲酸(HX640，化合物42)(73.6mg，97％)。用乙醇-水混合物重结晶，得到精制品。m.p.300℃以上。1H-NMR DMSO-d6(120℃)8.05(d，2H，8.4Hz)，7.89(d，2H，8.4Hz)，7.39(s，1H)，7.33(m，2H)，7.26(td，1H，7.3Hz，1.5Hz)，7.16(td，7.3Hz，1.5Hz)，7.09(s，1H)，3.69(s，2H)，1.66(m，4H)，1.32(s，6H)，1.11(s，6H)理论值C29H29NO2C，82.24，H，6.90，N，3.31；实测值 C，82.30，H，6.98，N，3.02。
例94-[1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂-5-基]苯甲酸(HX800)的制备1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘10.0g(53.2mmol)和对苯二甲酸单甲酯酰氯10.0g(50.5mmol)溶解在二氯甲烷50ml中，在冰冷却下用10分钟时间添加AlCl314.3g(107.5mmol)。回流1小时后，反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩，得到4-[(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)羰基]苯甲酸甲酯(化合物43)(18.5g，99％)。一部分用乙酸乙酯重结晶。1H-NMR CDCl38.15(d，2H，8.8Hz)，7.83(d，2H，8.4Hz)，7.79(d，1H，1.8Hz)，7.54(dd，1H，8.1Hz，1.8Hz)，7.41(d，1H，8.4Hz)，3.97(s，3H)，1.72(s，4H)，1.32(s，6H)，1.29(s，6H)
化合物43 693mg(1.98mmol)溶解在浓H2SO45ml中，在冰冷却下添加KNO3240mg(2.37mmol)。1小时后反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩。残渣用乙酸乙酯重结晶，得到无色针状结晶4-〔3-硝基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)羰基〕苯甲酸甲酯(化合物44)(414mg，53％)。1H-NMR CDCl38.16(s，1H)，8.11(d，2H，8.4Hz)，7.81(d，2H，8.4Hz)，7.38(s，1H)，3.94(s，3H)，1.77(s，4H)，1.39(s，6H)，1.31(s，6H)化合物45 318.5mg(0.806mmol)悬浮在水5ml和乙醇10ml中，加浓盐酸1.0ml。向此混合物中添加铁粉317mg，回流50分钟后，反应液过滤除去固形物。滤液用乙酸乙酯萃取，有机相用水、饱和食盐水洗涤。干燥后浓缩有机相，得到4-〔3-氨基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)羰基〕苯甲酸甲酯(化合物46)黄色结晶(279.2mg，95％)。1H-NMR CDCl38.14(d，2H，8.4Hz)，7.69(d，2H，8.8Hz)，7.31(s，1H)，6.67(s，1H)，5.90(brs，2H)，3.97(s，3H)，1.65(m，4H)，1.28(s，6H)，1.11(s，6H)向化合物46 70mg(0.19mmol)和甘氨酸甲酯盐酸盐38.3mg(0.31mmol)中添加吡啶5ml，回流16小时。向反应液中添加稀盐酸，用二氯甲烷萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩，回收残渣72.3mg。残渣用硅胶柱色谱法(AcOEt∶正己烷＝1∶4)精制，得到4-〔1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂-5-基〕苯甲酸甲酯(化合物47)(34.7mg，45％)。同时回收23.1mg(33％)原料。1H-NMR CDCl38.06(d，2H，8.8Hz)，7.66(m，3H)，7.16(s，1H)，6.96(s，1H)，4.36(brs，2H)，3.95(s，3H)，1.70(m，4H)，1.33(s，6H)，1.16(s，6H)化合物47 32.6mg(0.08mmol)悬浮在乙醇5ml和2N NaOH1ml中，在室温搅拌20分钟。反应液用2N盐酸调成酸性，用二氯甲烷萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩，得到4-[1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂-5-基]苯甲酸(HX800，化合物48)(26.0mg，83％)。一部分用甲醇-己烷重结晶。