有治疗作用的喹啉和喹唑啉化合物的制作方法

专利名称：有治疗作用的喹啉和喹唑啉化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及有治疗作用的、特别是可用于治疗良性前列腺增生的新的化合物。
国际专利申请WO89／05297公开了一些取代的喹唑啉化合物，它们被指出是胃酸分泌的抑制剂。
本发明中提供了下列具式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐类(在此一起称为“本发明化合物”)，
其中R1代表任意被一或多个氟原子取代的C1-4烷氧基；R2代表H或任意被一或多个氟原子取代的C1-6烷氧基；R3代表一或多个独立选自H，卤素，C1-4烷氧基和CF3的基团；另外，R2和一个R3一起可为-OCH2-，连接到侧苯环邻位的亚甲基；R4代表含有1或2个选自N，O和S的杂原子的4-，5-或6-元杂环，该环可任意地与苯环或含有1或2个选自N，O和S的杂原子的5-或6-元杂环稠合，环系统作为一个整体可任意地被一或多个独立选自OH，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，SO2NR8R9和NHSO2(C1-4烷基)所取代，且当S为环系统的一员时，其可被一或两个氧原子所取代；R8和R9独立的代表H或C1-4烷基；X代表CH或N；且L不存在，或代表式Ⅰa环状基团，
其中N与喹啉和喹唑啉环的2-位相连；A不存在或代表CO或SO2；Z代表CH或N；m代表1或2，另外，当Z代表CH时，其可代表0n代表1，2或3，条件是m和n的总和为2，3，4或5；或一个具式Ⅰb的链基团；
其中N与喹啉和喹唑啉环的2-位相连；A’和Z’分别与上述A和Z的定义一致；R6和R7独立代表H或C1-4烷基；p代表1，2或3，另外当Z’代表CH时，其为0。
药学上可接受的盐类包括酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐和磷酸盐。
<claim>1、具有下述通式的新紫杉化合物
式中Z代表氢原子或下述通式所示基团
式中R1代表视具体情况而定被一个或多个相同的或不同的原子或基团取代的苯甲酰基，所述的原子或基团选自卤素原子和含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基或三氟甲基、噻吩甲酰基或呋喃甲酰基或R2-O-CO-基，式中R2代表含有1-8个碳原子的烷基、含有2-8个碳原子的链烯基、含有3-8个碳原子的链炔基、含有3-6个碳原子的环烷基、含有4-6个碳原子的环烯基、含有7-10个碳原子的双环烷基，这些基视具体情况而定被一个或多个选自如下的取代基取代卤素原子和羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、每个烷基部分含有1-4个碳原子的二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代基、1-哌嗪基(视具体情况而定在-4位用含有1-4个碳原子的烷基取代，或用其烷基部分含有1-4个碳原子的苯基烷基取代)、含有3-6个碳原子的环烷基、含有4-6个碳原子的环烯基、苯基(视具体情况而定用一个或多个原子或基取代，所述原子或基选自卤素原子和含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基)、氰基、羧基或其烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基羰基，视具体情况而定用一个或多个原子或基取代的苯基或α-或β-萘基，所述原子或基选自卤素原子和含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基或5员芳族杂环基，优选地，这些杂环基选自呋喃基(f)L代表式Ⅶ基团
或不存在，当R4代表式Ⅴ或Ⅵ基团时，后者尤其被优选。
根据本发明，其还提供了制备本发明化合物的方法，其包括(a)当X为CH时，环化式Ⅹ化合物
其中R1-4和L的定义同上；(b)当A或A’存在，且Z或Z’代表N时，使ⅩⅢa或ⅩⅢb化合物
其中R1-3，R6，R7，X，m，n和p同上定义，与式ⅩⅣ化合物反应，
其中，R4定义同上，A’代表CO或SO2，且Lg表示一个离去基团；(c)将式ⅩⅧ化合物
其中，R1，R2，R4，X和L同上定义，与式ⅪⅩ化合物反应，
其中R3同上定义；或(d)当X表示N时，将式ⅩⅫ化合物
其中R1-3同上定义，与式ⅩⅩⅢa或ⅩⅩⅢb化合物反应，
其中R4，R6，R7，A，A’，Z，Z’，m，n和p同上定义；(e)当A或A’表示CO时，将式ⅩⅩⅧa或ⅩⅩⅧb化合物
其中，R1-3，R6，R7，X，Z，Z’，m，n和p同上定义，且Lg是离去基团，与式ⅩⅩⅨ化合物反应，HR4aⅩⅩⅨ其中R4a表示上述R4所定义的基团，其中环上含有一个亲核性的氮原子，该亲核性的氮原子与H亲合；(f)用强碱将式Ⅰ化合物(其中L表示式Ⅰa的环状基团)转化为相应的式Ⅰ化合物(其中L表示链状的式Ⅰb基团，其中R6和R7各自代表H)；(g)当A或A’不存在且Z和Z’表示N时，将式ⅩⅢa或ⅩⅢb化合物(同上定义)与式ⅩⅩⅩ化合物反应，R4-HalⅩⅩⅩ其中，R4同上定义，且Hal表示与环连接的卤素原子；或(h)当R2和一个R3基团一起表示-OCH2-时，环合式ⅩⅩⅪ化合物
其中R1，R4X和L同上定义，且R3a与上述R3的定义相同，当R2和一个R3a基团一起不表示-OCH2-时例外；并且在需要的时候，将本发明的化合物转化为其药物可接受的盐或反之。
在方法(a)中，环合可在强碱的存在下进行(例如二异丙基铵化锂)，在不影响反应的溶剂(例如四氢呋喃)中，反应温度为室温并用水停止反应。
在方法(b)中，合适的离去基团是OH和Cl。当式ⅩⅣ化合物是羧酸时，反应可在常规偶联剂存在下进行(例如，1-羟基苯并三唑一水合物，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和4-甲基吗啉)，使用不影响反应的溶剂(例如CH2Cl2)，反应温度为室温。当离去基团为Cl时，反应可在0℃下进行，并使用不影响反应的溶剂(例如CH2Cl2)。
在方法(c)中，反应可在钯催化剂(例如四重(三苯基膦)钯)存在下进行，使用不影响反应的溶剂(例如甲苯，乙醇和1N的碳酸钠水溶液)，在升温下反应(例如溶剂的回流温度)。
在方法(d)中，反应可在不影响反应的溶剂(例如正丁醇)中，于碱(例如三乙胺)存在，在升高温度下(例如100℃)进行。
在方法(e)中，合适的离去基团为Cl，反应可在不影响反应的溶剂(例如THF)中，于碱(例如三乙胺)存在下，在室温进行。
也可在反应中不分离式ⅩⅩⅧa或ⅩⅩⅧb化合物，将式ⅩⅢa或ⅩⅢb化合物与三光气和式ⅩⅩⅨ化合物反应。在此情况下，离去基团是Cl，反应可在不影响反应的溶剂(例如CH2Cl2)中，在碱(例如三乙胺)存在，于室温下进行。
在方法(f)中，合适的强碱包括二异丙基铵化锂，反应可在不影响反应的溶剂(例如THF)中进行。
在方法(g)中，反应可在不影响反应的溶剂(例如正丁醇和二甲基乙酰胺的混合物)中，在碱(例如三乙胺)存在，反应温度为升温(例如80℃)下进行。
在方法(h)中，合适的试剂是碳酸钠和乙酸钯，反应可在不影响反应的溶剂(例如二甲基乙酰胺)中，于升温(例如130℃)下进行。
对本领域人士来讲显而易见的是在上述方法中(例如方法(c))和在下面所述使用上述方法制备起始物时，当R2和R3表示不同的分子时，它们不能一起表示-OCH2-。
式Ⅹ化合物(见方法(a))可通过式Ⅺ化合物
其中R1-3定义同前，与式Ⅻ化合物
(其中R4和L定义同前)和氯化氧磷在二氯甲烷中，回流温度下反应来制备。
式ⅩⅢa和式ⅩⅢb化合物(见方法(b))其中X表示CH，可通过式ⅩⅤa或ⅩⅤb
其中R1-3，R6，R7，m，n和p同上定义，来制备。即将HCL气鼓入至该化合物的二氯甲烷溶液中。
式ⅩⅤa或式ⅩⅤb化合物可经式ⅩⅥa或ⅩⅥb化合物
其中R1-3，R6，R7，m，n和p同上定义，来制备。即用氢氧化钾或二异丙基铵化锂在升温(例如90℃)下DMSO中对式ⅩⅥa或ⅩⅥb化合物进行环合，用水停止反应。
式ⅩⅥa或ⅩⅥb化合物可经上述定义的式Ⅺ化合物与式ⅩⅦa或ⅩⅦb化合物
其中R6，R7，m，n和p同上定义，采用上述式Ⅹ化合物的制备方法来制备。
式ⅩⅢa或ⅩⅢb化合物(其中X表示N)可经式ⅩⅫ化合物
其中R1-3同上定义，与式ⅩⅫa或ⅩⅫb化合物
其中R6，R7，m，n和p同上定义，采用上述方法(d)的条件反应来制备。
式ⅩⅧ化合物(见方法(c))其中X表示CH，可通过将式ⅩⅩ化合物
其中R1，R2，R4和L同上定义，用上述方法(a)中的反应条件来环合。
式ⅩⅩ化合物可通过将式ⅩⅪ化合物
其中R1和R2同上定义，与上述定义的式Ⅻ化合物用上述式Ⅹ化合物的制备方法进行反应。
式ⅩⅧ化合物(其中X表示N)可通过将式ⅩⅩⅦ化合物
其中R1，R2同上定义，与上述定义的式ⅩⅩⅢa或ⅩⅩⅢb化合物用上述方法(d)的制备方法进行反应。
式ⅩⅫ化合物(见方法(d))可通过将式ⅩⅩⅣ化合物
其中R1-3同上定义，与氨在甲醇中饱和溶液进行反应制备。
式ⅩⅩⅣ化合物可通过将式ⅩⅩⅤ化合物
其中R1，R2同上定义，与上述定义的式ⅩⅨ化合物用上述方法(c)的制备方法进行反应，随后与POCl3和N，N-二甲基苯胺反应。
式ⅩⅩⅤ化合物可由式ⅩⅩⅥ化合物
其中R1，R2同上定义，用常规制备方法来制备。
式ⅩⅩⅧa或ⅩⅩⅧb化合物(见方法(e))其中Lg表示Cl可由式ⅩⅢa或ⅩⅢb化合物与三光气的反应来制备。该反应是在不影响反应的溶剂(例如二氯甲烷)中，有碱存在(例如三乙胺)下，于-10℃进行的。
式ⅩⅩⅪ化合物(见方法(h))可将式ⅩⅩⅫ化合物
其中R1，R4，L和X同上定义，与式ⅩⅩⅩⅢ化合物
其中R3a同上定义，在氢化钠的DMF中，室温下进行反应。式ⅩⅩⅫ化合物与式Ⅰ化合物类似，故可用类似的方法来制备。例如当X表示CH时，可用方法(a)的方法环合类似于式X的化合物来制备该化合物。当X表示N时，可用方法(d)的方法，经类似于式ⅩⅫ的化合物与式ⅩⅫa或ⅩⅫb化合物的反应来制备该化合物。
式Ⅺ，Ⅻ，ⅪⅤ，ⅪⅦa，ⅩⅦb，ⅩⅨ，ⅩⅪ，ⅩⅫa，ⅩⅫb，ⅩⅩⅢ，ⅩⅩⅥ，ⅩⅩⅨ，ⅩⅩⅩ和ⅩⅩⅩⅢ化合物是已知的或可用已知的技术来制备。
式Ⅹ，ⅩⅢa，ⅩⅢb，ⅩⅧ，ⅩⅫ，ⅩⅩⅧa，ⅩⅩⅦb和ⅩⅩⅪ中间体构成本发明的另一部分。
对本行业人士显而易见的是在本发明化合物的合成过程中敏感的功能基团需要保护和去保护。可采用常规的方法，例如“ProtectiveGroup in Organic Synthesis”TW Greene and P G M Wuts，JohnWiley and Sons Inc，1991中所述。
本发明的化合物是有用的，因为它们具有动物体内的药理活性。特别是这些化合物在治疗许多疾病方面是有效的，包括高血压，心肌梗塞，阳痿，高血脂，心律不齐和良性前列腺增生。对后者尤其用作用。因而，根据本发明的另一个方面，提供了一种治疗良性前列腺增生的方法，该方法包括给患有该疾病的病人服用治疗有效剂量的本发明的化合物。还提供了本发明化合物作为药物的用途，以及使用本发明化合物来制备用于治疗良性前列腺增生的药物的用途。
本发明的化合物可按照任意常规的途径给药，例如口服，非肠道途径(例如，静脉，皮下)或直肠。所需的每日剂量是不同的，它取决于所使用的特定的化合物，所要治疗的特定的疾病和病情。然而，通常每日的总剂量为大约0．01至10mg／kg体重，优选0．05至1mg／kg体重，每日服用1-4次。
本发明化合物一般是以合适的药物剂型来给药的。所以，根据本发明的另一个方面，提供了药物剂型，优选的是在该剂型中含有至少50％重量的本发明的化合物，并混有药学上可耐受的辅助剂，稀释剂或载体。该药物剂型最好是单一剂量。该形式包括用于口服非肠道或直肠给药的固体剂型，例如片剂，丸剂，胶囊，粉剂，颗粒剂和栓剂；和液体剂型，例如无菌的非肠道用溶液或悬浮液，合适的味道的糖浆，调味的食用油乳剂，例如棉子油，芝麻油，椰子油和花生油，以及助剂和类似的药物载体。
固体剂型可经下列方法来制备，将活性成分与药物载体混合，例如，常规的片剂成分例如玉米淀粉，乳糖，蔗糖，山梨醇，滑石，硬脂酸，硬脂酸镁，磷酸二钙，树胶和其他稀释剂，例如水，构成均一的配方，其中活性成分均匀分布，从而容易进一步分配成为相等效应的单一剂型，该剂型含有0．1至500mg的活性成分。该固体剂型可被包衣或与经其他方式处理，从而延长制剂的作用。
本发明配方还可含有人类5-α还原酶抑制化合物(参见国际专利申请WO 95／28397)，或本发明化合物也可以一种含有人类5-α还原酶抑制化合物的药物包装形式提供，作为一种联合制剂，用于同时、分开或顺序给药。
在下列筛选实验中，将对本发明化合物进行测试。人类前列腺的收缩反应将前列腺组织切成纵向的带状物(大约3×2×10mm)，然后，在有1g支撑张力下，将其悬浮于含有下列成分(mM)的Krebs Ringer二碳酸酯器官浴中NaCl(119)，KCl(4．7)，CaCl2(2．5)，KH2PO4(1．2)，MgSO4(1．2)，NaHCO3(25)，葡萄糖(11)，并充有95％O2／5％CO2的气体。此溶液还含有10mM的可卡因及10mM皮质(甾)酮。将组织暴露于敏感剂量的(-)去甲肾上腺素(100mM)下，在45分钟内洗涤，获得了对(-)去甲肾上腺素累积加入等比例的收缩结果，从而得到所有组织的对照曲线。在有或无拮抗剂(培养2小时)的情况下，得到了进一步的曲线。采用单一浓度的竞争拮抗剂进行拮抗剂亲和力的评估(pA2)。pA2=_Log[A]／(DR-1)，其中相对于相应对照物的剂量比例(DR)由单一浓度的拮抗剂[A]产生，假设竞争拮抗作用及Schild回归接近一致。麻醉狗的前列腺压力及血压模型用戊巴比妥钠(30-50mg／kg i．v．)将成熟的雄性比哥猎狗(体重12-15Kg)麻醉，插入气管导管。随后用戊巴比妥输液维持麻醉。用BirdMK8呼吸机(Bird CorpPalm Springs，CA，U．S．A．)使动物呼吸空气，调节并保持血中气压为pO290-110mmHg，pCO235-45mmHg，pH 7．35-7．45。采用加热操作台使动物体温保持在36-37．5℃。将导管置入左股动脉，以记录血压，插入左股静脉的导管用来进行化合物给药。通过先进的Ⅱ型E．C．G．记录心率。对动物实施剖腹手术，插入两根尿管以防止膀胱内发生流质体积的变化。将一根7F的心脏导管(带有1．5ml的气囊末端容量)经尿管插入膀胱。气囊内填充入空气，直至气囊在前列腺中变为固定时，撤掉导管，其将由数字压力来确定。用Druck传感器记录气囊压力。用Grass Polygraph记录前列腺的压力和血流动力学参数(Grass Instruments，Quincy，Mass，U．S．A．)，数据采用Motorola 68000级别的微机系统进行联机测定记录(Motorola IncTemple，AZ，U．S．A．)。在PEG 300中配制化合物，并经股静脉的导管静脉给药，获得了对苯福林(1-16μg／Kg i．v．的生理盐水溶液)的反应情况，产生了对照剂量-反应曲线(每个实验两条对照曲线)。在建立苯福林曲线(在受试化合物存在下，所建立的最大剂量为128μg／Kg)5分钟之前，i．v．给予化合物，剂量为10-300μg／Kg(以化合物本身来计算)。
由于苯福林具有与α1有关的节律障碍性质，因此无法获得绝对的最大反应，只能以大于在16μg／Kg苯福林剂量下所获得的对照反应10％的情况作为最大反应。药物浓度以化合物／Kg体重的摩尔重量为基础来计算，因此使用来自苯福林剂量-反应曲线替换的剂量比例，通过Schild分析，得到了“假pA2”。
本发明化合物具有以下优点作用力强，作用时间持久，具有广泛的活性，稳定性大，副作用小或具有较高的选择性(特别地，它们对良性前列腺增生具有有益的作用，并不引起不需要的心血管作用，例如，它们能够选择性地拮抗α1肾上腺素能受体的前列腺亚受体)，或者与原来的化合物相比具有其它更有用的性质。
下列实施例将进一步说明本发明，其中使用了以下缩写DMA=二甲基乙酰胺DMF=二甲基甲酰胺DMPU=1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮EtOAc=乙酸乙酯EtOPH=乙醇h=小时MeOH=甲醇min=分钟n-BuOH=正丁醇THF=四氢呋喃tlc=薄层层析中间体11-(叔丁氧羰基)-1，4-二氮杂(diazepine)0℃下，向高哌嗪(100g，1．0mol)和三乙胺(210ml，152g，1．5mol)的CH2Cl2(500ml)溶液中加入二碳酸二(叔丁基)酯(195g，0．89mol)的CH2Cl2(300ml)溶液。加热混合物至室温，搅拌18时，减压蒸馏CH2Cl2，生成的残渣在乙醚和2N的柠檬酸之间进行分配，乙醚(4×200ml)提取水层。水层用2N NaOH进行碱化，CH2Cl2提取(4×400ml)。合并CH2Cl2提取液，用水(2×)，饱和盐水(1×)洗涤，MgSO4干燥。减压蒸发，随后与CH2Cl2(4×)进行共沸蒸馏，得到黄色蜡状固体标题化合物(943g，53％)。Rf0．25(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)．MSm／z201(MH+)．实测值C，58．86；H，10．03；N，13．58；C10H20N2O20．05CH2Cl2理论值C，59．02；H，9．91；N，13．70％。中间体21-(叔丁氧羰基)-4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂(diazepine)0℃下，向中间体1(92．0g，0．46mol)和三乙胺(96．0ml，69．7g，0．69mol)的CH2Cl2(500ml)溶液中滴加4-吗啉羰酰氯(64．0ml，82．0g，0．55mol)的CH2Cl2(100ml)溶液。混合物在室温氮气下搅拌18小时，混合物用CH2Cl2(400ml)稀释，用2N的柠檬酸(3×400ml)，饱和盐水(1×500ml)洗涤，MgSO4干燥。蒸发，得到米色固体标题化合物(141．7g，98％)。Rf0．80(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)．MSm／z314(MH+)．实测值C，57．50；H，8．69；N，13．41；C15H27N3O4理论值C，57．50；H，8．69；N，13．41％。中间体31-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂(diazepine)盐酸盐0℃下，用HCL气将中间体2(140．0g，0．44mol)的CH2Cl2／MeOH(1／1，V／V，600ml)溶液进行饱和。混合物在室温氮气下搅拌18小时。减压蒸发，在EtOAc中制浆，过滤后得到白色吸湿固体。此物经丙酮制浆进一步纯化，乙醚洗涤，60℃真空干燥，得无色固体标题化合物(99．