专利名称:制备杀虫剂中间体的新方法
技术领域:
本发明涉及某些氰基甲基丙烷衍生物的制备方法以及这些化合物用于合成杀虫剂和杀虫剂的中间体。
2,3一二氰基丙酸乙酯首次由Higson和Thorpe得以制备与表征[参见J.Chem.Soc.89,1460(1906)],作者用甲醛缩氰醇和氰基乙酸乙酯钠盐反应,以好的收率(70-81%)制得上述产物。Dickinson[参见J.Am.Chem.Soc.82,6132(1960)]重复了上述操作。这一制备二氰基丙酸酯的方法存在一明显不足即首先必须分离中间物甲醛缩氰醇。这种极易溶于水的甲醛缩氰醇要通过长时间的持续抽提才可制得,且其稳定性有限,即在设定的蒸馏条件下易剧烈分解。此外,由于会生成二聚体副产物,因此反应需操作仔细。Whiteley和Marianelli[参见Synthesis(1978),392]也描述了二氰基丙酸酯的制备,该法采用氰基乙酸酯、醛(选自C1~C3的烷基醛或苯甲醛)和KCN为原料,经过3-取代-2,3-二氰基丙酸酯(并不分离)生成2,3-二取代的丁二腈(succinodi-nitrile)。然而,从选用异丁醛至乙醛,产物收率均会显著降低。同上,Smith和Horwitz[参见J.AM.Chem.Soc.1949,71,3418]描述了选用酮为原料的同样反应,收率为70%。从而,现有技术告知增大邻近羰基的基团大小,可提高产物收率。
一方面本发明旨在提供一种氰基甲基丙烷衍生物的制备方法,其应满足下述一种或更多种标准1)避免使用甲醛缩氰醇。2)避免二聚化副反应。3)以高产率和高纯度直接获得目标产物。
据此,本发明提供了式(Ⅰ)化合物的制备方法。
其中,R表示至多十八个碳原子的直链或支链烷基;或其相应的盐;该制备方法包括式(Ⅱ)的氰基乙酸酯与氰盐和甲醛或可以提供甲醛原料间的反应。
RO2C-CH2CN Ⅱ式Ⅱ中R定义同上。
R优选为C1~C6的直链或支链烷基,R最优选用乙基。
可选用的氰盐包括金属盐和有机盐(如四丁基氰化铵为实例的四烷基氰化铵)。优选条件下,式(Ⅱ)的氰基乙酸酯与一种碱金属或碱土金属氰盐反应,碱金属氰盐尤其适用于本发明,并特别选用KCN或NaCN。在选用碱土金属或碱金属盐的条件下,产物易于分离。或者,反应混合物以酸酸化,例如用诸如硫酸或盐酸类的无机酸酸化,即得式(Ⅰ)的化合物。当反应后的混合物在不加水条件下进行酸化可获得高产率的式(Ⅰ)类目标产物(不是其盐)。反应中可直接使用甲醛,但是选用聚合形式的多聚甲醛[(CHCOH)n]更为方便,聚甲醛可直接购得(如从Aldrich Chemical Company获得)。
反应操作的一般投料比如下约1mol当量的式(Ⅱ)化合物;约0.95~1.0mol当量(molar equivalent)的氰盐和约1mol当量的甲醛化合物(以甲醛含量为基准)。
反应在溶剂存在下进行。优选条件下,反应可在下述之一的溶剂介质中进行,它们常是醇介质或二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二噁烷、四氢呋喃(THF)或二甲氧基乙烷。进一步优选反应溶剂为以甲醇为实例的C1~C6醇,最优选用无水乙醇。虽然对反应温度的要求并不严格,但一般地,反应均在介于约0~约120℃或溶剂的回流温度下进行。通常在其它的反应物混合之后再加入甲醛原料,可得到最佳的反应效果。
通常反应最好在大致无水条件下进行(可理解为反应进行过程中要生成一当量的水),根据在于反应混合物长时间置于水中,将可能导致式(Ⅰ)化合物酯基水解(因反应进行过程中提高了反应介质的碱性)而生成相应式(Ⅰ)酸(其中R为H代替),这种酸再进一步脱羧,则生成了1,2-二氰基乙烷。
式(Ⅰ)类化合物可用于制备有杀虫活性的化合物,参见如下实例欧洲专利公开号0295117,0234119以及WO93/06089。
尤其是,本发明方法可构成另一类杀虫剂中间体的现场制备部分,进一步而言,本发明提供了式(Ⅲ)化合物的制备方法。