mp＞300℃1H-NMR CDCl38.23(brs，1H)，8.12(d，2H，8.4Hz)，7.69(d，2H，8.4Hz)，7.17(s，1H)，7.01(s，1H)，4.38(brs，2H)，1.71(s，4H)，1.34(s，6H)，1.17(s，6H)例104-[1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-1-甲基-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂-5-基]苯甲酸(HX801)的制备7.1mg(0.18mmol，2eq)的NaH(60％，在油中)用己烷洗涤、干燥，添加例9得到的4-[1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂-5-基]苯甲酸甲酯36mg(0.089mmol)溶解在4ml DMF中的溶液。此混合物在室温搅拌10分钟后，添加CH3I 0.02ml(0.36mmol，4eq)，进一步搅拌2小时30分钟。反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，有机相用水、饱和食盐水洗涤、干燥后浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(AcOEt∶正己烷＝1∶1)精制，得到4-[1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-1-甲基-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂-5-基]苯甲酸甲酯(化合物49)(21.8mg，59％)。1H-NMR CDCl38.07(d，2H，8.4Hz)，7.74(d，2H，8.4Hz)，7.21(s，1H)，7.13(s，1H)，4.82(d，1H，10.3Hz)，3.95(s，3H)，3.86(d，1H，10.6Hz)，3.40(s，3H)，1.71(m，4H)，1.38(s，3H)，1.31(s，3H)，1.20(s，3H)，1.14(s，3H)化合物49 29.6mg(0.07mmol)悬浮在乙醇3ml和2N NaOH1ml中，在室温搅拌40分钟。反应液用2N HCl调成酸性，用二氯甲烷萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩，得到4-[1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-1-甲基-2-氧代2H-1，4-苯并二氮杂-5-基]苯甲酸(HX801，化合物50)(23.5mg，83％)。一部分用乙酸乙酯-己烷重结晶。mp＞300℃1H-NMR CDCl38.13(d，2H，8.8Hz)，7.77(d，2H，8.4Hz)，7.22(s，1H)，7.14(s，1H)，4.84(d，1H，10.6Hz)，3.88(d，1H，10.6Hz)，3.41(s，3Hz)，1.72(m，4H)，1.39(s，3H)，1.32(s，3H)，1.21(s，3H)，1.15(s，3H)理论值C25H28N2O3C，74.23，H，6.98，N，6.93；实测值C，74.19，H，6.97，N，6.63。
例114-[3(S)-甲基-1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂-5-基]苯甲酸(HX810)的制备向例9得到的4-〔3-氨基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)羰基〕苯甲酸甲酯188mg(0.515mmol)和L-丙氨酸乙酯盐酸盐177mg(0.77mmol，1.5eq)中添加吡啶5ml，回流16小时。向反应液中添加稀盐酸，用二氯甲烷萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(AcOEt∶正己烷＝1∶3)精制，得到4-[3(S)-甲基-1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂-5-基]苯甲酸甲酯(化合物51)(25.6mg，12％)。1H-NMR CDCl38.06(d，2H，8.4Hz)，7.67(d，2H，8.4Hz)，7.17(s，1H)，6.97(s，1H)，3.94(s，3H)，3.84(q，1H，6.6Hz)，1.74(d，3H，6.6Hz)，1.71(m，4H)，1.34(s，3H)，1.31(s，3H)，1.19(s，3H)，1.12(s，3H)化合物51 15.1mg(0.036mmol)悬浮在乙醇3ml和2N NaOH1ml中，在室温搅拌40分钟。反应液用2N HCl调成酸性，用二氯甲烷萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩，得到4-[3(S)-甲基-1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂-5-基]苯甲酸(HX810，化合物52)(14.9mg，100％)。一部分用乙酸乙酯-己烷重结晶。mp＞300℃1H-NMR CDCl38.11(d，2H，8.4Hz)，7.95(brs，1H)，7.70(d，2H，8.4Hz)，7.18(s，1H)，7.00(s，1H)，3.85(q，1H，6.6Hz)，1.75(d，3H，6.6Hz)，1.71(m，4H)，1.35(s，3H)，1.32(s，3H)，1.20(s，3H)，1.13(s，3H)理论值C25H28N2O3C，74.23，H，6.98，N，6.93；实测值C，74.19，H，7.18，N，6.66。