0g，90％)。Rf0．41(CH2Cl2／MeOH／0．88NH384／14／2，V／V)．MSm／z 214(MH+)．实测值C，47．50；H，8．10；N，16．55；C10H19N3O2HCL0．2H2O理论值C，47．41；H，8．12；N，16．59％。中间体41-乙酰基-4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂5℃下，在15分钟内，向中间体3(50g，0．2mol)和三乙胺(42ml，30．5g，0．3mol)的CH2Cl2(400ml)溶液中滴加乙酸酐(23ml，24．9g，0．24mol)。混合物在室温氮气下再搅拌2小时。CH2Cl2(600ml)稀释，饱和碳酸氢钠(2×200ml)洗涤，合并的水层用CH2Cl2(1×100ml)提取。合并CH2Cl2层，用饱和盐水洗涤，MgSO4干燥，蒸发得到浅棕色油状物。将其溶于CH2Cl2(300ml)，用三乙胺(8ml，5．8g，0．06mol)和EtOH(5ml)处理，在室温下搅拌1小时，饱和碳酸氢钠洗涤，水层用CH2Cl2(5×)提取。合并CH2Cl2层，MgSO4干燥，减压蒸发得到浅黄色油状物。将其与CH2Cl2(4×)共沸，得到黄色油状固体标题化合47．1g，92％)。Rf0．45(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)．MS m／z 256(MH+)．实测值C，52．62；H，8．18；N，15．02；C12H21N3O30．3CH2Cl2理论值C，52．61；H，7．75；N，14．96％。实施例14-氨基-5-(2-氯代苯基)-7-甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂卓-1-基]喹啉(a)5-(2-氯代苯基)-4-氰基-3-硝基苯甲醚将5-溴-4-氰基-3-硝基苯甲醚(用Harrison等人在J．Chem．Soc．C，1769(1996)中所述方法制备)(250mg，0．86mol)和2-氯苯基硼酸(150mg，0．96mmol)溶于甲苯(10ml)，EtOH(5．6ml)及1N碳酸钠溶液(1．7ml)中。将溶液置于氮气下，加入四(三苯基磷)钯(30mg，0．03mmol)。回流3小时后，减压蒸除溶剂，残余物在水(50ml)和EtOAc(50ml)之间分配，EtOAc层用水(2×50ml)洗涤，MgSO4干燥。除去溶剂后，粗品用硅胶纯化，用己烷／乙醚(1／1，v／v)洗脱。得到亚标题化合物，其为无色胶状物(252mg，100％)。Rf0．38(己烷／乙醚，1∶1，V／V)．MSm／z306和308(MNH4+)。(b)3-氨基-5-(2-氯代苯基)-4-氰基苯甲醚将步骤(a)产品(300mg，1．0mmol)溶于DMF(3ml)中，加入连二亚硫酸钠(500mg，2．9mmol的6ml水溶液)。使溶液变温，有固体析出。室温搅拌30分钟后加入15ml水和2NHCL。混合物用EtOAc(2×30ml)提取，用2N NaOH中和，用EtOAc(2×30ml)再提取。合并EtOAc提取物，MgSO4干燥，除去溶剂得到粗品。此物用硅胶纯化，以CH2Cl2／MeOH(98／2，V／V)洗脱，得到亚标题化合物，其为无色胶状物(190mg，74％)。Rf0．29(己烷／乙醚，1／1，V／V)．MS m／z276和278(MNH4+)。(c)6-(2-氯代苯基)4-甲氧基-2-{1-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]亚乙基氨基}苄腈将步骤(b)产品(190mg，0．7mmol)溶于CH2Cl2(5ml)中，室温并搅拌下一次性加入氯化氧磷(0．082ml，0．86mmol)。20分钟后，向混合物中加入中间体4(380mg，1．5mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液，此混合物加热回流14小时。冷却至室温后，再加入30mlCH2Cl2，此溶液用2N NaOH(2×20ml)洗涤，MgSO4干燥，除去溶剂得到亚标题化合物，其为无色胶状物(155mg，43％)。Rf0．26(CH2Cl2／MeOH95／5，V／V)．MSm／z496(MH+)。(d)4-氨基-5-(2-氯代苯基)-7-甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]喹啉在干燥氮气下，将步骤(c)产品(155mg，0．31mmol)溶于干燥THF(5ml)中，将此溶液冷却至-78℃。向此混合物中加入1．5M二异丙基胺化锂的THF(0．25ml，0．38mmol)溶液，并使之升至室温。tlc分析显示仍有起始物存在，故将溶液再冷却至-78℃，再加入0．25ml二异丙基胺化锂溶液。升至室温后，混合物再用tlc分析，并用水(0．5ml)中止反应。加入EtOAc(30ml)，溶液用水(2×20ml)洗涤，MgSO4干燥，减压除去溶剂。粗品用硅胶纯化，CH2Cl2／MeOH／0．88NH3(97／7／1，V／V)洗脱，得到标题化合物，其为白色泡沫状物(50mg，31％)。Rf0．25(CH2Cl2／MeOH9／1，V／V)．MS m／z496(M+)。1H NMR(CDCl3)δ2．05(2H，m)，3．14(2H，m)，3．45(2H，t)，3．60(6H，m)，3．70(2H，t)，3．82(2H bs)，3．86-3．99(5H，m)，5．75(1H，s)，6．47(1H，s)，7．0(1H，s)，7．28-7．45(3H，m)，7．45-7．51(1H，m)。实测值C，60．75；H，6．02；N，13．13；C26H30ClN5O3 0．25CH2Cl2理论值C，60．96；H，5．94；N，13．54％。实施例24-氨基-7-甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]-5-苯基喹啉(a)4-氰基-3-硝基-5-苯基-苯甲醚采用苯基硼酸并按照实施例1(a)所述方法可以制备亚标题化合物。粗品用20ml乙醚研制，EtOAc重结晶，得到白色结晶固体(83％)，m．p．175-176℃。Rf0．44(己烷／乙醚，1∶1，V／V)．MS m／z169(未观察到M+)。(b)3-氨基4-氰基-5-苯基-苯甲醚按照实施例1(b)所述方法，对步骤(a)产品进行还原，得到黄色胶状亚标题化合物(41％)。Rf0．30(己烷／乙醚，1∶1，V／V)．MS m／z242(未观察到M+)。(c)4-甲氧基-2-{1-[4-(吗啉-4-羰基)-1，4-二氮杂-1-基]亚乙基氨基}-6-苯基苄腈按照实施例1(c)所述方法，从步骤(b)产品可得到白色泡沫状亚标题化合物(87％)。Rf0．66(CH2Cl2／MeOH9／1，V／V)．MSm／z462(MH+)。(d)4-氨基-7-甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂卓-1-基]-5-苯基喹啉按照实施例1(d)所述方法，从步骤(c)产品可得到米色粉末状标题化合物(87％)。Rf0．16(CH2Cl2／MeOH9／1，V／V)．MS m／z 462(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ2．05(2H，m)，3．16(4H，m)，3．48(2H，t)，3．56-3．68(6H，m)，3．71(2H，t)，3．87-3．99(7H，m)，5．73(1H，s)，6．54(1H，s)，7．01(1H，bs)，7．41(5H，s)。实测值C，66．89；H，6．78；N，14．42；C26H31N5O30．1CH2Cl2理论值C，66．69；H，6．69；N，14．90％。实施例34-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂卓-1-基]-5-苯基喹啉(a)2-(3，4-二甲氧基苯基)4，4-二甲基-△2-噁唑啉该亚标题化合物按Meyers等人，J．Org．Chem39，2287，(1974)中方法由3，4-二甲氧基苯甲酸制备。(b)2-(3，4-二甲氧基-2-碘代苯基)-4，4-二申基-△2-噁唑啉0℃下，将正丁基锂(2．5M的己烷溶液，8．9ml，22．3mmol)滴加到步骤(a)产品(4．2g，17．8mmol)的干燥乙醚(200ml)溶液中，混合物在氮气下搅拌2h。再滴加碘(5．46g，21．5mmol)的乙醚(100ml)溶液，1小时内使混合物升至室温。将其倾入水中，分出醚层，依次用饱和硫代硫酸钠溶液(1×)、饱和盐水(1×)洗涤，MgSO4干燥，减压蒸发得到浅黄色油状物(5．2g，80％)。Rf0．60(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)MS m／z362(MH+)。(c)3，4-二甲氧基-2-碘苄腈向步骤(b)产物(5．2g，14．4mmol)的吡啶(30ml)溶液中加入POCl3(2．7ml，4．4g，28．8mmol)，混合物在85℃下加热18h。冷却后，使之在饱和碳酸钠溶液(300ml)中分配，然后用乙醚提取(2×100ml)。醚层依次用2N HCL(2×75ml)、水(1×)洗涤，MgSO4干燥，减压蒸发得到黄色油状物。其用己烷制浆纯化，过滤得到亚标题化合物，其为米色固体(2．82g，68％)。Rf0．80(CH2Cl2／MeOH95／5，V／V )。MS m／z 307(MH+)。实测值C，38．03；H，2．88；N，4．64；C9H8NO2I0．05己烷 理论值C，38．05；H，2．97；N，4．77％。(d)3，4-二甲氧基-2-碘-6-硝基苄腈0℃下，将四氟硼酸硝(1．73g，13．0mmol)分份加到步骤(c)产品(2．67g，9．2mmol)的乙腈溶液(40ml)中。混合物在氮气下搅拌0．5h。然后，将其倾入饱和碳酸氢钠溶液中，用EtOAc提取(1×)。有机层用饱和盐水(1×)洗涤，MgSO4干燥，减压蒸发得到一残渣，其用己烷制浆，过滤得到亚标题化合物，其为米色固体(2．51g，82％)。Rf0．46(EtOAc／己烷1／1，V／V)。MS m／z352(MNH4+)。(e)3，4-二甲氧基-6-硝基-2-苯基苄腈采用苯基硼酸并按照实施例1(a)所述方法，从步骤(d)产品可以制备亚标题化合物。其为浅黄色固体(81％)。Rf0．46(EtOAc／己烷，1／1，V／V)．MS m／z302(MNH4+)。实测值C，63．23；H，4．23；N，9．86；C15H12N2O4理论值C，63．38；H，4．23；N，9．86％。(f)6-氨基-3，4-二甲氧基-2-苯基苄腈采用苯基硼酸并按照实施例1(b)所述方法，从步骤(e)产品可以制备亚标题化合物。粗品用硅胶纯化，以EtOAc／己烷(1／1，v／v)洗脱，得到浅黄色固体状亚标题化合物(60％)。Rf0．40(EtOAc／己烷，1／1，V／V)．MS m／z 272(MNH4+)。实测值C，70．30；H，5．50；N，10．80；C15H14N2O20．1．H2O 理论值C，70．37；H，5．55；N，10．95％。(g)3，4-二甲氧基-6-{1-[4-(吗啉-4-羰基)-1，4-二氮杂-1-基]亚乙基氨基}-2-苯基苄腈按照实施例1(c)所述方法，从步骤(f)产品和中间体4可得到亚标题化合物。此物用硅胶纯化，以CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)洗脱，得到无色泡沫状亚标题化合物(87％)。Rf 0．30(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)。MS m／z492(MH+)。实测值C，64．75；H，6．74；N，13．67；C27H33N5O40．15．CH2Cl2理论值C，60．64；H，6．61；N，13．89％。(h)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]-5-苯基喹啉按照实施例1(d)所述方法，从步骤(g)产品可得到标题化合物。此物用硅胶纯化，以CH2Cl2／MeOH(90／1，V／V)洗脱，得到无色泡沫状亚标题化合物(46％)。MS m／z492(MH+)。1HNMR(CDCl3)δ2．05(2H，m)，3．16(4H，m)，3．35(2H，m)，3．48(3H，s)，3．63(6H，m)，3．74(2H，m)，3．87(2H，bs)，3．97(2H，m)，4．00(3H，s)，5．68(1H，s)，7．13(1H，bs)，7．39(2H，m)，7．45(3H，m)．
实测值C，63．02；H，6．62；N，13．35；C27H33N5O40．35．CH2Cl2理论值C，63．02；H，6．47；N，13．44％。实施例44-氨基-6，7-二甲氧基-5-(4-氟苯基)-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]喹啉(a)3，4-二甲氧基-2-(4-氟苯基)-6-硝基苄腈按照实施例1(a)所述方法，从实施例3(d)化合物和4-氟苯基硼酸可得到亚标题化物。此亚标题化合物(83％)为浅黄色固体。Rf0．17(甲苯)。MS m／z 303(MH+)。实测值C，59．19；H，3．63；N，8．84；C15H12N2O40．15．H2O 理论值C，59．04；H，3．71；N，9．18％。(b)6-氨基-3，4-二甲氧基-2-(4-氟苯基)苄腈按照实施例1(b)所述方法，从步骤(a)产品可得到亚标题化合物。此亚标题化合物为白色固体(85％)。Rf 0．73(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)．MS m／z273(MH+)。实测值C，66．09；H，4．79；N，10．28；C15H13N2O2F 理论值C，66．16；H，4．81；N，10．28％。(c)3，4-二甲氧基-2-(4-氟苯基)-6-{1-[4-(吗啉-4-羰基)-1，4-二氮杂-1-基]亚乙基氨基}苄腈按照实施例1(c)所述方法，从步骤(b)产品和中间体4可得到亚标题化合物。此亚标题化合物为无色固体(83％)。mp 174-176℃。Rf0．12(EtOAc)．MS m／z 510(MH+)。实测值C，63．61；H，6．35；N，13．68；C27H32N5O4F 理论值C，63．67；H，6．33；N，13．74％。(d)4-氨基-6，7-二甲氧基-5-(4-氟苯基)-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]喹啉按照实施例1(d)所述方法，从步骤(c)产品可得到标题化合物。此粗品用硅胶纯化，以CH2Cl2／MeOH／0．88NH395／5／0．5，V／V)洗脱，然后用EtOAc研制并过滤，得到无色固体状标题化合物(41％)。mp 189-192℃。Rf 0．15(CH2Cl2／MeOH／0．88NH395／5／05，V／V)．MSm／z 510(MH+)。1HNMR(CDCl3)δ2．05(2H，m)，3．13(4H，m)，3．32(2H，m)，3．48(3H，s)，3．63(6H，m)，3．74(2H，m)，3．77-4．23 (4H，bm)，4．00(3H，s)，5．71(1H，s)，7．15(2H，m)，7．23(1H，bs)，7．32(2H，m)。
实测值C，63．07；H，6．41；N，13．17；C27H32N5O4F 0．25．H2O0．15 EtOAc 理论值C，62．82；H，6．39；N，13．28％。实施例5(R／S)-4-氨基-2-[4-(1，4-苯并二噁烷-2-羰基)-1，4-哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基-5-苯基喹啉(a)1-乙酰基-4-(叔丁氧羰基)哌嗪按照中间体1和2所述方法，用哌嗪代替高哌嗪，用乙酰氯代替4-吗啉羰酰氯，可得亚标题化合物。(b)6-{1-[4-(叔丁氧羰基)-1，4-哌嗪-1-基]亚乙基氨基}-3， 4二甲氧基-2-苯基苄腈按照实施例1(c)所述方法，从实施例3(f)化合物和步骤(a)产品可得到亚标题化合物。此粗品用硅胶纯化，以CH2Cl2／MeOH(97／3，V／V)洗脱，得到泡沫状亚标题化合物(96％)。Rf0．35(CH2Cl2／MeOH 97／3，V／V)．MS m／z465(MH+)。(c)4-氨基-2-[4-(叔丁氧羰基)-1，4-哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基-5-苯基喹啉向步骤(b)产品(270mg，0．58mmol)的DMSO溶液中加入KOH薄片(33mg，0．58mmol)，混合物在90℃下加热4h，冷却，将其倾入水中，用EtOAc(3×)提取。合并有机层，MgSO4干燥，减压蒸发得到泡沫状亚标题化合物(65mg，24％)。Rf 0．15(CH2Cl2／MeOH95／5，V／V)．MS m／z465(MH+)。(d)4-氨基-6，7-二甲氧基-5-苯基-2-(1，4-哌嗪-1-基)-喹啉0℃下，将HCL气通入步骤(c)产品(580mg，1．25mmol)的CH2Cl2溶液中。15分钟后，混合物减压蒸发，残渣用硅胶层析纯化，先用CH2Cl2／MeOH／0．88NH3(92／7／1，V／V)，再用CH2Cl2／MeOH／0．88NH3(90／10／1，V／V)进行洗脱，得到浅棕色泡沫状亚标题化合物(380mg，84％)。Rf 0．16(CH2Cl2／MeOH／0．88NH392／7／1，V／V)．MS m／z365(MH+)。(e)(R／S)-4-氨基-2-[4-(1，4-苯并二噁烷-2-羰基)-1，4-哌嗪-1-基]-6．7-二甲氧基-5-苯基喹啉将(R／S)-1，4-苯并二噁烷-2-羧酸(50mg，0．28mmol)加到1-羟基苯并三唑单水合物(40mg，0．30mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(70mg，0．38mmol)的CH2Cl2溶液中。然后向其中顺序加入4-甲基吗啉(0．6ml，0．55mmol)以及步骤(d)产品(100mg，0．28mmol)，混合物在氮气并室温下搅拌20h，用水，饱和碳酸氢钠及饱和盐水洗涤。分出有机层，MgSO4干燥，减压蒸发。粗品用硅胶纯化，先用EtOAc／己烷(1／1，V／V)，再用EtOAc进行洗脱，得到泡沫状标题化合物(120mg，79％)。Rf 0．30(EtOAc／己烷1／1，V／V)。MS m／z527(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ3．41-4．05(2H，b)3．52(3H，s)，3．73(4H，m)3．90(4H，m)，4．00(3H，s)，4．