其中,R1为氰基;W为N或-CR4;R2和R4分别为卤原子;R3选自卤原子、卤代烷基(优选三氟甲基)、卤代烷氧基(优选三氟甲氧基)或-SFs,制备方法包括(a)将上述定义的式(Ⅱ)氰基乙酸酯与氰盐、甲醛或可供给甲醛的其它原料反应,得到上述定义的式(Ⅰ)化合物。
(b)将所得的式(Ⅰ)化合物与式(Ⅳ)化合物的重氮盐反应
式(Ⅳ)中W,R2和R3的定义同上,而得式(Ⅴ)化合物
式(Ⅴ)中W、R、R1、R2和R3定义同上,随后式(Ⅴ)化合物可进一步成环。
上述式(Ⅴ)化合物具有一个可产生不同对映体的手性中心,因此,它可以以不同的几何异构体或其混合物形式存在。上述所有形式都包括于本发明内容中。在其制备方法中,反应步骤(a)的产物通常用无机酸的醇溶液酸化,优选盐酸的乙醇溶液。这也可确保反应步骤(a)产生的酸式副产物[产生相应的R为H所取代的式(Ⅰ)化合物]再重新酯化。因此,优选地,在本制备方法中,反应步骤(a)应大致在无水条件下进行。
反应步骤(b)通常在惰性溶剂中进行,例如水、乙腈、二氯甲烷或DMF,或进一步优选为醇溶剂(例如甲醇或乙醇),反应步骤(b)任选在缓冲条件下进行(如用乙酸钠)。式(Ⅳ)重氮盐化合物可通过使用文献公知的重氮化剂而制得,详细制法如下1mol当量的NaNO2和无机酸(例如盐酸或硫酸),在约-10℃~约50℃的温度下反应,更优选的温度范围为约0℃~约5℃。式(Ⅳ)的化合物重氮盐通常在现场制备,因为如醇类的溶剂趋于迅速还原重氮盐。在本反应中,由式(Ⅳ)化合物的重氮盐生成上述式(Ⅴ)化合物的反应速度通常比重氮盐的还原速度要快。
随后需要水解,(可优选在温和的碱性条件进行,例如氢氧化钠、碳酸钠或氨的水溶液),以确保式(Ⅴ)化合物的成环生成式(Ⅲ)化合物。
式(Ⅱ)式(Ⅳ)化合物的摩尔比一般约为1.5∶1~约1∶4,优选约为1.3∶1~约1∶1,更优选为约1∶1。
上述式(Ⅲ)和式(Ⅳ)化合物的描述可参见诸如EP-A1-0295117文献中。上述式(Ⅴ)化合物为新化合物,因此又成为本发明进一步的特征。
下述非限制性的实施例可说明本发明实施例12,3-二氰基乙酸乙酯的制备氰化钾(13.0g,0.2M)于无水乙醇中搅拌氰基乙酸乙酯(22.6g,0.2M),多聚甲醛(6.0g,0.2M)于室温下加入。5分钟后白色悬浮液在回流下加热12分钟,橙黄色溶液在低于25℃下真空蒸发并干燥,得一米色固体。固体物(钾盐)溶于水(400ml),用2M HCl溶液酸化至pH为5,得一红色油状物。混合物用二氯甲烷抽提,抽提物干燥并真空下蒸干,得一红色油状的标题产物(23.5g),1HNMR(CDCl3)d 4.3(2H,q),3.95(1H,t),3.0(2H,d),1.35(3H,t);同真实样品。蒸馏物在0.5mmHg下b.p为132~136℃。收率77%。根据化学会杂志(J.Chem.Soc.)89,1460(1906)的对比实施例于惰性气下,搅拌乙醇钠溶液[由钠(25.2g,1.15M)和650ml无水乙醇制得]并用氰基乙酸乙酯(127.7ml,1.2M)处理20min。溶液冷至低于10℃,再缓慢加入甲醛缩氰醇(新制70g,0.2M)与200ml无水乙醇配制的溶液,控制温度5℃,加入时间55分钟。维持过夜后,混合物倾入1L冰水并用浓盐酸酸化至pH1~2,再于二氯甲烷中提取,提取液用无水硫酸镁干燥后再蒸发去溶剂,即得一橙黑色油状物150.6g。再真空蒸馏收集b.p.144~148℃/1mbar馏份作为标题物,为无色油状液体,收率40%。
据此,本发明方法较之已有现有技术的优点可得以清楚说明。实施例25-氨基-3-氰基-1(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑的制备方法氰化钠(20g,0.408M)和氰基乙酸乙酯(46g,0.408M)于惰性气存在下溶于300ml无水乙醇。加入12.2g(0.408M)的多聚甲醛,产生放热,并维持温度50℃以下。然后将反应混合物再于室温下搅拌5~7小时,冷至0~5℃,再加入含氯化氢(0.45M)的乙醇液并维持温度在5℃以下。反应混合物放置过夜,再于上述悬浮液中于约5℃下加入111ml的盐酸(0.73M)的乙醇溶液。