例124-[1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-1-异丙基-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂-5-基]苯甲酸(HX803)的制备4.7mg(0.12mmol，2eq)的NaH(60％，在油中)用己烷洗涤、干燥，添加例9得到的4-[1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂-5-基]苯甲酸甲酯24mg(0.059mmol)溶解在6ml DMF中的溶液。反应液在室温搅拌15分钟后添加2-碘丙烷0.02ml(0.24mmol，4eq)，再继续搅拌4小时。反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，用水、饱和食盐水洗涤后，干燥浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(AcOEt∶正己烷＝1∶5)精制，得到4-[1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-1-异丙基-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂-5-基]苯甲酸甲酯(化合物53)(6.4mg，24％)。1H-NMR CDCl38.07(d，2H，8.4Hz)，7.74(d，2H，8.4Hz)，7.31(s，1H)，7.10(s，1H)，4.73(d，1H，10.3Hz)，4.57(septet，1H，7.0Hz)，3.95(s，3H)，3.83(d，1H，10.3Hz)，1.72(m，4H)，1.52(d，3H，6.6Hz)，1.38(s，3H)，1.32(s，3H)，1.21(s，3H)，1.18(d，3H，7.0Hz)，1.13(s，3H)化合物53 6.4mg(0.014mmol)悬浮在乙醇4ml和2N NaOH0.5ml中，在室温搅拌2小时。反应液用2N HCl调至酸性，用二氯甲烷萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩，得到4-[1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-1-异丙基-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂-5-基]苯甲酸(HX803，化合物54)(6.2mg，100％)。一部分用乙酸乙酯-己烷重结晶。mp.275℃。1H-NMR CDCl38.13(d，2H，8.4Hz)，7.78(d，2H，8.1Hz)，7.32(s，1H)，7.11(s，1H)，4.77(d，1H，10.3Hz)，4.58(septet，1H，7.0Hz)，3.85(d，1H，10.3Hz)，1.73(m，4H)，1.53(d，3H，7.0Hz)，1.39(s，3H)，1.32(s，3H)，1.22(s，3H)，1.19(d，3H，7.3Hz)，1.14(s，3H)例134-[1-苄基-1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂-5-基]苯甲酸(HX805)的制备
6.1mg(0.15mmol，2eq)的NaH(60％，在油中)用己烷洗涤、干燥，添加例9得到的4-[1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂-5-基]苯甲酸甲酯31.9mg(0.076mmol)溶解在3ml DMF中的溶液。在室温搅拌20分钟后，向反应液中添加苄基溴0.035ml(0.30mmol，4eq)，进一步搅拌1小时。反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，有机相用水、饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩。残渣用乙酸乙酯-二氯甲烷重结晶，得到4-[1-苄基-1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂-5-基]苯甲酸甲酯(化合物55)(23.3mg，60％)。1H-NMR CDCl38.03(d，2H，8.4Hz)，7.51(d，2H，8.4Hz)，7.25(s，1H)，7.16(m，3H)，7.06(m，2H)，4.89(d，1H，10.3Hz)，4.87(d，1H，15.4Hz)，3.97(d，1H，10.3Hz)，3.95(s，3H)，1.66(s，4H)，1.23(s，3H)，1.20(s，3H)，1.11(s，3H)，1.08(s，3H)化合物55 19.1mg(0.035mmol)悬浮在乙醇6ml和2N NaOH1ml中，在70℃搅拌2小时。