35(1H，dd)，4．50(1H，dd)，4．87(1H，dd)，5．80(1H，s)，6．89(4H，m)，7．16(1H，m)，7．42(5H，m)。实测值C，66．08；H，5．94；N，9．64；C30H30N4O50．5．EtOAc 0．5．H2O理论值C，66．25；H，6．04；N，9．66％。实施例64-氨基-2-[4-(呋喃-2-羰基)-1，4-哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基-5-苯基喹啉按照实施例5(e)所述方法，从实施例5(d)化合物和2-呋喃羧酸可得到标题化合物(74％)，其为泡沫状。Rf 0．30(EtOAc／己烷1／1，V／V)。MS m／z459(MH+)。实测值C，65．03；H，5．92；N11．03；C30H30N4O50．4．EtOAc H2O理论值C，64．73；H，6．10；N，10．94％。1HNMR(CDCl3)δ3．41-4．05(2H，b)，3．52(3H，s)，3．73(4H，m)，3．90(4H，m)，4．00(3H，s)，4．35(1H，dd)，4．50(1H，dd)，4．87(1H，dd)，5．80(1H，s)，6．89(4H，m)，7．16(1H，m)，7．42(5H，m)。实施例7(R／S)-4-氨基-6，7-二甲氧基-5-苯基-2-[4-(四氢呋喃-2-羰基)-1，4-哌嗪-1-基]喹啉按照实施例5(e)所述方法，从实施例5(d)化合物和(R／S)-四氢呋喃-2-羧酸可得到标题化合物，粗品用硅胶纯化，以CH2Cl2／MeOH／0．88NH395／4．5／0．5，V／V)洗脱，得到白色泡沫标题化合物(53％)。Rf0．45(CH2Cl2／MeOH／0．88NH392／7／1，V／V)。MS m／z463(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ1．82-2．05(3H，m)，2．35(1H，m)，3．20-4．00(12H，m)，3．48(3H，s)，4．00(3H，s)，4．63(1H，m)，5．78(1H，s)，7．10(1H，s)，7．35-7．48(5H，m)。实测值C，65．57；H，6．51；N 11．60；C26H30N4O40．2．CH2Cl2理论值C，65．62；H，6．39；N，11．68％。实施例84-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(呋喃-2-羰基)-1，4-二氮杂-1-基]5-苯基喹啉(a)1-乙酰基-4-(叔丁氧羰基)-1，4-二氮杂烷(diazepane)按照中间体1和2所述方法，用乙酰氯代替4-吗啉羰酰氯，可得亚标题化合物，其为黄色油状物(82％)。Rf 0．28(CH2Cl2／MeOH 95／5，V／V)。MS m／z243(MH+)。(b)6-{1-[4-(叔丁氧羰基)-1，4-二氮杂-1-基]亚乙基氨基}-3，4二甲氧基-2-苯基苄腈按照实施例1(c)所述方法，从实施例3(f)化合物和步骤(a)产品可得到亚标题化合物。此品为灰黄色泡沫状物(41％)。Rf0．21(CH2Cl2／MeOH 97．5／2．5，V／V)．MS m／Z479(MH+)。(c)4-氨基-2-[4-(叔丁氧羰基)-1，4-二氮杂-1-基]-6，7-二甲氧基-5-苯基喹啉按照实施例1(d)所述方法，从步骤(b)产品可得到亚标题化合物。此品为浅桔色泡沫状物(63％)。Rf 0．51(CH2Cl2／MeOH／0．88NH392／7／1，V／V)。MS m／Z479(MH+)。(d)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(1，4-二氮杂-1-基)-5-苯基喹啉按照实施例5(d)所述方法，从步骤(c)产品可定量得到亚标题化合物。此品为浅桔色固体。Rf 0．07(CH2Cl2／MeOH／0．88NH392／7／1，V／V)．MS m／z379(MH+)。(e)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(呋喃-2-羰基)-1，4-二氮杂-1-基]-5-苯基喹啉按照实施例5(e)所述方法，从步骤(d)产品和2-呋喃羧酸可制备标题化合物。此品在EtOAc中制浆纯化，得到白色固体状标题化合物。Rf 0．58(CH2Cl2／MeOH／0．88NH392／7／1，V／V)．MS m／z 473(MH+)。1HNMR(CDCl3)δ2．10(2H，m)，3．50(3H，s)，3．74(4H，m)，3．81(2H，m)，4．00(8H，m)，5．71(1H，s)，6．45(1H，s)，7．01(1H，bs)，7．65(1H，bs)，7．44(5H，m)。实测值 C，67．57；H，5．90；N 11．63；C27H28N4O40．5 H2O 理论值C，67．34；H，6．07；N，11．63％。实施例94-氨基-6，7-二甲氧基-5-苯基-2-[4-(四氢吡喃-4-羰基)-1，4-二氮杂-1-基]喹啉按照实施例5(e)所述方法，从实施例5(d)化合物和四氢吡喃-4-羧酸可得到标题化合物，粗品用硅胶纯化，以CH2Cl2／MeOH90／10，V／V)洗脱，得到白色固体标题化合物(44％)。Rf 0．41(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)。MS m／z 491(MH+)。1HNMR(CDCl3)δ1．74(1H，m)1．84-2．15(3H，m)，2．68(1H，m)，3．21(1H，m)，3．50(8H，m)，3．80(7H，m)，4．01(5H，m)，5．68(1H，s)，7．65(1H，bs)，7．21-7．55(6H，m)．实测值 C，66．97；H，7．09；N 10．77；C28H34N4O40．75 H2O 理论值C，66．71；H，7．10；N，11．11％。实施例104-氨基-5-(4-氟苯基)-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]喹啉(a)6-氨基-3，4-二甲氧基-2-碘苄腈按照实施例2(b)所述方法，从实施例3(d)化合物，可得到亚标题化合物，其为无色固体(81％)。Rf 0．55(EtOAc／己烷1／1，V／V)。MS m／z 322(MNH4+)。(b)3，4-二甲氧基-2-碘-6-{1-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]亚乙基氨基}苄腈按照实施例1(c)所述方法，从步骤(a)产品和中间体4可得到亚标题化合物，粗品用硅胶纯化，以CH2Cl2／MeOH 97／3，V／V)洗脱，得到无色固体亚标题化合物(87％)。Rf0．15(CH2Cl2)。MS m／z 542(MH+)。实测值C，46．00；H，5．17；N 12．44；C21H28N5O4I 0．1CH2Cl2理论值C，46．08；H，5．17；N，12．74％。(c)4-氨基-6，7-二甲氧基-5-碘-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]喹啉除了使反应在THF／DMPU(5／1，V／V)中进行外，按照实施例1(d)所述方法，从步骤(b)产品可得到亚标题化合物。粗品用硅胶纯化，以CH2Cl2／MeOH 98／2，V／V)洗脱。所得到的亚标题化合物为浅棕色固体(65％)。Rf0．50(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V))。MS m／z542(MH+)。实测值C，45．71；H，5．26；N 12．44；C21H28N5O4I0．25 CH2Cl2理论值C，45．37；H，5．07；N，12．46％。(d)4-氨基-5-(4-氟苯基)-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基］喹啉按照实施例1(a)所述方法，从步骤(c)产品和4-氯代苯基硼酸可得到标题化合物。粗品用硅胶纯化，以CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)洗脱。所得到的标题化合物为灰黄色泡沫状物(40％)。Rf0．45(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V))。MS m／z526，528(MH+)。1HNMR(CDCl3)δ2．06(2H，m)，3．15(4H，m)，3．35(2H，m)，3．50(3H，s)，3．53-3．68(6H，m)，3．74(2H，m)，3．97(5H，m)，4．32(2H，bs)，5．71(1H，s)，7．29(2H，d)，7．45(2H，d)，7．69(1H，bs)．实测值 C，57．34；H，5．71；N 10．97；C27H32N5O4Cl 0．67 CH2Cl2理论值C，57．02；H，5．76；N，12．02％。实施例114-氨基-5-(3，5-二氯苯基)-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]喹啉按照实施例1(a)所述方法，从实施例10(c)产品和3，5-二氯苯基硼酸可得到标题化合物。粗品用硅胶纯化，以CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)洗脱。所得到的标题化合物为灰黄色泡沫状物(24％)。Rf0．50(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)。MS m／z560，562，564(MH+)。1HNMR(CDCl3)δ2．06(2H，m)，3．15(4H，m)，3．35(2H，m)，3．55(3H，s)，3．65(6H，m)，3．74(2H，m)，3．99(7H，m)，5．76(1H，s)，7．10-7．55(3H，m)，7．45(1H，s)．实测值 C，54．04；H，5．31；N 10．70；C27H32N5O4Cl20．6 CH2Cl20．6MeOH 理论值C，53．64；H，5．49；N，11．10％。实施例124-氨基-6，7-二甲氧基-5-(4-甲氧苯基)-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]喹啉按照实施例1(a)所述方法，从实施例10(c)产品和4-甲氧苯基硼酸可得到标题化合物。粗品用硅胶纯化，以CH2Cl2／MeOH 95／5，V／V)洗脱。所得到的标题化合物为灰黄色泡沫状物(30％)。Rf 0．20(CH2Cl2／MeOH 9／1，V／V)。MS m／z522(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ2．06(2H，m)，3．1 6(4H，m)，3．35(2H，m)，3．50(3H，s)，3．53-3．80(8H，m)，3．80-4．13(4H，m)，3．90(6H，s)，5．71(1H，bs)，7．00(2H，d)，7．06(1H，bs)，7．31(2H，d)．实测值 C，61．75；H，6．63；N 12．34；C28H35N5O50．2 CH2Cl20．7H2O 理论值C，61．45；H，6．73；N，12．71％。实施例134-氨基-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基)-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]喹啉按照实施例1(a)所述方法，从实施例10(c)产品和3，5-双(三氟甲基)苯基硼酸可得到标题化合物。粗品用硅胶纯化，以CH2Cl2／MeOH／0．88NH3(90／10／1，V／V)洗脱。所得到的标题化合物为灰黄色泡沫状物(24％)。Rf0．50(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)。MS m／z628(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ2．06(2H，m)，3．16(4H，m)，3．35(2H，m)，3．48(3H，s)，3．61(6H，m)，3．77(2H，m)，4．00(7H，m)，5．80(1H，s)，7．10(1H，bs)，7．84(2H，s)，7．95(1H，s)．实测值 C，53．51；H，5．06；N 10．03；C29H31N5O4F60．4 CH2Cl20．3MeOH 理论值C，53．10；H，4．92；N，10．43％。实施例144-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]-5-[(4-三氟甲基)苯基]喹啉按照实施例1(a)所述方法，从实施例10(c)产品和4-(三氟甲基)苯基硼酸可得到标题化合物。粗品用硅胶纯化，以CH2Cl2／MeOH／0．88NH3(90／10／1，V／V)洗脱。所得到的标题化合物为灰黄色泡沫状物(10％)。Rf 0．45(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)。MS m／z560(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ2．06(2H，m)，3．03-4．13(2H，b)，3．13(4H，m)，3．34(2H，m)，3．48(3H，s)，3．65(6H，m)，3．76(2H，m)，4．03(5H，m)，5．74(1H，s)，7．16(1H，bs)，7．50(2H，d)，7．71(2H，d)．实测值 C，56．46；H，5．78；N 11．43；C28H32N5O4F30．5 CH2Cl2理论值C，56．85；H，5．52；N，11．63％。实施例154-氨基-5-(3-氯苯基)-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]喹啉按照实施例1(a)所述方法，从实施例10(c)产品和3-氯苯基硼酸可得到标题化合物。粗品用硅胶纯化，用CH2Cl2／MeOH／0．88NH3(90／10／1，V／V)洗脱，后用乙醚研制。所得到的标题化合物为无色泡沫状物(43％)。Rf0．34(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)。MSm／z 526，528(MH+)。1HNMR(CDCl3)δ2．06(2H，m)，3．15(4H，m)，3．35(2H，m)，3．52(3H，s)，3．40-3．80(8H，m)，3．99(7H，m)，5．77(1H，s)，7．10-7．50(4H，m)，7．23(1H，s)．实测值 C，59．82；H，6．58；N 11．96；C27H32N5O4Cl 0．25 CH2Cl20．5乙醚 理论值C，60．11；H，6．47；N，11．99％。实施例164-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]-5-苯基喹啉(a)2，4-二氯-6，7-二甲氧基-5-硝基喹唑啉0℃下15分钟内，向2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(30．0g，0．12mol)的乙腈(550ml)悬浮液中分批加入四氟硼酸硝鎓(25．9g，0．19mol)。混合物搅拌0．75h，减压蒸发。将残余的固体悬浮于饱和碳酸氢钠和EtOAc的混合物中，滤集固体，溶于CH2Cl2中，MgSO4干燥，蒸发得到灰黄色固体亚标题化合物(27g)。分出滤液中的有机层，用水(1×)，饱和盐水(1×)洗涤，MgSO4干燥，经硅胶垫过滤，又可得到一些物质。减压蒸发，EtOAc研制，过滤，得到灰黄色固体亚标题化合物(3．9g，总产率88％)。Rf0．24(乙醚／己烷1／1，V／V)。(b)2，4-二羟基-6，7-二甲氧基-5-硝基喹唑啉将步骤(a)产品(27．3g，90mmol)悬浮于冰醋酸(150ml)和水(5ml)的混合物中，于150℃下加热0．5h，然后再加入水(5ml)，继续加热。总加热时间1．5h后，加入第三份水(5ml)，继续加热0．5h。冷却，过滤固体，用乙醚洗涤，80℃下真空干燥，得到灰黄色固体亚标题化合物(22．2g，产率93％)。Rf0．38(EtOAc／MeOH 95／5，V／V)。MS m／z285(MNH4+)。(c)5-氨基-2，4-二羟基-6，7-二甲氧基喹唑啉将步骤(b)产品(35．0g，0．13mmol)和10％Pd／C(4．0g)的混合物悬浮于冰醋酸(200ml)中，然后用50℃在50psi(3．4atm)中氢化2．5天。冷却，再悬浮于MeOH／CH2Cl2(1／1，V／V，1L)中，过滤。残渣转移至沙氏提取器中用甲醇继续提取3天。蒸发得到灰色固体，将其溶于2N NaOH中，经硅胶板过滤，用水洗涤。滤液用浓盐酸酸化。过滤分离生成的沉淀，依次用水和丙酮洗涤，60℃下真空干燥，得到白色固体亚标题化合物(22．7g，73％)。Rf0．42(EtOAc／MeOH 95／5，V／V)。MS m／z238(MH+)。(d)2，4-二羟基-6，7-二甲氧基-5-碘喹唑啉-10℃下，向步骤(c)产品(5．5g，23．2mmol)的浓HCl(10ml)溶液中加入水(10ml)，接着再加入亚硝酸钠(2．4g，10ml中含34．8mmol)，温度保持在0℃以下。将生成的黄色重氮盐小心地加到已加热至90℃的含有KI(40．0g，0．23mol)和CuI(4．4g，23mmol)的水溶液(100ml)中，加入完毕继续加热，直至不再有气体产生。冷却，过滤，固体残渣依次用水和硫代硫酸钠溶液洗涤。粗品用硅胶层析纯化，用EtOAc／MeOH(95／5，V／V)，接着用EtOAc／MeOH／AcOH(95／5／1，V／V)洗脱，得到一固体，将其悬浮于MeOH中，过滤得到黄／橙色固体亚标题化合物(2．2g，27％)，其渗有步骤(b)中化合物(0．4g)。Rf0．16(CH2Cl2／MeOH 95／5，V／V)。MS m／z 366(MNH4+)。(e)2，4-二羟基-6，7-二甲氧基-5-苯基喹唑啉按照实施例1(a)所述方法，从步骤(d)产品(5．7／1化合物的混合物，W／W)和苯基硼酸可得到亚标题化合物。粗品用硅胶纯化，以CH2Cl2／MeOH (95／5，V／V)洗脱。所得到的亚标题化合物为橙色粉末状物(95％)。其含有步骤(b)中化合物(5％，W／W)。Rf0．16(CH2Cl2／MeOH 95／5，V／V)。MS m／z299(MH+)。(f)2，4-二氯-6，7-二甲氧基-5-苯基喹唑啉将步骤(e)中生成的混合物(步骤(e)中的亚标题化合物，95／5，W／W，1．75g，5．6mmol)悬浮于POCl3(10ml，16．5g，109mmol)中，混合物用N，N-二甲基苯胺(1．