在此温度下,加入2,6-二氮-4-三氟甲基苯胺(84.44g,0.367M),随后加入NaNO2(35.84g,0.514M),结果制得2,3-二氰基-2-[2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)偶氮基]丙酸乙酯,产物可由柱色谱分离,用戊烷/乙醚溶液洗脱;和/或者通过乙腈-水溶液反相色谱洗脱分离;或者通过蒸馏除去乙醇后,再将反应混合物溶于甲苯,用水洗甲苯液,再蒸干甲苯得以纯化。1HNMR(CDCl3)1.37(t,3H),3.55(s,2H),4.43(q,2H),7.65(s,2H)。
于0℃下,氨气(9.6g 0.56M)通入反应混合物。并从反应混合物中减压蒸去乙醇,浓缩液溶入甲苯和乙酸乙酯得混合液。用水洗涤该溶液,并于80℃将甲苯相浓缩后,溶液冷却得晶状固体状标题物,母液再浓缩,冷却,析出重结晶的第二批产物,m.p.141~142℃,(标题物总重87.54g,以起始原料苯胺计算,收率78%)。
权利要求
1.式(Ⅰ)化合物的制备方法
其中,R表示C1~C18的直链或支链烷基,或它的盐,该制备方法包括式(Ⅱ)氰基乙酸酯RO2C-CH2CN(Ⅱ)式(Ⅱ)中R定义同上,与氰盐和甲醛或可提供甲醛的其它原料间的反应。
2.权利要求1的制备方法,其中的氰盐为碱金属或碱土金属盐。
3.权利要求2的制备方法,其中的氰盐为NaCN或KCN。
4.权利要求1,2或3中的制备方法,其中R表示C1~C6的直链或支链烷基。
5.权利要求1~4任一的制备方法,其中的式(Ⅱ)化合物是氰基乙酸乙酯。
6.权利要求1~5中之任一的制备方法,其中的甲醛原料是多聚甲醛。
7.权利要求1~6中之任一的制备方法,其中的反应在醇介质的溶剂存在下进行。
8.上述权利要求中之任一的制备方法,其中的反应约在约0℃~约120℃的温度下进行。
9.上述权利要求中之任一的制备方法,其中的反应于如下投料比下进行,约1mol当量的式(Ⅱ)化合物;约0.95~1.0mol当量的氰盐;约1mol当量的甲醛化合物。
10.上述权利要求中之任一的制备方法,其中在式(Ⅱ)氰基乙酸酯与氰盐和甲醛反应后,反应混合物进行酸化。
11.上述权利要求中之任一的制备方法,其中的反应在大致无水条件下进行。
12.式(Ⅲ)化合物的制备方法
其中R1为氰基;W为N或-CR4;R2和R4分别为卤原子;R3分别选自卤素,卤代烷基,卤代烷氧基或SF5;制备步骤包括(a)式(Ⅱ)的氰基乙酸酯与氰盐和甲醛或一种可提供甲醛的原料反应,以制得权利要求1定义的式(Ⅰ)化合物。RO2C-CH2CN(Ⅱ)式(Ⅱ)中,R表示C1~C18的直链或支链烷基。(b)上述所得式(Ⅰ)的化合物和式(Ⅳ)的重氮盐化合物反应
其中的W、R2和R3定义同上;反应后得式(Ⅳ)化合物。
其中,W、R、R1、R2和R3的定义同上,随后为式(Ⅴ)化合物的成环。
13.权利要求12的制备方法,其中反应步骤(a)的产物用一种酸,优选无机酸的醇溶液处理。
14.权利要求12或13的制备方法,其中式(Ⅱ)式(Ⅳ)化合物的摩尔比约为1.5∶1~1∶4,优选约1.3∶1~1∶1。
15.权利要求12、13或14中的制备方法,其中的反应步骤(a)在大致无水条件下进行。
16.权利要求12~15中任一的制备方法,其中的成环可通过式(Ⅴ)化合物的水解实现。
17.式(Ⅴ)的化合物
式(Ⅴ)中,R1为氰基;W为N或-CR4;R2和R4分别表示卤原子;R3表示卤原子、卤代烷基、卤代烷氧基或SF5。
18.2,3-二氰基-2-[(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)偶氮基]丙酸乙酯。
全文摘要
本发明涉及通式(Ⅰ)化合物的制备方法,这类化合物可作为合成杀虫活性化合物的中间体。
文档编号C07D213/77GK1213366SQ97192867
公开日1999年4月7日 申请日期1997年3月3日 优先权日1996年3月5日
发明者戴维·W·霍金斯, 戴维·A·罗伯茨, 约翰·H·威尔金森, 让-路易斯·克拉维尔 申请人:罗纳-普朗克农业公司