反应液用2N HCl调成酸性，用二氯甲烷萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩，得到4-[1-苄基-1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂-5-基]苯甲酸(HX805，化合物56)(12.5mg，72％)。一部分用乙酸乙酯-二氯甲烷重结晶。mp＞300℃1H-NMR CDCl38.08(d，2H，8.8Hz)，7.55(d，2H，8.4Hz)，7.16(m，3H)，7.07(m，2H)，7.00(s，1H)，5.45(d，1H，14.7Hz)，4.91(d，1H，10.3Hz)，4.88(d，1H，14.3Hz)，3.99(d，1H，10.3Hz)，1.65(m，4H)，1.23(s，3H)，1.21(s，3H)，1.12(s，3H)，1.09(s，3H)理论值C31H32N2O3C，77 47，H，6.71，N，5.83；实测值C，77.27，H，6.80，N，5.70。
例144-[3(S)-苄基-1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂-5-基]苯甲酸(HX850)的制备向Fmoc-(L)-苯丙氨酸272mg(0.70mmol)中添加SOCl24ml，回流30分钟。减压蒸出SOCl2，充分干燥。向残渣中添加89mg(0.244mmol)的4-〔3-氨基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)羰基〕苯甲酸甲酯和DMAP 12mg，进一步添加无水苯10ml和吡啶0.5ml。此混合物在室温搅拌50分钟，用2N HCl调成酸性后，用二氯甲烷萃取。有机相用水、饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥后浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(AcOEt∶正己烷＝1∶30)精制，得到4-[[3-N-(N-α-9-芴基甲氧羰基-L-苯丙氨酰)氨基-5，5，8，8-四氢-2-萘基]羰基]苯甲酸甲酯(化合物57)(117.8mg，99％)。1H-NMR CDCl311.14(s，1H)，8.61(s，1H)，8.08(d，2H，8.1Hz)，7.75(d，2H，7.3Hz)，7.62(m，3H)，7.52(m，2H)，7.40(m，3H)，7.24(m，5H)，7.11(d，1H)，5.43(d，1H)，4.65(d，1H)，4.39(m.1H)，4.37(m，1H)，4.19(m，1H)，3.97(s，3H)，3.28(m，1H)，3.19(m，1H)，1.70(m，4H)，1.36(s，6H)，1.14(s，6H)向化合物57 82.3mg(0.11mmol)中添加二氯甲烷4ml和哌啶1ml，混合物在室温搅拌40分钟。减压蒸出溶剂、干燥，向残渣中添加丁醇10ml和乙酸0.5ml，在80℃搅拌2小时。向反应液中添加碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。用硅胶柱色谱法(AcOEt∶正己烷＝1∶10)精制，得到4-[3(S)-苄基-1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂-5-基]苯甲酸甲酯(化合物58)(48.4mg，92％)。1H-NMR CDCl38.38(brs，1H)，8.03(d，2H，8.4Hz)，7.58(d，2H，8.4Hz)，7.42(d，2H，7.3Hz)，7.32(t，2H，7.3Hz)，7.23(t，1H，7.0Hz)，7.10(s，1H)，7.00(s，1H)，3.93(s，3H)，3.87(m，1H)，3.63(m，2H)，1.68(m，4H)，1.34(s，3H)，1.31(s，3H)，1.16(s，3H)，1.10(s，3H)化合物58 28.6mg(0.06mmol)悬浮在乙醇5ml和1N KOH 2ml中，在室温搅拌30分钟。反应液用2N HCl调成酸性，用二氯甲烷萃取，有机相干燥后浓缩，得到4-[3(S)-苄基-1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂5-基]苯甲酸(HX850，化合物59)(24.8mg，89％)。一部分用二氯甲烷-己烷重结晶。1H-NMR CDCl38.27(brs，1H)，8.09(d，2H，8.1Hz)，7.62(d，2H，8.1Hz)，7.42(d，2H，7.3Hz)，7.33(t，2H，8.1Hz)，7.23(t，1H)，7.13(s，1H)，6.98(s，1H)，3.87(m，1H)，3.62(m，2H)，1.69(m，4H)，1.34(s，3H)，1.31(s，3H)，1.18(s，3H)，1.11(s，3H)例15试验例探讨了上述例1和例2化合物对于类视色素的细胞分化诱导作用的作用。作为类视色素化合物(全反式视网膜酸受体的激动剂)，使用视网膜酸和Am80[4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰]苯甲酸]。按照特开昭61-76440号公报记载的方法，在例1和例2化合物的存在下与不存在下，测定上述类视色素对前骨髓球性白血病细胞株HL-60的细胞分化诱导能力。分化成颗粒球系细胞的程度，是通过核的形态观察和测定四唑氮蓝(NBT)的还原能力来判定的。本方法是能充分反映类视色素的细胞分化诱导活性的众所周知方法。结果列于以下表2中(表中NBT阳性率是分化细胞在活细胞中所占比例用百分率表示的值)。