86ml，1．79g，14．7mmol)处理，加热回流1．5h。冷却，减压蒸除过量的POCl3，残渣与甲苯(2×)共沸，然后在EtOAc和水之间进行分配。分出有机层，依次用水(3×)，饱和盐水(1×)洗涤，MgSO4干燥，硅胶板过滤，EtOAc洗涤，蒸发得到黄色树胶状亚标题化合物。Rf0．83(EtOAc)。(g)4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基-5-苯基喹唑啉将步骤(f)中生成的产品悬浮于MeOH的氨气饱和溶液中，反应物在氮气下搅拌3h。然后加入CH2Cl2直至所有的固体溶解。混合物于室温下搅拌2．5天，减压蒸除溶剂，将生成的固体悬浮于MeOH中，过滤分离，乙醚洗涤，然后在60℃下真空干燥，得到白色固体状亚标题化物(1．12g，从步骤(e)产品计为65％)。Rf0．39(EtOAc)。MSm／z318(MH+)。(h)4-氨基-6，7-二甲氧基2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]-5-苯基喹啉向步骤(g)产品(200mg，0．63mmol)的正丁醇(10ml)溶液中加入中间体3(250mg，1．0mmol)和三乙胺(0．22ml，160mg，1．58mmol)，反应物在氮气并100℃下加热18h。冷却后，反应物在EtOAc和2N NaOH之间进行分配。分出有机层，用饱和盐水洗涤，MgSO4干燥，减压蒸发。粗品用硅胶板纯化，以EtOAC洗脱。然后将生成的固体悬浮于最小体积的EtOAc中，过滤，60℃下真空干燥，得到白色固体状标题化合物(180mg，58％)。Rf0．40(EtOAc／MeOH 95／5，V／V)。MS m／z493(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ2．00(2H，m)，3．16(4H，m)，3．35(2H，m)，3．48(3H，s)，3．52(2H，m)，3．65(4H，m)，3．84(2H，m)，3．94(2H，m)，3．97(3H，s)，4．52(2H，bs)，6．92(1H，s)，7．35(2H，m)，7．40-7．52(3H，m)．实测值 C，62．82；H，6．52；N 16．70；C26H32N6O40．25 H2O 理论值C，62．85；H，6．59；N，16．91％。4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基-5-苯基喹唑啉[步骤(g)化合物]的另一条合成路线(Aa)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-羟基-5-苯基喹唑啉将三氟乙酸(8．1ml，0．10mol)滴加到搅拌着的实施例3(f)化合物(12．9g，0．051mol)和氰酸钠(6．6g，0．10mol)的CH2Cl2(200ml)溶液中。反应物在氮气并室温下加热18h，之后有橙色沉淀形成。滤集固体，用己烷洗涤，抽滤干燥，然后与2N NaOH(250ml)及MeOH(250ml)的混合物合并。混合物在蒸气浴上加热，直至固体溶解。冷却后，溶液应浓盐酸酸化，在蒸气浴上温热，直至溶解完全。冷却，用K2CO3中和，滤集沉淀固体，用水，MeOH，CH2Cl2，最后是乙醚洗涤，得到无色固体亚标题化合物(12．4g，82％)。MS m／z298(MH+)。(Ab)4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基-2-羟基-5-苯基喹唑啉将DMF(6．4ml，0．083mol)滴加到POCl3(19．3ml，0．．21mol)中。待混合物冷却，将步骤(Aa)产品(12．34g，0．042mol)加入其中，温度保持在90℃，持续3h。然后在室温下搅拌18h。之后小心地用冰终止反应。用过量的2N NaOH碱化反应物，使之温度达60℃，并保持1h。冷却后，滤集沉淀，60℃真空干燥，得到米色固体亚标题化合物(10．2g，78％)实施例174-氨基-6，7-二甲氧基-2-{4-[1-(3S，4S-二羟基吡咯烷基)羰基]-1，4-二氮杂-1-基}-5-苯基喹唑啉盐酸盐(a)N-苄基-3S，4S-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷按照Arakawa等人在Chem．Pharm．Bull．39，2219(1991)所述方法，可以制备亚标题化合物。(b)1-{1-(3S，4S-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷)羰基}-1，4-二氮杂烷向搅拌着的步骤(a)产品(12．0g，28mmol)的甲苯(150ml)溶液中加入光气的甲苯(1．93M，18ml，34mmol)溶液。生成的悬浮液加热回流6h，减压蒸除溶液，将残渣溶于THF(200ml)中。溶液冷却至0℃，加入高哌嗪(150g，150mmol)的THF(100ml)溶液。生成的溶液在60℃下加热1h，室温搅拌18h。减压除去溶剂，残渣在CH2Cl2(200ml)，和水(100ml)之间进行分配。有机层用饱和盐水(50ml)洗涤，MgSO4干燥，减压蒸发溶剂，粗品用硅胶纯化，先以CH2Cl2／MeOH／0．88NH3(96／3．5／0．5，V／V)，再以CH2Cl2／MeOH／0．88NH392／7／1，V／V)洗脱。得到油状亚标题化合物，其经放置后慢慢结晶(7．64g，60％)。Rf0．2(CH2Cl2／MeOH／0．88NH392／7／1，V／V)。MS m／z459(MH+)。(c)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-{4-[1-(3S，4S-二羟基吡咯烷)羰基]-1，4-二氮杂烷-1-基}-5-苯基喹唑啉盐酸盐向实施例16(g)化合物(200mg，0．63mmol)和三乙胺(0．22mg，1．7mmol)的正丁醇溶液(10ml)中加入步骤(b)产品(350mg，0．76mmol)，反应物在氮气并100℃下加热18h。冷却，减压蒸发，将残渣溶于CH2Cl2中，向其中同如、通入HCL气20min。减压蒸发，反应物在EtOAc和水之间进行分配，水层重复EtOAc提取。然后用2NNaOH碱化，CH2Cl2提取，MgSO4干燥，蒸发得到一胶状物，用醚性HCl进行处理。过滤生成的沉淀，乙醚洗涤，得到白色泡沫状标题化合物(210mg，61％)。Rf0．1(CH2Cl2／MeOH95 / 5，V／V)。MS m／z509(MH+)。1HNMR(CDCl3)δ1．58-2．23(2H，bm)，3．03-4．35(2H，bm)，3．23(4H，m)，3．48(3H，s)，3．52(3H，m)，3．71(4H，m)，4．02(3H，s)，4．11(4H，m)，5．16(1H，bs)，7．32(2H，m)，7．52(3H，m)，8．45(1H，s)，12．59(1H，bs)．实测值 C，55．42；H，6．32；N 13．90；C26H32N6O5HCl H2O 0．5EtOAc 理论值C，55．40；H，6．48；N，13．84％。实施例184-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，4-二氮杂-1-基]-5-苯基喹唑啉盐酸盐用高哌嗪(13g，130mmol)处理实施例16(g)中化合物(205mg，0．65mmol)的正丁醇溶液，反应物在氮气下加热回流18h。冷却后，反应物在EtOAc和2N NaOH之间进行分配。分出有机层，用水(5×)洗涤，减压下与甲苯(3×)共沸蒸馏，得到一泡沫状物质(280mg)。将其溶于CH2Cl2(50ml)，加入三乙胺(0．11ml，0．78mmol)，溶液与4埃(A)的的分子筛搅拌2h。然后于-5℃下，将其在1h内滴加到三光气(68．0mg，0．23mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。此混合物用悬浮得较好的2-氮杂环丁醇[按照Chatterjee等人在J．Chem．Soc．Chem．Commun93(1968)所述方法进行制备](142mg，1．3mmol)和三乙胺(0．32ml，2．3mmol)的THF溶液进行处理，该溶液事先与4埃分子筛搅拌2h。此溶液在氮气并室温下搅拌3天，然后在CH2Cl2和1N NaOH之间进行分配。有机层用饱和盐水洗涤，MgSO4干燥，蒸发。粗品用硅胶纯化，先以EtOAc／MeOH(95／5，V／V)，再以CH2Cl2／MeOH／0．88NH3(90／10／1，V／V)洗脱，然后用醚性HCl处理，得到白色泡沫状标题化合物(153mg，46％)。MSm／z479(MH+)。1HNMR(CDCl3)δ1．61，1．84(2H，two m)，3．10(1H，m)，3．18-3．40(3H，m)，3．40-3．73(4H，m)，3．55(3H，s)，3．90(3H，bm)，4．10(3H，s)，4．35(2H，bm)，5．03(0．5H，bm)，5．21(1H，bs)，5．26(0．5H，bm)，5．66(0．5H，bm)，6．58(0．5H，bm)，7．40(2H，m)，7．55(3H，m)，8．50(1H，bs)，12．97(1H，bs)．实测值 C，53．94；H，6．40；N 14．06；C25H30N6O4HCl 0．4．乙醚2．5H2O 理论值C，54．14；H，6．78；N，14．25％。实施例194-氨基-2-[4-(1，4-苯并二噁烷-2-羰基)-1，4-二氮杂-1-基]-6，二甲氧基-5-苯基喹唑啉(a)4-氨基-6，7-二甲氧基-5-苯基2-(1，4-哌嗪-1-基]喹唑啉向搅拌着的实施例16(g)中化合物(420mg，1．3mmol)的正丁醇溶液(10ml)中加入哌嗪(2．29g，27mmol)，反应物在80℃下加热3h。冷却后，反应物在EtOAc和2N NaOH之间进行分配。分出有机层，依次用水(2×)和饱和盐水(1×)洗涤，MgSO4干燥，减压蒸发。残渣与甲苯(1×)及CH2Cl2(2×)共沸蒸馏，得到泡沫状亚标题化合物(455mg，94％)。Rf0．4(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)。MS m／z366(MH+)。(b)(R／S)-4-氨基-2-{4-(1，4-苯并二噁烷-2-羰基)-1，4-二氮杂烷-1-基}-6，7-二甲氧基-5-苯基喹唑啉按照实施例5(e)所述方法，从步骤(a)产品和(R／S)-1，4-苯并二噁烷-2-羧酸可得到泡沫状标题化合物(61％)。Rf0．69(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)。MSm／z528(MH+)。1HNMR(CDCl3)δ3．42-4．16(8H，b)3．48(3H，s)，4．00(3H，s)，4．35(1H，dd)，4．48(1H，dd)，4．87(1H，dd)，5．80(1H，s)，6．89(4H，m)，6．97(1H，s)，7．16(1H，m)，7．39(2H，m)，7．50(3H，m)．实测值C，64．31；H，5．58；N12．61；C29H29N5O50．2．EtOAc 0．5．H2O理论值C，64．54；H，5．70；N，12．63％。实施例204-氨基-6，7-二甲氧基-5-(4-氟苯基)-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]喹唑啉(a)2，4-二氯-6，7-二甲氧基-5-碘喹唑啉按照实施例16(f)所述方法，从实施例16(d)化合物可得到固体标题化合物(被2，4，5-三氯喹唑啉所污染)。Rf0．16(己烷／EtOAc4／1，V／V)。(b)4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基-5-碘喹啉按照实施例16(g)所述方法，从步骤(a)被污染的产品可得到黄色固体标题化合物(61％从实施例16(d))化合物)(被5-氯类似物污染)。Rf0．11(己烷／EtOAc 4／10／1，V／V)。MSm／z366(MH+)。(C)4-氨基-6，7二甲氧基-5-碘-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]喹唑啉按照实施例16(h)所述方法，从步骤(b)的产物(3／2混合物，w／w)和中间体3可制备该化合物，得到的粗品经硅胶层析纯化，最初用己烷洗脱，随后用EtOAc／己烷(1／1，v／v)洗脱得到橙色泡沫状标题化合物(28％从步骤(b)化合物)(有5-氯类似物污染)。Rf0．41(EtOAc)。MS m／z543(MH+)。(d)4-氨基-6，7-二甲氧基-5-(4-氟苯基)-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]喹唑啉按照实施例1(a)所述方法，从步骤(c)的产物(1．2／1混合物，w／w)和4-氟苯基硼酸可制备该化合物，得到的粗品经硅胶层析纯化，最初用己烷／EtOAc(4／1。v／v)洗脱，随后用EtOAc洗脱，得到白色泡沫状标题化合物(63％从步骤(c)化合物)。Rf0．18(EtOAc)。MSm／z571(MH+)。1HNMR(CDCl3)δ2．00(2H，m)，3．14(4H，m)，3．35(2H，m)，3．48(3H，s)，3．55(2H，m)，3．66(4H，m)，3．84(2H，m)，3．94(2H，m)，3．97(3H，s)，4．52(2H，bs)，6．90(1H，bs)，7．16(2H，m)，7．32(2H，m)．实测值C，60．91；H，6．32；N15．73；C26H31N6O40．2．EtOAc理论值C，60．90；H，6．17；N，15．91％。实施例214-氨基-6，7-二甲氧基-2-{1-[4-(4-吗啉羰基)哌啶]}-5-苯基喹唑啉按照实施例16(h)所述方法，从实施例16(g)化合物及4-(4-吗啉羰基)哌啶)(见US专利4，022，791)可得标题化合物。粗品经硅胶柱层析纯化，以(CH2Cl2／MeOH／0．88NH396／3．5／0．5，V／V)洗脱。用EtOAc重结晶，得到无色固体标题化合物(25％)。Rf0．10(CH2Cl2／MeOH／0．88NH396／3．5／0．5，V／V)。MSm／z478(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ1．75-1．95(4H，m)，2．70(1H，m)，2．90(2H，m)，3．50(3H，s)，3．55-3．75(8H，m)，4．00(3H，s)，4．60(2H，m)，6．95(1 H，bs)，7．40(2H，m)，7．50(3H，m)．实测值C，65．34；H，6．56；N14．55；C26H31N5O4理论值C，65．39；H，6．54；N，14．66％。实施例224-氨基-2-{4-[1-(3S，4S-二羟基吡咯烷)羰基]-1，4-二氮杂-1-基}-6，7-二甲氧基-5-苯基喹唑啉(a)6-{1-[(4-苄基)-1，4-二氮杂-1-基]亚乙基氨基}-3，4-二甲氧基-2-苯基苄腈按照实施例1(c)所述方法，从实施例3(f)化合物及1-乙酰基-4-苄基-1，4-二氮杂卓[Sutton J．Med．Chem．13，1026(1970)]可得橙色玻璃状亚标题化合物(83％)。Rf0．36(CH2Cl2／MeOH95／5，V／V)，m／z469(MH+)。(b)4-氨基-2-(4-苄基-1，4-二氮杂-1-基)-6，7-二甲氧基-5-苯基喹唑啉用叔丁醇钾(316mg，2．82mmol)处理步骤(a)产品(440mg，0．94mmol)的二甲氧乙烷(10ml)溶液，混合物加热回流5h。冷却，反应物在EtOAc和水之间进行分配。有机层用MgSO4干燥，减压蒸发得到一油状物。其用MeOH研制，过滤得到灰粉色固体亚标题化合物(300mg，68％)。Rf0．39(CH2Cl2／MeOH／0．88NH392／7／1，V／V)。1H NMR(CDCl3)δ1．95(2H，m)，2．65(2H，m)，2．8(2H，m)，3．5(3H，s)，3．65(3H，s)，3．7-3．9(6H，m)，4．00(3H，s)，5．7(1H，s)，7．1(1H，bs)，7．2-7．35(5H，m)，7．4(5H，m)．(c)4-氨基-2-(1，4-二氮杂-1-基)-6，7-二甲氧基-5-苯基喹唑啉室温下，将步骤(b)的产物(700mg，1．5mmol)氢氧化钯(20％w／w，140mg)和乙酸(0．17ml，3．0ml)在乙醇(30ml)中的混合物在345KPa(50psi)下氢化反应18小时。用Arbocel过滤反应物，滤液减压蒸除溶剂，得到浅黄色固体状亚标题化合物(487mg。86％)。Rf0．10(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1v／v)．1H NMR(CDCl3)δ1．95(2H，m)，2．85(2H，m)，3．05(2H，m)，3．50(3H，s)，3．75-3．85(6H，m)，4．0(3H，s)，5．7(1H，s)，7．15(1H，s)，7．45(5H，m)．(d)4-氨基-2-(4-氯羰基-1，4-二氮杂-1-基)-6，7-二甲氧基-5-苯基喹唑啉在-10℃下，向三光气(128mg，0．43mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)中滴加步骤(c)的产物(442mg，1．17mmol)和三乙胺(0．195ml，142mg，1．4mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，滴加过程持续1小时。将该混合物在-10℃下再搅拌1小时，然后减压蒸除溶剂，得到棕色泡沫状亚标题化合物(514mg，100％)，无须处理即可进一步使用。(e)4-氨基-2-{4-[1-(3S，4S-二羟基吡咯烷)羰基]-1，4-二氮杂-1-基}-6，7-二甲氧基-5-苯基喹唑啉将步骤(d)的产物(257mg，058mmol)，3S，4S-双(叔丁基二甲基硅烷氧基)吡咯烷[Nagel，Angew．Chem．Int．Ed．En．Engl23，435(1984)](213mg，0．64mmol)和THF(20ml)回流18小时。冷却后，将混合物在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液中分配。水层用EtOAc洗涤后用二氯甲烷洗涤，合并有机相，并用MgSO4干燥，减压蒸除溶剂。所得的粗品用硅胶层析纯化，用3-7％甲醇／二氯甲烷梯度洗脱。纯化的物质用HCl的甲醇溶液处理(将乙酰氯(0．07ml)加至MeOH(3ml)中制得)，在室温下搅拌2．5小时。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并减压蒸馏。