表2类视色素(M) 被测化合物(M)NBT阳性率(％)视网膜酸 不存在下 14(1.1×10-9) HX600 1.1×10-768HX600 3.3×10-776HX600 1.0×10-669视网膜酸 不存在下 36(3.3×10-9) HX600 1.1×10-786HX600 3.3×10-790HX600 1.0×10-690视网膜酸 不存在下 54(1.0×10-8) HX600 1.1×10-791HX600 3.3×10-791HX600 1.0×10-691Am80 不存在下 15(3.7×10-10) HX600 1.0×10-921HX600 1.0×10-841HX600 1.0×10-772HX600 1.0×10-667Am80 不存在下 44(1.1×10-9) HX600 1.0×10-948HX600 1.0×10-865HX600 1.0×10-790HX600 1.0×10-693Am80 不存在下 53(3.3×10-9) HX600 1.0×10-964HX600 1.0×10-873
HX600 1.0×10-793HX600 1.0×10-693Am80 不存在下 55(1.0×10-8) HX600 1.0×10-969HX600 1.0×10-880HX600 1.0×10-791HX600 1.0×10-695Am80 不存在下(3.3×10-10) HX640 1.0×10-1044HX640 1.0×10-946HX640 1.0×10-875HX640 1.0×10-789HX640 1.0×10-685Am80 不存在下(1.1×10-10) HX640 1.0×10-107HX640 1.0×10-95HX640 1.0×10-824HX640 1.0×10-769Am80 不存在下 21(3.7×10-10) LE135 1.1×10-73LE135 3.3×10-71.2LE135 1.0×10-61.3Am80 不存在下 35(1.1×10-9) LE135 1.1×10-723LE135 3.3×10-75LE135 1.0×10-62Am80 不存在下 51(3.3×10-9) LE135 1.1×10-754LE135 3.3×10-732
LE135 1.0×10-614Am80 不存在下55(1.0×10-8) LE135 1.1×10-762LE135 3.3×10-751LE135 1.0×10-634在本发明化合物与视网膜酸或Am80共存的情况下，分化细胞的比例显著增加，表明本发明化合物能增强视网膜酸或Am80的细胞分化诱导作用。另一方面，作为对照使用的化合物LE135，是众所周知的类视色素拮抗剂化合物(Eyrolles，L.等人，J.Med.Chem.，37，pp.1508-1517，1994中的化合物164-(5H-7，8，9，10-四氢-5，7，7，10，10-五甲基苯并[e]萘并[2，3-b][1，4]二氮杂-13-基)苯甲酸)，相当于本发明化合物HX600的构造异构体。若这种化合物与Am80共存，则显著抑制Am80的细胞分化诱导作用。
例16试验例探讨了例10化合物(HX801)对于类视色素的细胞分化诱导作用的作用。用Am80作为类视色素，按照与例15同样的方法，在HX801的存在下或不存在下测定上述类视色素对前骨髓球性白血病细胞株HL-60的细胞分化诱导能力。结果列于表3(表中“-”表示没有添加)。从这些结果可以看出，在本发明的化合物与Am80共存的情况下，分化细胞的比例显著增加，表明本发明化合物增强了Am80的细胞分化诱导作用。
表3Am80(M) HX801(M) NBT阳性率(％)- - 1*1.0×10-9- 483.3×10-10- 301.1×10-10- 53.7×10-11- 31.2×10-11- 0.6- 1.0×10-61.1- 3.3×10-70.3- 1.1×10-71.11.0×10-91.0×10-677″ 3.3×10-776″ 1.1×10-7633.3×10-101.0×10-671″ 3.3×10-755″ 1.1×10-7491.1×10-101.0×10-648″ 3.3×10-728″ 1.1×10-7223.7×10-111.0×10-64.4″ 3.3×10-72.3″ 1.1×10-741.2×10-111.0×10-62″ 3.3×10-72″ 1.1×10-71.4*对照产业上利用的可能性本发明的化合物能增强视网膜酸等类视色素的作用，因而可用作类视色素作用增强剂等的药物。
权利要求
1.下述通式(I)
或下述通式(II)