用二氯甲烷提取残留物，减压蒸馏提取液，粗品用硅胶层析纯化，用CH2Cl2／MeOH／0．88NH3(92／7／1v／v)洗脱，得到无色固体状标题化合物(30mg，10％)。Rf0．25(CH2Cl2／MeOH／0．88NH384／14／2，V／V)，MSm／z508(MH+)。1HNMR(d6-DMSO)δ1．87(2H，m)，3．12(2H，m)，3．34(3H，s)，3．4(2H，m)，3．52(3H，m)，3．68-3．9(8H，m)，4．6(2H，bs)，4．87(2H，m)，5．85(1H，s)，6．93(1H，s)，7．3(2H，m)，7．45(3H，m)．实施例234-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-氟吡啶羰基]-1，4-二氮杂-1-基］-5-苯基喹唑啉将实施例22(d)的产物(257mg，0．58mmol)，4-氟吡啶盐酸盐。[J．Org，Chem44，771(1979)(90mg，0．64mmol)和三乙胺THF(20ml)回流加热18小时。冷却后，减压蒸馏，将混合物在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液中分配。有机相用MgSO4干燥，减压蒸除溶剂。所得的粗品用硅胶层析纯化，用3-7％甲醇／二氯甲烷梯度洗脱。得到泡沫状标题化合物(102mg，35％)。Rf0．31(CH2Cl2／MeOH／0．88NH392／7／1，V／V)，MSm／z508(MH+)。NMR(CDCl3)δ1．75-1．95(4H，m)，2．05(2H，m)，3．1(2H，m)，3．35(4H，m)，3．45-4．05(12H，m)，4．70和4．85(1H，m)，5．70(1H，s)，7．1(1H，bs)7．45(5H，m)．实测值C，64．54；H，6．67；N，12．59．C28H34N5O3F0．5EtOAc0．5H2O理论值C，64．27；H．7．01；N，12．49％实施例244-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-吗啉磺酰基)-1，4-二氮杂卓-1-基]-5-苯基喹唑啉(a)1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-吗啉磺酰基)-1，4-二氮杂按照中间体2的方法，从中间体1和4-吗啉磺酰氯(Repine et al．J．Med，Chem34，1935(1991))可制备亚标题化合物。将混合物在CH2Cl2和1N NaOH中分配。有机相用1N HCl和水洗涤，MgSO4干燥，减压蒸除溶剂。所得的粗品用硅胶层析纯化，用CH2Cl2／MeOH／0．88NH3(98／1．25／0．251，V／V)洗脱，然后用96／3．5／0．5v／v洗脱。得到胶状亚标题化合物(53％)。Rf0．44(CH2Cl2／MeOH／0．88NH396／3．5／0．5，V／V)，MSm／z350(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ1．4(9H，s)，1．9(2H，m)，3．17(4H，m)，3．22(2H，m)，3．4(2H，m)，3．5(2H，m)，3．73(6H，m)．(b)1-(4-吗啉磺酰基)-1，4-二氮杂盐酸盐按照中间体3的方法，从步骤(a)产品可制备白色固体亚标题化合物(97％)。Rf0．09(CH2Cl2／MeOH／0．88NH392／7／1，V／V)，MS m／z 250(MH+)。NMR(d6-DMSO)δ2．1(2H，m)，3．1(4H，m)，3．4(4H，m)，3．62(8H，m)，9．2(2H，b)．(c)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-吗啉磺酰基)-1，4-二氮杂-1-基]-5-苯基喹唑啉按照实施例16(h)所述方法，从步骤(b)产品和实施例16(g)化合物，可得标题化合物。混合物用硅胶纯化，以3％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱。减压蒸发，用EtOAc／己烷重结晶，得到标题化合物(33％)，其为无色固体。Rf0．27(CH2Cl2／MeOH 95／5，V／V)，m／z529(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ2．03(2H，m)，3．08(4H，m)，3．37(2H，m)，3．47(3H，s)，3．53(2H，m)，3．63(4H，m)，3．9(2H，m)，3．95(2H，m)，3．98(3H，s)，4．56(2H，s)，6．9(1H，s)，7．37(2H，m)，7．44(3H，m)．实测值C，56．23；H，6．06；N，15．56．C25H32N6O5S0．5H2O理论值C，56．42；H．6．14；N，15．79％实施例254-氨基-2-(7-氨基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-5-苯基喹唑啉向实施例16(g)化合物(500mg，1．6mmol)和三乙胺(0．66ml，4．8mmol)的正丁醇(10ml)和DMA(3ml)的混合溶液中加入1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺盐酸盐(R．G．Pendleton等人，The Journalof Pharmacology and Experimental Thertapeutics，208，24，1979)(597mg，2．4mmol)。反应物在氮气并100℃下加热18h。冷却，反应物在2N NaOH和EtOAc之间进行分配。有机层用水洗涤，MgSO4干燥，减压蒸发。残渣用乙醚／己烷研制，滤集生成的固体，得到浅黄色固体标题化合物(360mg，46％)。Rf0．62(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)，MS m／z492(MH+)。1H NMR(D6-DMSO)δ2．87(2H，dd)，3．37(3H，s)，3．90(3H，s)，4．00(2H，dd)，4．94(2H，s)，6．90(1H，s)，7．20-7．40(6H，m)，7．45-7．65(6H，m)．实测值C，60．47；H，5．39；N，13．72．C25H25N5O4S 0．3H2O 理论值C，60．42；H．5．19；N，14．09％。实施例264-氨基-6，7-二甲氧基-5-苯基-2-(3-吡啶甲基氨基)喹唑啉向实施例16(g)化合物(300mg，0．95mol)和三乙胺(0．60ml，5．7mmol)的正丁醇(10ml)和DMA(2ml)的混合溶液中加入3-(甲基氨基)吡啶，反应物在氮气并100℃下加热24h。然后再加入DMA(2ml)，继续加热一天。冷却，反应物在水和CH2Cl2之间进行分配。有机层用水洗涤，MgSO4干燥，减压蒸发。残渣用硅胶层析纯化，以CH2Cl2／MeOH／0．88NH3(90／10／1，V／V)洗脱，得到无色泡沫状标题化合物(65mg，18％)。Rf0．52(CH2Cl2／MeOH／0．88NH384／14／2，V／V)，MS m／z388(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ3．45(2H，dd)，3．97(3H，s)，4．65(2H，bs)，4．71(2H，bs)，5．40(1H，bs)，6．94(1H，s)，7．15-7．30(2H，m)，7．39(2H，m)，7．50(3H，m)，7．71(1H，d)，8．50(1H，d)，8．61(1H，s)．实测值C，65．48；H，5．51；N，16．68．C22H21N5O20．1MeOH 0．25CH2Cl2理论值C，65．18；H．5．36；N，17．00％。实施例274-氨基-6，7-二甲氧基-5-(4-氟苯基)-2-[4-(吗啉羰基氨基)-1-丙氨基]喹啉0℃并氮气下，向实施例4化合物(150mg，0．29mmol)的THF(5ml)溶液中加入1．5M异丙基酰胺锂的环己烷(0．2ml，0．3mmol)溶液，使之升至室温，并搅拌1h。再向其中加入异丙基酰胺锂(0．4ml，0．6mmol)，2h后，加入最后一份异丙基酰胺锂(0．2ml，0．3mmol)。混合物在室温下搅拌3h，用水终止反应，产品用2N HCl提取，分出水层，用碳酸氢钠中和，用CH2Cl2(3×)提取，MgSO4干燥，减压蒸发。残渣用硅胶层析纯化，CH2Cl2／MeOH／0．88NH3(90／10／1，V／V)洗脱，得到米色固体状标题化合物(82mg，58％)。Rf0．17(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)，MS m／z484(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ1．95(2H，m)，3．27(2H，m)，3．37(2H，m)，3．48(3H，s)，3．55(2H，m)，3．65(4H，m)，3．90(5H，bm)，3．99(3H，s)，5．08(1H，m)，5．70(1H，s)，7．03-7．23(3H，m)，7．31-7．44(2H，m)．实测值C，60．72；H，6．37；N，13．38．C25H30N5O4F 0．35乙醚0．7 H2O理论值C，60．73；H．6．74；N，13．41％实施例284-氨基-6，7-二甲氧基-5-(3-氟苯基)-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]喹啉向实施例10(b)化合物(200mg，0．37mmol)和3-氟苯基硼酸(62mg，0．44mmol)溶于甲苯(9ml)，1M碳酸钠水溶液(1．5ml)和EtOH(5ml)混合液的溶液中加入四(三苯基膦)钯(13mg，0．44mmol)，该反应加热回流1小时。冷却后，反应物在EtOAc和水之间进行分配。有机层用MgSO4干燥，减压蒸发，得到棕色残留物。将其溶于1，2-二甲氧基乙烷，溶液用N2保护，然后加入叔丁氧钾(124mg，1．1mmol)，该反应加热回流1小时。冷却后，反应物在EtOAc和水之间进行分配。有机层用MgSO4干燥，减压蒸发，所得产物用硅胶层析纯化，以CH2Cl2／MeOH／0．88NH3(96／3．5／0．5，V／V)洗脱，得到棕色泡沫状标题化合物(136mg，72％)。Rf0．39(CH2Cl2／MeOH／0．88NH392／7／1，V／V)，MS m／z510(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ2．03(2H，m)，3．16(4H，m)，3．34(2H，m)，3．50(3H，s)，3．59(2H，m)，3．65(4H，m)，3．71(2H，m)，3．80(2H，bs)，3．94(2H，m)，3．99(3H，s)，5．74(1H，s)，7．06(1H，bs)，7．10-7．20(3H，m)，7．41(1H，s)．实测值C，62．70；H，6．22；N，13．18．C27H32N5O4F 0．5H2O 理论值C，62．53；H．6．41；N，13．50％实施例294-氨基-6，7-二甲氧基-2-(1-甲基吡啶4-基)-5-苯基喹啉标题化合物是按照实施例5(e)的方法，从实施例8(d)化合物和1-甲基吡啶-4-羧酸[Rogers et al Molecular Pharmacology36，333(1989)]来制备的。产物用硅胶层析纯化，以EtOAc／二乙胺(90／10，V／V)洗脱，得到橙色固体状标题化合物(63％)。Rf0．15(CH2Cl2／MeOH／0．88NH392／7／1，V／V)，MS m／z504(MH+)。1HNMR(CDCl3)δ1．35(4H，m)，2．06(2H，m)，2．23(3H，s)，2．30(2H，m)，2．42(1H，m)，2．80-2．95(2H，m)，3．50(3H，s)，3．59(2H，m)，3．78(6H，m)，3．95-4．13(2H，bs)，4．00(3H，s)，5．68(1H，s)，7．13(1H，bs)，7．38(2H，m)，7．45(3H，m)．实测值C，67．03；H，7．37；N，12．87．C29H37N5O3F 0．5H2O 0．5EtOAc理论值C，66．88；H．7．60；N，12．58％。实施例304-氨基-6，7-二甲氧基-2-[3-(吗啉羰基氨基)乙氨基]-5-苯基喹唑啉(a)4-氨基-2-(3-氨基乙氨基)-6，7-二甲氧基-5-苯基喹唑啉该亚标题化合物是按照实施例16(h)的方法，从实施例16(g)化合物和10摩尔当量的1，2-乙二胺，在催化剂碘化钾的存在下制备的。得到无色泡沫状亚标题化合物(66％)。Rf0．42(CH2Cl2／MeOH／0．88NH384／14／2，V／V)，MS m／z340(MH+)。(b)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-[3-(吗啉羰基氨基)乙氨基]-5-苯基喹唑啉在0℃氮气保护下，将步骤(a)产物(343mg，1．0mmol)的二氯甲烷溶液(3ml)用N-甲基吗啉(0．14ml，1．3mmol)处理，然后滴加4-吗啉基羰酰氯(0．11ml，1．1mmol)的二氯甲烷溶液(1ml)。待反应液达到室温后，搅拌18小时。加入水终止反应，用CH2Cl2提取，分出有机相，用饱和盐水洗涤，MgSO4干燥，蒸除溶剂。用硅胶纯化，以(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)洗脱，后用乙醚研制得到无色泡沫状标题化合物(185mg，34％)。Rf0．45(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)，MS m／z453(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ3．32-3．80(13H，mm)，4．00(5H，s)，5．34(3H，b)，5．94(1H，bs)，7．03(1H，bs)，7．32(2H，m)，7．55(3H，m)．实测值C，53．68；H，6．16；N，16．45．C23H28N6O40．1乙醚CH2Cl2理论值C，53．77；H．5．73；N，16．43％。实施例314-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(吗啉羰基氨基)-1-N-甲基丙氨基]-5-苯基喹唑啉(a)4-氨基-2-(4-氨基-1-N-甲基丙氨基]-6，7-二甲氧基-5-苯基喹唑啉按照实施例16(h)的方法，在催化剂量的KI存在下，从实施例16(g)化合物和10 mole当量的N-甲基吡啶-1，3丙二胺，可以制备无色泡沫状亚标题化合物(17％)。Rf0．45(CH2Cl2／MeOH／0．88NH384／14／2，V／V)，MS m／z368(MH+)。(b)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(吗啉羰基氨基)-1-N-甲基丙氨基]-5-苯基喹唑啉按照实施例30(b)所述方法，从步骤(a)产品和4-吗啉羰酰氯可得到标题化合物。粗品用硅胶纯化，以CH2Cl2／MeOH／0．88NH3(90／10／1，V／V)洗脱，再用乙醚研制，得到无色泡沫状标题化合物(49％)。Rf0．56(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)，MS m／z 481(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ1．81(2H，m)，3．13(3H，s)，3．32(6H，m)，3．50(3H，s)，3．65(4H，m)，3．84(2H，m)，4．00(3H，s)，4．71(2H，bs)，5．65(1H，bs)，7．00(1H，bs)，7．35(2H，m)，7．48(3H，m)．实测值C，58．84；H，6．68；N，15．69．C25H32N6O40．2乙醚 0．5CH2Cl2理论值C，58．72；H．6．56；N，15．63％。实施例32(R／S)-4-氨基-6，7-二甲氧基-5-苯基-2-[4-(四氢呋喃-2-羰基氨基)-1-N-甲基丙氨基］喹唑啉按照实施例5(e)所述方法，从实施例31(a)产品和(R，S)-四氢呋喃-2-羧酸可得到标题化合物。粗品用硅胶纯化，以CH2Cl2／MeOH／0．88NH3(90／10／1，V／V)洗脱，再用乙醚研制，得到无色泡沫状标题化合物(57％)。Rf0．51(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)，MS m／z466(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ1．58(1H，m)，1．71-1．97(3H，m)，2．23(2H，m)，2．94(1H，m)，3．16(3H，s)，3．39(1H，m)，3．50(3H，s)，3．71(1H，m)，3．84(1H，m)，3．89-4．05(2H，m)，4．00(3H，s)，4．40(1H，t)，5．15(2H，b)，7．05(1H，bs)，7．40(2H，m)，7．50(3H，m)，8．39(1H，bs)．实测值C，63．71；H，6．85；N，14．64．C25H31N5O40．1CH2Cl2理论值C，63．59；H．6．63；N，14．77％。实施例334-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(吗啉羰基氨基)-1-丙氨基]-5-苯基喹唑啉(a)4-氨基-2-(4-氨基-1-丙氨基]-6，7-二甲氧基-5-苯基喹唑啉按照实施例16(h)所述方法，在催化剂量的KI存在下，从实施例16(g)产品和10mole当量的1，3-丙二胺可得到无色泡沫状亚标题化合物(72％)。Rf0．11(CH2Cl2／MeOH／0．88NH384／14／2，V／V)，MS m／z354(MH+)。(b)4-氨基-6，7-二甲氧基2-[4-(吗啉羰基氨基)-1-丙氨基]]-6，7-二甲氧基-5-苯基喹唑啉按照实施例30(b)所述方法，从步骤(a)产品和4-吗啉羰酰氯可得到标题化合物。粗品用硅胶纯化，以CH2Cl2／MeOH／0．88NH3(90／10／1，V／V)洗脱，再用乙醚研制，得到无色泡沫状标题化合物(71％)。Rf0．40(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)，MS m／z467(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ1．80(2H，m)，3．39(6H，m)，3．50(3H，s)，3．58(2H，m)，3．68(4H，m)，4．00(3H，s)，4．90(2H，bs)，5．50(1H，bs)，5．80(1H，bs)，6．90(1H，s)，7．37(2H，m)，7．52(3H，m)．实测值C，58．69；H，6．49；N，16．53；C24H30N6O40．4CH2Cl2理论值C，58．54；H．6．20；N，16．79％。实施例34(R／S)-4-氨基-6，7-二甲氧基-5-苯基-2-[4-(四氢呋喃-2-羰基氨基)-1-丙氨基]喹唑啉按照实施例5(e)所述方法，从实施例33(a)产品和(R／S)-四氢呋喃-2-羧酸可得到标题化合物。粗品用硅胶纯化，以CH2Cl2／MeOH／0．88NH3(90／10／1，V／V)洗脱，再用乙醚研制，得到无色泡沫状标题化合物(52％)。Rf0．70(CH2Cl2／MeOH／0．88NH384／14／2，V／V)，MS m／z452(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ1．67(2H，m)，1．90(2H，m)，2．23(2H，m)，3．06(1H，m)，3．35(2H，m)，3．50(3H，s)，3．61(2H，m)，3．87(1H，m)，3．99(3H，s)，4．01(1H，bs)，4．40(1H，t)，5．35(2H，b)，7．03(1H，bs)，7．39(2H，m)，7．52(3H，m)，8．20(1H，bs)．实测值C，63．18；H，6．30；N，14．66；C24H29N5O40．1甲苯0．5水 理论值C，63．16；H．6．61；N，14．91％。实施例354-氨基-6，7-二甲氧基-5-苯基-2-[4-(2-嘧啶氨基)-1-丙氨基]喹唑啉向实施例33(a)产品(230mg，0．65mmol)中加入2-氯嘧啶(82mg，0．72mmol)和三乙胺(0．11ml，0．78mmol)的正丁醇(3ml)和DMA(1ml)的混合溶液。反应物在氮气并80℃下加热18h。冷却，水洗，CH2Cl2提取，饱和盐水洗涤。分出有机层，MgSO4干燥，减压蒸发。产品用硅胶纯化，以CH2Cl2／MeOH／0．88NH3(90／10／1，V／V)洗脱，再用乙醚研制，得到无色泡沫状标题化合物(110mg，34％)。Rf0．57(CH2Cl2／MeOH／0．88NH384／14／2，V／V)，MS m／z432(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ1．84(2H，m)，3．41(2H，m)，3．48(3H，s)，3．55(2H，m)，3．99(3H，s)，6．4-8．4(2H，b)，6．42(1H，t)，6．90(1H，bm)，7．05(1H，s)，7．35(2H，m)，7．52(3H，m)，8．16(2H，bs)．实测值C，57．75；H，5．70；N，20．04；C23H25N7O20．75．CH2Cl2理论值C，57．59；H．5．39；N，19．80％。实施例364-氨基-6，7-二甲氧基-5-苯基-2-[3-(2-吡啶)乙氨基]喹唑啉按照实施例16(h)的方法，在催化剂量的KI存在下，从实施例16(g)化合物和5mole当量的2-(2-氨基乙基)吡啶，可以制备标题化合物。粗品用硅胶纯化，以CH2Cl2／MeOH／0．88NH3(90／10／1，V／V)洗脱，再用乙醚研制，得到无色泡沫状标题化合物(31％)。Rf0．27(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)，MS m／z402(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ3．09(2H，t)，3．45(3H，s)，3．84(2H，q)，4．00(3H，s)，5．00(2H，bs)，6．00-6．60(1H，b)，6．99(1H，s)，7．05(1H，dd)，7．40(1H，d)，7．35(2H，m)，7．50(3H，m)，7．59(1H，t)，8．55(1H，d)．实测值C，63．48；H，5．84；N，15．77；C23H23N5O20．5．CH2Cl2理论值C，63．57；H．5．45；N，15．78％。实施例374-氨基-2-[4-(呋喃-2-羰基)-1，4-哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基-5-苯基喹唑啉按照实施例5(e)的方法，从实施例19(a)化合物和呋喃-2-羧酸，可以制备标题化合物。产品用硅胶纯化，以CH2Cl2／MeOH／0．88NH3(90／10／1，V／V)洗脱，再用乙醚研制，得到泡沫状标题化合物(66％)。Rf0．67(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)，MS m／z460(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ3．50(3H，s)，3．74(2H，m)，3．80-4．05(6H，m)，3．97(3H，s)，4．66(2H，bs)，6．48(1H，bs)，7．00(2H，m)，7．39(2H，m)，7．50(4H，m)．实测值C，65．71；H，6．42；N，14．80；C25H25N5O40．5．乙醚理论值C，65．30；H．6．09；N，14．11％。实施例38(R／S)-4-氨基-6，7-二甲氧基-5-苯基-2-[4-(四氢呋喃-2-羰基)-1，4-哌嗪-1-基]喹唑啉按照实施例5(e)所述方法，从实施例19(a)产品和(R／S)-四氢呋喃-2-羧酸可得到标题化合物。粗品用硅胶纯化，以CH2Cl2／MeOH／0．88NH3(90／10／1，V／V)洗脱，再用乙醚研制，得到无色泡沫状标题化合物(52％)。Rf0．58(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)，MS m／z464(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ1．81-2．16(4H，m)，3．09-4．08(10H，m)，3．50(3H，s)，4．00(3H，s)，4．61(3H，bm)，6．97(1H，s)，7．37(2H，m)，7．50(3H，m)．实测值C，63．14；H，6．52；N，14．00；C25H29N5O40．2．CH2Cl20．3乙醚 理论值C，63．07；H．6．53；N，13．88％。实施例39(R／S)-4-氨基-6，7-二甲氧基-5-苯基-2-[4-(四氢吡喃-2-羰基)-1，4-哌嗪-1-基]喹唑啉按照实施例5(e)所述方法，从实施例19(a)产品和(R／S)-四氢吡喃-2-羧酸[Nelson等人，Nelson J．Org．Chem．21，798(1956)]可得到标题化合物。粗品用硅胶纯化，以CH2Cl2／MeOH／0．88NH3(90／10／1，V／V)洗脱，再用乙醚研制，得到标题化合物(59％)。Rf0．48(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)，MS m／z 478(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ1．44-2．02(6H，m)，3．40-4．16(10H，m)，3．50(3H，s)，3．98(3H，s)，4．11(1H，dd)，4．60(2H，bm)，6．94(1H，s)，7．38(2H，m)，7．50(3H，m)．实测值C，64．43；H，6．45；N，13．85；C26H31N5O40．1．CH2Cl20．3乙醚 理论值C，64．51；H．6．82；N，13．71％。实施例404-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(吗啉羰基)-1，4-哌嗪-1-基]-5-苯基喹唑啉在N2保护且0℃下，将吗啉羰基氯(0．07ml，0．66mmol)加到搅拌的实施例19(a)化合物(220mg，0．60mmol)和4-甲基吗啉(0．08ml，0．72mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中，搅拌反应18小时。用水洗涤，CH2Cl2提取，用饱和盐水洗涤，有机相用MgSO4干燥并蒸发。产物用硅胶纯化，以CH2Cl2／MeOH／0．88NH3(90／10／1，V／V)洗脱，再用乙醚研制，得到固体状标题化合物(230mg，70％)。Rf0．45(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)，MS m／z479(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ3．30(12H，m)，3．50(3H，s)，3．84(4H，m)，3．98(3H，s)，4．60(2H，bm)，6．97(1H，s)，7．38(2H，m)，7．48(3H，m)．实测值C，60．33；H，6．24；N，15．43；C25H30N6O40．5．乙醚 理论值C，60．35；H．6．61；N，15．46％。实施例414-氨基-6，7-二甲氧基-5-苯基-2-[4-(硫代吗啉-1，1-二氧化(dioxide)4-羰基)-1，4-二氮杂-1-基]-喹唑啉(a)硫代吗啉-1，1-二氧化物盐酸盐在N2保护且0℃下，将氯甲酸2-氯乙酯(0．72ml，6．7mmol)滴加到搅拌的4-甲基硫代吗啉-1，1二氧化物(1．0g，6．7mmol)的甲苯(5ml)溶液中，10分钟后，温热反应，并回流2小时，冷却后，蒸发反应混合物，在EtOAc和水之间分配，分出有机相，依次用稀盐酸和饱和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥，蒸发。残留物溶于甲醇(10ml)，加热回流2小时后将反应混合物蒸发，用EtOAc研制，得到固体状标题化合物(415mg，36％)。Rf0．34(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)，MS m／z136(MH+)。(b)4-氨基-6，7-二甲氧基-5-苯基-2-[4-(硫代吗啉-1，1-二氧化-4-羰基)-1，4-二氮杂-1-基]-喹唑啉采用实施例18的方法，从步骤(a)的产物在原反应器中制备得到标题化合物。产物用硅胶层析纯化，以CH2Cl2／MeOH／0．88NH3(90／10／1，V／V)洗脱，再用乙醚研制，得到泡沫状标题化合物(25％)。Rf0．58(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)，MS m／z541(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ1．97(2H，m)，3．00(4H，m)，3．40(2H，m)，3．50(3H，s)，3．55-3．73(6H，m)，3．84(2H，m)，3．90-4．06(2H，m)，3．98(3H，s)，4．59(2H，bm)，6．90(1H，s)，7．38(2H，m)，7．50(3H，m)．实测值C，55．90；H，5．82；N，14．35；C26H32N6O5S 0．3．CH2CL20．2乙醚 理论值C，55．82；H．5．98；N，14．40％。实施例42(R／S)4-氨基-6，7-二甲氧基-5-苯基-2-[4-(四氢呋喃-2-羰基)-1，4-二氮杂-1-基]-喹唑啉(a)(R／S)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-(四氢呋喃-2-羰基)-1，4-二氮杂
采用实施例5(e)的方法，从中间体1和(R／S)-四氢呋喃-2-羧酸来制备亚标题化合物。得到固体状亚标题化合物(73％)，Rf 0．67(CH2Cl2)，MS m／z312(MH+)。(b)(R／S)-1-(四氢呋喃-2-羰基)-1，4-二氮杂盐酸盐采用中间体3的方法，从步骤(a)的产物来制备亚标题化合物。得到一定量收率的无定型固体状亚标题化合物，MS m／z213(MH+)。(c)(R／S)4-氨基-6，7-二甲氧基-5-苯基-2-[4-(四氢呋喃-2-羰基)-1，4-二氮杂-1-基]-喹唑啉采用实施例16(h)的方法，从步骤(b)的产物和实施例16(g)化合物来制备标题化合物。产物用硅胶层析纯化，以CH2Cl2／MeOH／0．88NH3(90／10／1，V／V)洗脱，再用乙醚研制，得到泡沫状标题化合物(43％)。Rf0．61(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)，MS m／z492(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ1．06-2．16(8H，m)，3．16-4．40(11H，m)，3．47(3H，s)，3．98(3H，s)，4．59(2H，bm)，6．95(1H，bs)，7．38(2H，m)，7．50(3H，m)．实测值C，65．60；H，7．20；N，12．32；C27H33N5O40．8乙醚 理论值C，65．84；H．7．50；N，12．71％。实施例43(S)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-[2-(吗啉羰基)吡咯烷-1-基]-5-苯基喹唑啉采用实施例16(h)的方法，从(S)-脯氨酸吗啉酰胺[根据Asami，Bull．Chem．Soc．Jpn63 721(1990)所述方法制备，用叔Boc-(S)-脯氨酸代替CbZ-(S)-脯氨酸]和实例16(g)化合物来制备标题化合物。产物用硅胶层析纯化，以CH2Cl2／MeOH／0．88NH3(90／10／1，V／V)洗脱，再用乙醚研制，得到泡沫状标题化合物(53％)。Rf0．39(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)，MS m／z464(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ1．99(2H，m)，2．02(2H，m)，3．48(3H，s)，3．60(6H，m)，3．84(4H，m)，3．97(3H，s)，4．58(2H，bm)，5．02(1H，bs)，6．95(1H，bs)，7．35(2H，m)，7．47(3H，m)．实测值C，63．68；H，6．54；N，13．92；C25H29N5O40．5乙醚 0．1CH2Cl2理论值C，63．72；H，6．75；N，13．70％。实施例444-氨基-6，7-二甲氧基-5-苯基-2-(5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-6-基)喹唑啉采用实施例16(h)的方法，从5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘[Shiozawa等人，Chem．Pharm．Bull32，2522(1984)]和实施例16(g)化合物来制备标题化合物。产物用硅胶层析纯化，以CH2Cl2／MeOH／0．88NH3(93／7／1，V／V)洗脱，再用乙醚研制，得到泡沫状标题化合物(33％)。Rf0．50(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)，MS m／z492(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ3．10(2H，t)，3．48(3H，s)，3．98(3H，s)，4．18(2H，t)，4．66(2H，bs)，5．00(2H，s)，7．01(1H，s)，7．13(1H，dd)，7．39(2H，m)，7．50(4H，m)，8．42(1H，d)．实测值C，68．05；H，5．80；N，15．89；C25H23N5O20．1 CH2Cl20．4乙醚 理论值C，68．35；H，6．07；N，15．51％。实施例454-氨基-6，7-二甲氧基-5-苯基-2-(5，6，7，8-四氢-1，3，6-三氮杂萘-6-基)喹唑啉(a)1-(叔丁氧羰基)-3-(N，N-二甲基亚甲基)-4-哌啶酮将二甲基甲酰胺二甲缩醛(5．82ml，0．044mmol)加到搅拌着的1-Boc-4-哌啶酮[Ashwood等人J．Chem．Soc．Perkin 1，641(1995)](8．73g，0．44mmol)的DMF(80ml)溶液中，反应物在氮气并80℃下加热18h。减压蒸发DMF。残余物在EtOAc和水之间进行分配。有机层用水和饱和盐水洗涤，MgSO4干燥，蒸发，得到固体标题化合物(8．44g，76％)。Rf0．33(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)，MSm／z255(MH+)。(b)6-(叔丁氧羰基)-(5，6，7，8-四氢-1，3，6三氮杂萘)将金属钠(762mg，0．033mol)加到EtOH中，接着加入甲脒乙酸盐(3．45g，0．033mol)，反应物在氮气并80℃下搅拌30min。加入步骤(a)产物(8．43g，0．033M)的乙醇(50ml)溶液，加热回流18小时后冷却混合物，并减压浓缩。将残留物在EtOAc和水中分配，用饱和盐水洗涤有机相并用MgSO4干燥。用硅胶层析纯化，以CH2Cl2／MeOH(96／4 V／V)洗脱，得到油状标题化合物(5．90g，65％)。Rf0．57(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)，MSm／z236(MH+)。(c)5，6，7，8-四氢-1，3，6三氮杂萘在0℃下，将HCl通入至步骤(b)产物(4．80g，0．020mol)的甲醇和乙醚(50ml，1／1，v／v)溶液中，直至饱和。然后使混合液温度升至室温，2小时后有沉淀产生。倾倒出上清液，分离出沉淀，用乙醚(2次)洗涤，真空干燥，得到无色固体状标题化合物(2．85g，81％)，Rf0．13(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)，MS m／z136(MH+)。(d)4-氨基-6，7-二甲氧基-5-苯基-2-(5，6，7，8-四氢-1，3，6-三氮杂萘-6-基)喹唑啉按照16(h)的方法，从步骤(c)产物和实施例16(g)化合物来制备标题化合物。产物用硅胶层析纯化，以EtOAc／己烷(7／1，V／V)洗脱，再用乙醚研制，得到淡黄色泡沫状标题化合物(42％)。Rf0．48(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)，MS m／z415(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ3．