所代表的化合物或其盐〔上述各式中，R1表示氢原子或C1-6烷基；R2和R3各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，或者R2和R3连同它们所连接的苯环上的碳原子一起，表示也可以有C1-4烷基的五元或六元环烷基环；R4表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、硝基或卤原子；R5表示氢原子、C1-6烷基、或有芳基取代的C1-6烷基；R6表示氢原子或C1-6烷基；X表示-NR7-、-O-、-CHR7-或-S-(式中R7表示氢原子、C1-6烷基或有芳基取代的C1-6烷基)；Y表示亚苯基或吡啶二基〕。
2.权利要求1所述的化合物或其盐，该化合物选自由下列化合物组成的一组4-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-基]苯甲酸(HX600)；4-[5H-2，3-二异丙基-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-基]苯甲酸(HX610)；4-[5H-2-叔丁基-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-基]苯甲酸(HX511)；4-[5H-3，4-(1，4-亚丁基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-基]苯甲酸(HX545)；4-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-5-甲基-8-硝基二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-基]苯甲酸(HX531)；4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)二苯并[b，f][1，4]氧氮杂-11-基]苯甲酸(HX620)；4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-11-基]苯甲酸(HX630)；5-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-基]-2-吡啶羧酸；6-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-基]-3-吡啶羧酸；和4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)二苯并[b，e]氮杂-11-基]苯甲酸(HX640)。
3.权利要求1所述的化合物或其盐，该化合物选自由下列化合物组成的一组4-[1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂-5-基]苯甲酸(HX800)；4-[1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-1-甲基-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂-5-基]苯甲酸(HX801)；4-[3(S)-甲基-1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂-5-基]苯甲酸(HX810)；4-[1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-1-异丙基-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂-5-基]苯甲酸(HX803)；4-[1-苄基-1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂-5-基]苯甲酸(HX805)；和4-[3(S)-苄基-1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亚己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮杂-5-基]苯甲酸(HX850)。
4.一种药物，其中包含权利要求1所述的化合物或其生理学上可接受的盐。
5.权利要求4所述的药物，呈药物组合物的形态，其中包含权利要求1所述的化合物或其生理学上可接受的盐作为有效成分，以及制剂用添加剂。
6.权利要求4所述的药物，用来作为与属于核内受体超级家族的核内受体结合而发挥生理作用的生理活性物质的作用增强剂。
7.权利要求6所述的药物，其中生理活性物质是类视色素化合物。
8.药物组合物，其中含有权利要求1所述的化合物或其生理学上可接受的盐以及类视色素化合物。
9.一种方法，其中包括对哺乳动物施用权利要求1所述的化合物或其生理学上可接受的盐的步骤，是使与属于核内受体超级家族的核内受体结合而发挥生理作用的生理活性物质作用增强的方法。
10.权利要求9所述的方法，其中生理活性物质是类视色素化合物。
11.权利要求9所述的方法，其中生理活性物质是该哺乳动物活体内业已存在的视网膜酸。
全文摘要
通式(Ⅰ)或(Ⅱ)所代表的化合物或其盐,可用作类视色素作用增强剂,其中R
文档编号C07D281/12GK1202160SQ96198386
公开日1998年12月16日 申请日期1996年9月20日 优先权日1995年9月21日
发明者首藤纮一 申请人:首藤纮一, 日研化学株式会社