03(2H，t)，3．50(3H，s)，4．00(3H，s)，4．21(2H，t)，4．68(2H，bs)，5．00(2H，s)，7．00(1H，s)，7．37(2H，m)，7．50(3H，m)，8．55(1H，s)，8．99(1H，s)．实测值C，65．77；H，5．48；N，19．31；C23H22N6O20．2乙醚 0．25H2O理论值C，65．90；H．5．69；N，19．37％。实施例464-氨基-6，7-二甲氧基-2-[(4-甲磺酰氨基)异二氢吲哚-2-基]-5-苯基喹唑啉(a)4-甲磺酰氨基苯邻二甲酰亚胺将甲磺酰氯(2．6ml，0．034mol)滴加至搅拌的4-氨基苯邻二甲酰亚胺(5．0g，0．031mol)的吡啶(50ml)悬浮液中，在N2和室温下，将混合物搅拌48小时。之后，过滤所形成的固体，用水和二氯甲烷洗涤，真空干燥，得到无色固体状标题化合物(5．67g，76％)。Rf0．52(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)，MS m／z241(MH+)。(b)4-(甲磺酰氨基)异二氢吲哚盐酸盐将硼THF复合物(1M THF溶液，106ml，0．11mol)滴加至步骤(a)产物的THF(100ml)悬浮液中，加热回流18小时。将反应混合物冷却至0℃，加入甲醇(50ml)，再加6N HCl(70ml)。后用CH2Cl2(3X)提取，将水相蒸发，所得残留物溶解于CH2Cl2／MeOH(95／5，v／v)，滤除无机固体。浓缩滤液，给出固体，用CH2Cl2研制，真空干燥，得到无色固体状标题化合物(2．67g，46％)。Rf0．09(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)，MS m／z213(MH+)。(C)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-[(4-甲磺酰氨基)异二氢吲哚-2-基]-5-苯基喹唑啉按照16(h)方法，从步骤(b)产物和实施例16(g)化合物来制备标题化合物。产物用硅胶层析纯化，以EtOAc／己烷(7／1，V／V)洗脱，再用乙醚研制，得到固体状标题化合物(41％)。Rf0．52(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)，MS m／z492(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ3．03(3H，s)，3．50(3H，s)，4．00(3H，s)，4．71(2H，bs)，4．90(4H，bs)，7．03(1H，s)，7．13(1H，d)，7．21(1H，s)，7．30(1H，d)，7．40(2H，m)，7．52(4H，m)．实测值C，59．87；H，5．51；N，12．72；C25H25N5O4S 0．8EtOAc 理论值C，60．26；H．5．63；N，12．46％。实施例47(S)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-[3-(吗啉羰基)吡咯烷-1-基]-5-苯基喹唑啉(a)(R／S)-1-(叔丁氧羰基)-3-(吗啉羰基)吡咯烷按照实施例5(e)的方法，从(R／S)-1-Boc-吡咯烷基-3-羧酸(Macleod et al J．Med．Chem33，2052(1990))和吗啉来制备标题化合物。得到油状标题化合物(62％)。Rf0．69(CH2Cl2／MeOH 95／5，V／V)，MS m／z285(MH+)。(b)(R／S)-3-(吗啉羰基)吡咯烷盐酸盐按照实施例45(c)的方法来制备标题化合物。得到无色固体状标题化合物(64％)。Rf0．07(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)，MS m／z185(MH+)。(c)(S)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-[3-(吗啉羰基)吡咯烷-1-基]-5-苯基喹唑啉按照16(h)方法，从步骤(b)产物和实施例16(g)化合物来制备标题化合物。产物用硅胶层析纯化，以(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)洗脱，再用乙醚研制，得到固体状标题化合物(41％)。Rf0．52(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)，MS m／z464(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ2．13(1H，m)，2．35(1H，m)，3．26(1H，m)，3．47(3H，s)，3．52-3．76(10H，m)，3．84(1H，m)，3．98(3H，s)，4．00(1H，m)，4．70(2H，bs)，7．05(1H，s)，7．38(2H，m)，7．45(3H，m)．实测值C，62．55；H，6．28；N，14．27；C25H29N5O40．25CH2Cl2理论值C，62．55；H．6．13；N，14．45％。实施例484-氨基-6，7-二甲氧基-5-(2-甲氧基苯基)-2-(5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-6-基)喹唑啉(a)4-氨基-6，7-二甲氧基-5-碘-2-(5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-6-基)喹唑啉按照16(h)的方法，从1，2，3，4-四氢-1，6-二氮杂萘和实施例20(b)化合物来制备小标题化合物。得到一定数量的棕色泡沫状小标题化合物。Rf0．35(CH2Cl2／MeOH 95／5，V／V)，MS m／z464(MH+)。(b)4-氨基-6，7-二甲氧基-5-(2-甲氧苯基)-2-(5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-6-基)喹唑啉按照实施例1(a)所述方法，从2-甲氧基苯基硼酸和步骤(a)产品可制备标题化合物。产品用EtOAc／己烷研制纯化，得到米色固体标题化合物(18％)。Rf0．52(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)，MS m／z444(MH+)。1HNMR(D6-DMSO)δ3．06(2H，m)，3．50(3H，s)，3．74(3H，s)，4．00(3H，s)，4．2l(2H，m)，4．74(2H，s)，4．99(2H，s)，6．90-7．16(4H，m)，7．22(1H，d)，7．39-7．55(2H，m)，8．40(1H，d)．实测值C，62．52；H，5．84；N，14．83；C25H25N5O30．5H2O 0．1己烷理论值C，66．67；H．5．73；N，15．20％。实施例494-氨基-11-甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]-9H-[2]苯并吡喃并[3，4-c]喹唑啉(a)3-苄氧基-4-甲氧基苄氰将3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛(50g，0．21mol)加入至乙酸钠(33．9g，0．41mol)和盐酸羟胺(28．73g，0．41mol)的乙酸(200ml)溶液中，所得悬浮液加热回流18小时。冷却后，将反应混合物在CH2Cl2和水中分配，用CH2Cl2进一步提取水相，合并有机相。用MgSO4干燥，蒸发，得到米色固体状标题化合物(43．9g，89％)。Rf0．70(甲苯／EtOAc4／1，V／V)。(b)5-苄氧基4-甲氧基-2-硝基苄氰将步骤(a)产物(43．8g，0．18mol)的冰醋酸(87ml)溶液滴加至浓硝酸(70％W／W，244ml)中，期间冷却保持反应温度在30℃以下。当滴加完成后，将反应进一步搅拌30分钟，然后将反应物倒至水(1L)中，并搅拌30分钟。过滤分离所得的沉淀，用水洗涤，50℃真空干燥，得到白色固体状标题化合物(35，1g，68％)。Rf0．70(甲苯／EtOAc1／1，V／V)。(c)2-氨基-5-苄氧基-4-甲氧基苄氰向步骤(b)产物(35．0g，0．12mol)的CH2Cl2(500ml)溶液中加入氯化四正丁基铵(20．3g，0．074mol)，然后加入连二亚硫酸钠水合物(118．0g，0．61mol)的水(400ml)溶液，使该反应物在室温下剧烈搅拌2小时。再加入连二亚硫酸钠水合物(47．2g)并继续搅拌1小时。然后用2N NaOH水溶液碱化反应混合物，并分相。水相用CH2Cl2提取二次以上，合并有机相，用MgSO4干燥，减压蒸发至60ml体积。用过量的乙醚HCl处理，出现橙色固体沉淀，用乙醚洗涤该沉淀，并将其溶解于CH2Cl2和2NNaOH水溶液的混合液中。分相，减压浓缩有机相，将残留物溶于EtOAc中，用5CM厚硅胶过滤，EtOAc洗脱。蒸发并真空干燥，得到黄色固体状标题化合物(26．7g，85％)。Rf0．76(CH2Cl2／MeOH／0．88NH390／10／1，V／V)，MS m／z255(MH+)。(d)4-氨基-6-苄氧基-2-羟基-7-甲氧基喹唑啉将步骤(c)产物(26．7g，0．10mol)的CH2Cl2溶液用氰酸钠(17．1g，0．26mol)处理，在室温下向其中滴加三氟乙酸(20．9ml，0．26mol)。45分钟后，反应混合物用CH2Cl2(1L)稀释，并继续搅拌18小时。减压浓缩混合物，并在MeOH和2N NaOH水溶液之间分配并搅拌2小时。减压蒸除MeOH，滤得黄色固体，依次用水，丙酮和乙醚洗涤，得到黄色固体状亚标题化合物(18．0g，54％)。进一步量的产物可经下列步骤得到浓缩滤液，用浓HCl(95ml)酸化，在蒸汽浴上加热5分钟，冷却并用固体碳酸钾中和。过滤所得的固体，依次用水，EtOH和乙醚洗涤，得到黄色固体状亚标题化合物(12．11g，93％合并收率)。Rf0．23(CH2Cl2／MeOH／0．88NH384／14／2，V／V)，MS m／z298(MH+)。(e)4-氨基-6-苄氧基-2-氯-7-甲氧基喹唑啉在搅拌下，将DMF(7．9ml，0．10mol)滴加至POCl3中。10分钟后，分次加入步骤(d)产物，将反应混合物在90℃下加热1．5小时，冷却后，将其倒入至EtOAc(750ml)中。分次加入碳酸钠中和该混合物，并分相。将有机相蒸发至干，残留物与有机相合并用NaOH水溶液处理，碱化(pH=10)混合物，并在90℃加热2小时。冷却后，将混合物在CH2Cl2(1L)和水(1L)中分配，有机相用水洗涤，MgSO4干燥，蒸发，得到灰黄固体，用异丙醇研制，得到无色固体状标题化合物(4．64g，29％)Rf0．64(EtOAc／MeOH 95／5，V／V)，MS m／z316，318(MH+)。(f)2-氨基-6-苄氧基-7-甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]按照16(h)方法，从步骤(e)产物和实施例16(g)化合物来制备标题化合物，经硅胶纯化，EtOAc／MeOH(9／1，v／v)洗脱，得到泡沫状标题化合物(46％)。Rf0．64(CH2Cl2／MeOH／0．88NH384／14／2，V／V)，MS m／z493(MH+)。(g)2-氨基-6-羟基-7-甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]将步骤(f)产物(360mg，0．73mmol)溶于EtOH(60ml)中，加入10％钯碳(100mg，0．09mmol)，在室温下，414kPa(60psi)氢气压下氢化该混合物18小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液，经硅胶纯化，(CH2Cl2／MeOH／0．88NH392／7／1，V／V)洗脱，得到泡沫状标题化合物(135mg，47％)。Rf0．33(CH2Cl2／MeOH／0．88NH384／14／2，V／V)，MS m／z403(MH+)。(h)2-氨基-6-(邻-溴苄氧基)-7-甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]将氢化钠(60％，分散于矿物油中，100mg，2．5mmol)加到DMF(20ml)中，然后再加入步骤(g)产品(1．0g，2．5mmol)，反应物在室温下搅拌20min。加入邻-溴代苄基溴(625mg，2．5mmol)，搅拌1h。用水终止反应，EtOAc(2×)提取，合并的有机层用水洗涤，MgSO4干燥，蒸发，得到泡沫状产品(1．2g，84％)。Rf0．48(CH2Cl2／MeOH／0．88NH384／14／2，V／V)，MS m／z571，573(MH+)。(ⅰ)4-氨基-11-甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]-9H-[2]苯并吡喃并-[3，4-c]喹唑啉向步骤(ⅰ)(1．2g，2．0mmol)的DMA(10ml)溶液中加入碳酸钠(254mg，2．4mmol)和乙酸钯(45mg，0．2mmol)，氮气下将混合物加热至130℃，保持48h。冷却后，在EtOAc和水之间分配，有机相，用MgSO4干燥，产物用硅胶层析纯化，以CH2Cl2／MeOH／0．88NH3(95／5／0．5，V／V)洗脱，再用己烷研制，得到浅黄色固体状标题化合物(114mg，12％)。Rf0．76(CH2Cl2／MeOH／0．88NH384／14／2，V／V)，MS m／z491(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ2．06(2H，m)，3．18(4H，m)，3．42(2H，m)，3．60(2H，m)，3．68(4H，m)，3．94(2H，m)，4．00(5H，m)，4．90(2H，bs)，5．09(2H，s)，6．87(1H，s)，7．21-7．52(4H，m)．实测值C，62．18；H，6．34；N，14．66；C26H30N6O40．6．己烷 0．5．CH2Cl2理论值C，61．84；H．6．74；N，14．38％。实施例504-氨基-11-甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]-9H-［2]苯并吡喃并-[3，4-c]喹啉(a)3-(邻-溴代苄氧基)-4-甲氧基苄氰向2-溴苄醇(16．50g，88．2mol)的DMF(100ml)溶液中加入氢化钠(60％，分散于矿物油中，2．94g，73．5mmol)，然后再加入3-氟-4-甲氧基苄氰(8．88g，58．8mmol)。氮气下将所得混合物于90℃下加热2小时。冷却后，将反应混合物在乙醚和水中分配，有机相依次用0．5N HCl和饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，乙醚／戊烷研制(1／3，V／V)，得到米色固体状亚标题化合物(13．35g，71％)。Rf0．27(己烷／EtOAc 5／1，V／V)。MS m／z318，320(MH+)。(b)1-氰基-6H-二苯并[b，d]吡喃采用实施例49(ⅰ)的方法，从步骤(a)的产物来制备亚标题化合物。产物用硅胶层析纯化，以己烷／EtOAc(4／1，V／V)洗脱，再用己烷／EtOAc研制，得到无色固体状亚标题化合物(41％)。Rf0．16(己烷／EtOAc4／1，V／V)，MS m／z238(MH+)。(c)1-氰基-2-硝基-6H-二苯并[b，d]吡喃采用实施例16(a)的方法，从步骤(b)的产物来制备亚标题化合物。产物用硅胶层析纯化，以CH2Cl2洗脱，得到灰黄色固体状亚标题化合物(42％)。Rf0．26(己烷／CH2Cl21／2，V／V)，MS m／z283(MH+)。(d)2-氨基-1-氰基-6H-二苯并[b，d]吡喃采用实施例49(a)的方法，从步骤(c)的产物来制备亚标题化合物。产物用硅胶层析纯化，以CH2Cl2／MeOH(98／2，V／V)洗脱，得到黄色固体状亚标题化合物(85％)。Rf0．81(CH2Cl2／MeOH／0．88NH393／7／1，V／V，MS m／z253(MH+)。(e)1-氰基-2-{1-[4-(吗啉-4-羰基)-1，4-二氮杂-1-基]亚乙基氨基}-6H-二苯并[b，d]吡喃采用实施例1(c)的方法，从步骤(d)产物和中间体4来制备亚标题化合物。产物用硅胶层析纯化，以CH2Cl2／MeOH(97／3，V／V)洗脱，得到黄色泡沫状亚标题化合物(97％)。Rf0．56(CH2Cl2／MeOH／0．88NH393／7／1，V／V，MS m／z490(MH+)。(f)4-氨基-11-甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]-9H-[2]苯并吡喃并-[3，4-c]喹啉采用实施例1(d)的方法，从步骤(e)产物来制备亚标题化合物。产物用硅胶层析纯化，以CH2Cl2／MeOH(9／1，V／V)洗脱，再将其溶于CH2Cl2中，用甲苯沉淀，得到黄色固体状亚标题化合物(40％)。Rf0．35(CH2Cl2／MeOH／0．88NH393／7／1，V／V，MS m／z490(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ2．10(2H，m)，3．16(4H，m)，3．40(2H，m)，3．65(6H，m)，3．77(2H，m)，3．98(2H，m)，4．01(3H，s)，4．35(2H，s)，4．90(1H，d)，5．30(1H，d)，5．94(1H，s)，7．05(1H，s)，7．21-7．52(4H，m)．实测值C，65．86；H，6．33；N，13．30；C27H31N5O40．2．甲苯0．5H2O理论值C，65．98；H．6．55；N，13．55％。实施例514-氨基-7-甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]-5-苯基-6-(2，2，2-三氟乙氧基]喹啉(a)4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙氧基]苯甲酸甲酯向香卓酸甲酯(33．0g，0．18mol)和碳酸钾(41．4g，0．30mol)的DMF(100ml)溶液中加入三氟甲磺酸盐(triflate)[Burdon等人，Tetrahedron 21，1(1965)]的二氯甲烷溶液。混合物在室温下搅拌18h，蒸发至50ml，使之在乙醚和水中分配，有机层用水和饱和盐水洗涤，MgSO4干燥，蒸发。生成的固体用己烷研制，得到米色固体状亚标题化合物(42．55g，90％)，Rf0．47(CH2Cl2)。MS m／z265(MH+)。(b)4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙氧基]苯甲酸将步骤(a)产品(42．3g，0．16mol)溶于MeOH(500ml)中，加入2N NaOH(160ml，0．32mol)溶液，混合物在室温下搅拌3h，再于50℃下搅拌1h。冷却，真空浓缩，用2N HCl处理，EtOAc提取(3×)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到无色固体状亚标题化合物(40．4g，定量)，Rf0．13(己烷／EtOAc 1／1，V／V)。MS m／z251(MH+)。(c)2-[4′-甲氧基-3′-(2，2，2-三氟乙氧基苯基]-4，4-二甲基-△2噁唑啉采用实施例3(a)的方法，从步骤(b)的产物来制备亚标题化合物。产物用硅胶层析纯化，以CH2Cl2／MeOH(95／5，V／V)洗脱，得到无色固体状亚标题化合物(80％)。Rf0．54(EtOAc)。MS m／z304(MH+)。(d)2-[2’-碘-4′-甲氧基-3′-(2，2，2-三氟乙氧基苯基]-4，4-二甲基-△2噁唑啉采用实施例3(b)的方法，从步骤(c)的产物来制备亚标题化合物。产物用硅胶层析纯化，以EtOAc／己烷(3／2，V／V)洗脱，再用乙醚／己烷(1／3，V／V)研制，得到无色固体状亚标题化合物(26％)。Rf0．27(EtOAc／己烷1／1，V／V)。MS m／z430(MH+)。(e)2-碘-4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苄腈采用实施例3(c)的方法，从步骤(d)的产物来制备亚标题化合物。产物用乙醚／己烷(1／3，V／V)研制，得到无色固体状亚标题化合物(97％)。Rf0．50(EtOAc／己烷1／1，V／V)。MS m／z358(MH+)。(f)2-碘-4-甲氧基-6-硝基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苄腈采用实施例3(d)的方法，从步骤(e)的产物来制备亚标题化合物。产物用乙醚研制，得到无色固体状亚标题化合物(61％)。Rf0．25(EtOAc／己烷1／2，V／V)。MS m／z403(MH+)。(g)2-氨基-6-碘-4-甲氧基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苄腈采用实施例49(c)的方法，从步骤(f)的产物可制备亚标题化合物。其为无色固体状(70％)。Rf0．74(CH2Cl2／MeOH／0．88NH393／7／1，V／V)。MS m／z373(MH+)。(h)2-碘-4-甲氧基-6-{1-[4-(吗啉-4-羰基)-1，4-二氮杂-1-基]亚乙基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苄腈采用实施例1(c)的方法，从步骤(g)产品和中间体4来制备亚标题化合物。产物用硅胶层析纯化，以CH2Cl2／MeOH(9／1，V／V)洗脱，再用EtOAc重结晶，得到无色固体状亚标题化合物(64％)。Rf0．12(EtOAc)。MS m／z610(MH+)。(ⅰ)4-氨基-5-碘-7-甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉采用实施例1(d)的方法，从步骤(h)产品来制备亚标题化合物。产物用硅胶层析纯化，以CH2Cl2／MeOH(9／1，V／V)洗脱，得到无色固体状亚标题化合物(20％)。Rf0．15(CH2Cl2／MeOH9／1，V／V)。1H NMR(CDCl3)δ2．06(2H，m)，3．16(4H，m)，3．32(2H，m)，3．58(2H，m)，3．65(4H，m)，3．70(2H，m)，3．90(2H，m)，3．97(3H，s)，4．37(2H，t)，5．55(2H，bs)，5．90(1H，s)，7．05(1H，bs)．(j)4-氨基-7-甲氧基-2-[4-(4-吗啉羰基)-1，4-二氮杂-1-基]-5-苯基-6-(2，2-三氟乙氧基)喹啉采用实施例1(a)的方法，从步骤(ⅰ)产品和苯基硼酸来制备亚标题化合物。产物用硅胶层析纯化，以CH2Cl2／MeOH(9／1，V／V)洗脱，得到泡沫状亚标题化合物(55％)。Rf0．12(CH2Cl2／MeOH9／1，V／V)。MS m／z560(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ2．06(2H，m)，3．16(4H，m)，3．35(2H，m)，3．55-3．80(8H，m)，3．82-4．13(9H，m)，5．70(1H，s)，7．65(1H，bs)，7．37(2H，m)，7．45(3H，m)．实施例522-氨基-6，7-二甲氧基-5-苯基-2-(5，6，7，8-四氢-1，3，7-三氮杂萘-7-基)喹唑酮(a)1-三苯甲游基-3-哌啶酮将三苯甲游基氯(13．1g，47．0mmol)加到搅拌的盐酸3-哌啶酮(5．79g，42，7mmol)和三乙胺(14．9ml，107mmol)的CH2Cl2(100ml)悬浮液中，在室温和N2保护下搅拌反应16小时。过滤所得混合物，滤液依次用水和5％柠檬酸水溶液洗涤，MgSO4干燥，减压蒸发。用戊烷研制，得到无色固体状标题化合物(4．8g，33％)。Rf0．23(CH2Cl2／戊烷2／3，V／V)。1H NMR(CDCl3)δ2．05(2H，m)，2．35(2H，m)，2．45(2H，m)，2．85(2H，s)，7．06-7．55(15H，m)．(b)4-(N，N-二甲基亚甲基)-1-三苯甲游基-3-哌啶酮按照实施例45(a)的方法，从步骤(a)产物制备亚标题化合物。用乙醚重结晶，得到无色固体状亚标题化合物(52％)，Rf0．23(CH2Cl2／戊烷 2／3，V／V)。1HNMR(CDCl3)δ2．35(2H，t)，2．87(2H，t)，2．97(2H，s)，3．13(6H，s)，7．13(3H，m)，7．24(7H，m)，7．50(6H，m)．(c)7-三苯甲游基-(5，6，7，8-四氢-1，3，7-三氮杂萘)按照实施例45(b)的方法，从步骤(b)产物制备亚标题化合物。用硅胶层析纯化，以CH2Cl2／乙醚(9／1，v／v)洗脱，得到亚标题化合物(51％)，Rf0．33(CH2Cl2／乙醚85／15，V／V)。
1H NMR(CDCl3)δ2．60(2H，t)，2．97(2H，t)，3．58(2H，s)，7．06-7．37(8H，m)，7．52(7H，m)，8．45(1H，s)，8．90(1H，s)(d)5，6，7，8-四氢-1，3，7-三氮杂萘盐酸盐按照实施例45(c)的方法，从步骤(c)产物制备亚标题化合物。用MeOH／乙醚重结晶，得到橙色无定形固体状亚标题化合物(65％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ3．06(2H，m)，3．40(2H，m)，4．26(2H，s)，8．68(1H，s)，9．00(1H，s)，9．96(2H，bs)．(e)2-氨基-6，7-二甲氧基-5-苯基-2-(5，6，7，8-四氢-1，3，7-三氮杂萘-7-基)喹唑酮按照实施例16(h)的方法，从步骤(d)产物和实施例16(g)化合物来制备标题化合物。产物用硅胶层析纯化，以CH2Cl2／甲醇(95／5，v／v)洗脱，得到泡沫状标题化合物(36％)，Rf0．16(CH2Cl2／甲醇95／5，V／V)，MS m／z415(MH+)。1HNMR(CDCl3)δ2．90(2H，m)，3．50(3H，s)，4．00(3H，s)，4．16(2H，m)，4．65(2H，bs)，5．05(2H，s)，7．00(1H，s)，7．38(2H，m)，7．50(3H，m)，8．50(1H，s)，9．02(1H，s)．实测值C，63．56；H，S．20；N，18．97；C23H22N6O20．3．CH2Cl2理论值C，63．49；H．5．17；N，19．06％。实施例534-氨基-6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1，3，7-三氮杂萘-7-基)5-苯基-喹唑酮(a)7-苄基4-氯-5，6，7，8-四氢-1，3，7-三氮杂萘将7-苄基-4-羟基-5，6，7，8-四氢-1，3，7-三氮杂萘[Ozdowakaet al Rocz，Chem．Ann．Soc．Chim Pol 50，1771(1976)](95．0g，15．9mmol)加入至POCl3中，并将混合物在100℃下加热1小时。冷却反应，减压浓缩，残留物用冰处理。用碳酸钾中和后，用CH2Cl2提取产物，用水洗涤有机相，MgSO4干燥，蒸发得到棕色油状亚标题化合物(3．33g，81％)，Rf0．45(CH2Cl2／甲醇／088NH392／7／1，V／V)。(b)7-苄基-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1，3，7-三氮杂萘将钠(380mg，16．5mmol)分次加入至甲醇(7ml)中，将该溶液滴加至步骤(a)产物(3．3g，12．7mmol)的THF(30ml)溶液中。在室温下搅拌18小时后，将反应混合物减压浓缩，在水和CH2Cl2中分配，用CH2Cl2提取水相，合并有机相，用MgSO4干燥，减压蒸发，得到棕色油状标题化合物(3．1g，95％)，Rf0．64(CH2Cl2／甲醇／088NH392／7／1，V／V)。(c)4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1，3，7-三氮杂萘向步骤(b)产物(3．1g，12．0mmol)的乙醇(40ml)溶液中加入氢氧化钯(20％，w／w，614mg)，并使该混合物在345kPa(50psi)压力下氢化18小时，之后，再加乙醇(40ml)和氢氧化钯(614mg)，并使其继续氢化18小时。过滤，减压蒸发滤液，产物用硅胶层析纯化，以CH2Cl2／甲醇(90／10，v／v)得到灰白色橙色油状标题化合物(1．09g，55％)，Rf0．06(CH2Cl2／甲醇95／5，V／V)，MS m／z 166(MH+)。(d)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1，3，7-三氮杂萘-7-基)5-苯基-喹唑酮按照实施例16(h)的方法，从步骤(c)产物和实施例16(g)化合物在1mol等量的氯化铵存在下反应，制备出标题化合物。产物用硅胶层析纯化，以EtOAc洗脱，得到泡沫状标题化合物(10％)，Rf0．42(EtOAc／甲醇95／5，V／V)，MS m／z 445(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ2．74(2H，t)，3．48(3H，s)，3．98(3H，s)，4．00(3H，s)，4．10(2H，t)，4．61(2H，bs)，4．95(2H，s)，6．97(1H，s)，7．38(2H，m)，7．50(3H，m)，8．57(1H，s)．实测值C，63．88；H，5．59；N，17．82；C24H24N6O30．2．EtOAc0．3H2O 理论值C，63．71；H，5．65；N，17．98％。实施例544-氨基-6，7-二甲氧基-2-[6-(2-甲基-4，5，6，7，-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基)])5-苯基-喹唑酮(a)2-甲基-4，5，6，7，-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶盐酸盐将3-溴-4-哌啶酮氢溴酸盐[Scarponi et al Farmaco，Ed．Sci43，575(1988)](258g，001mol)和硫代乙酰胺(940mg，0．013mol)的乙醇(100ml)溶液加热回流3小时。冷却后，将反应混合物减压蒸发，所得残留物用丙酮研制，得到一固体。将其溶于水中，用EtOAc(3X)洗涤，水相用饱和碳酸钠溶液碱化，用EtOAc(5X)提取。合并有机相，用饱和盐水洗涤，MgSO4干燥。产物用硅胶层析纯化，以CH2Cl2／MeOH／088NH3(90／10／1v／v)洗脱，随后用乙醇HCl将其转化为盐酸盐，经过滤，真空干燥得到白色固体状标题化合物(380mg，20％)，Rf0．67(CH2Cl2／MeOH／088NH390／10／1 v／v)，MS m／z155(MH+)。(b)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-[6-(2-甲基-4，5，6，7，-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基)])5-苯基-喹唑酮按照实施例16(h)的方法，从步骤(a)产物和实施例16(g)化合物制备出标题化合物。产物用硅胶层析纯化，以EtOAc洗脱，用乙醚研制，得到固体状标题化合物(11％)，Rf0．24(EtOAc)，MS m／z434(MH+)。1HNMR(CDCl3)δ2．66(3H，s)2．90(2H，t)，3．50(3H，s)，3．97(3H，s)，4．16(2H，t)，4．61(2H，bs)，4．97(2H，s)，6．95(1H，s)，7．38(2H，m)，7．48(3H，m)．实施例55
按照上述方法(“人体前列腺的收缩反应”)，在第一次筛选中测试实施例17化合物。发现其pA2值为8．5。
权利要求
1．式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐类
其中R1代表任意被一或多个氟原子取代的C1-4烷氧基；R2代表H或任意被一或多个氟原子取代的C1-6烷氧基；R3代表一或多个独立选自H，卤素，C1-4烷氧基和CF3的基团；另外，R2和一个R3一起可为-OCH2-，连接到侧苯环邻位的亚甲基；R4代表含有1或2个选自N，O和S的杂原子的4-，5-或6-元杂环，该环可任意地与苯环或含有1或2个选自N，O和S的杂原子的5-或6-元杂环稠合，环系统作为一个整体可任意地被一或多个独立选自OH，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，SO2NR8R9和NHSO2(C1-4烷基)所取代，且当S为环系统的一员时，其可被一或两个氧原子所取代；R8和R9独立的代表H或C1-4烷基；X代表CH或N；且L不存在，或代表式Ⅰa环状基团，
其中N与喹啉和喹唑啉环的2-位相连；A不存在或代表CO或SO2；Z代表CH或N；m代表1或2，另外，当Z代表CH时，其可代表0；n代表1，2或3，条件是m和n的总和为2，3，4或5；或一个具式Ⅰb的链基团；
其中N与喹啉和喹唑啉环的2-位相连；A’和Z’分别与上述A和Z的定义一致；R6和R7独立代表H或C1-4烷基；p代表1，2或3，另外当Z’代表CH时，其为0。
2．权利要求1中的化合物，其中的R1代表甲氧基。
3．权利要求1或2中的化合物，其中的R2代表甲氧基。
4．权利要求1或2中的化合物，其中的R2和R3一起代表-OCH2-。
5．前述任意一个权利要求中的化合物，其中的R3代表H或4-氟。
6．前述任意一个权利要求中的化合物，其中的R4代表式Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ或Ⅵ的基团，
其中Y代表O，CH2，SO2，NR5或CHF；且R5代表H或C1-4烷基；
7．权利要求6中的化合物，其中的R4代表式Ⅱ基团。
8．权利要求7中的化合物，其中的Y代表O。
9．前述任意一个权利要求中的化合物，其中的L不存在或代表式Ⅶ基团。
10．含权利要求1中式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐类作为活性成分及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体的药物制剂。
11．权利要求1中式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐类，其可用作药物。
12．权利要求1中式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐类在制备用于治疗良性前列腺增生药物方面的用途。
13．治疗良性前列腺增生的方法，其包含给予所需治疗病人权利要求1中式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐类。
14．制备权利要求1中式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐类的方法，其包括(a)当X为CH时，环化式Ⅹ化合物
其中R1-4和L的定义同权利要求1；(b)当A或A’存在，且Z或Z’代表N时，使ⅩⅢa或ⅩⅢb
其中R1-3，R6，R7，X，m，n和p的定义同权利要求1，与式ⅩⅣ化合物反应，
其中，R4定义同权利要求1，A’代表CO或SO2，且Lg表示一个离去基团；(c)将式ⅩⅧ化合物
其中，R1，R2，R4，X和L的定义同权利要求1，与式ⅪⅩ化合物反应，
其中R3定义同权利要求1；或(d)当X表示N时，将式ⅩⅫ化合物
其中R1-3定义同权利要求1，与式ⅩⅩⅢa或ⅩⅩⅢb化合物反应，
其中R4，R6，R7，A，A’，Z，Z’，m，n和p定义同权利要求1；(e)当A或A’表示CO时，将式ⅩⅩⅧa或ⅩⅩⅧb化合物
其中，R1-3，R6，R7，X，Z，Z’，m，n和p定义同权利要求1，且Lg是离去基团，与式ⅩⅩⅨ化合物反应，HR4aⅩⅩⅨ其中R4a的定义同权利要求1中R4所定义的基团，其中环上含有一个亲核性的氮原子，该亲核性的氮原子与H连接；(f)用强碱将式Ⅰ化合物，其中L表示式Ⅰa的环状基团，转化为相应的式Ⅰ化合物，其中L表示链状的式Ⅰb基团，其中R6和R7各自代表H；(g)当A或A’不存在且Z和Z’表示N时，将式ⅩⅢa或ⅩⅢb化合物，同上定义，与式ⅩⅩⅩ化合物反应，R4-HalⅩⅩⅩ其中，R4定义同权利要求1，且Hal表示与环连接的卤素原子；或(h)当R2和一个R3基团一起表示-OCH2-时，环合式ⅩⅩⅪ化合物
其中R1，R4X和L定义同权利要求1，，且R3a与上述权利要求1中R3的定义相同，但R2和一个R3a基团一起不表示-OCH2-；并且在需要的时候，将本发明的化合物转化为其药物可接受的盐或反之。
15．同权利要求12中所定义的式Ⅹ，ⅩⅢa，ⅩⅢb，ⅩⅧ，ⅩⅩⅡ，ⅩⅩⅧa，ⅩⅩⅧb和ⅩⅩⅪ化合物。
全文摘要
本发明提供了式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐类,其中R
文档编号C07D405/12GK1205693SQ96199303
公开日1999年1月20日 申请日期1996年12月5日 优先权日1996年12月5日
发明者A·J·科利斯, D·N·A·福克斯, J·纽曼 申请人:辉瑞研究开发公司