组胺h3受体配体的制作方法

专利名称：组胺h3受体配体的制作方法
技术领域：
本发明涉及与组胺H3受体结合的化合物，以及制备此类化合物的方法。
众所周知组胺为体内某些过敏反应例如过敏性皮疹、枯草热和哮喘的介质。目前，此类病症常用有效的组胺拮抗剂，即“抗组胺药”进行治疗。
早在40年代，就已经知道组胺的某些生理作用(例如增加胃酸分泌和对心脏的刺激)不为已有的抗组胺药所阻断。这引起了组胺受体至少存在两种不同的类型，即所谓的H1和H2受体的推断。随后，H2受体拮抗剂(如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁)被认识，它们在胃溃疡的治疗中起着重要作用。
到80年代早期，已经确定组胺也起着中枢神经系统的神经递质的作用。Arrang等(Nature302,832-837(1983))提出在组胺能的神经末梢突触前的部位存在第三种组胺受体亚型(H3)。Arrang等假设H3受体与负反馈机制中组胺合成和释放的抑制有关。H3受体的存在为随后选择性的H3受体兴奋剂和拮抗剂的开发所证实(Arrang等，Nature327,117-123(1987))。其后已表明H3受体在中枢神经系统和外周器官，特别是肺和胃肠道中调节其它神经递质的释放。此外，有报道认为H3受体还调节组胺从肥大细胞和肠嗜铬样细胞中的释放。
存在着将有效的和选择性的H3配体(包括兴奋剂和拮抗剂)作为研究工具的需要，以研究组胺作为神经递质，以及作为神经的、内源性的和旁分泌激素所起的作用。同时还预测H3配体将用作治疗许多适应症包括用作镇静剂、睡眠调节剂、抗惊厥剂、下丘脑-垂体分泌的调节剂、抗抑郁剂和大脑循环调节剂，以及哮喘和过敏性肠炎综合征的治疗剂。
一些专利文献提出许多咪唑类衍生物作为H3配体。有代表性的咪唑类衍生物已在EA-A-0197840、EA-A-0214058、EA-A-0458661、EA-A-0494010、EA-A-0531219、WO91/17146、WO92/15567、WO93/01812、WO93/12093、WO93/12107、WO93/12108、WO93/14070、WO93/20061、WO94/17058、WO95/06037、WO95/11894、WO95/14007、US-A-4988689和US-A-5217986中公开。
本发明提供了一类新的具有与咪唑环隔开的氨磺酰基或磺酰胺基的H3受体配体。
根据本发明，提供式Ⅰ或式Ⅱ化合物和其药学上可接受的盐
或
其中R代表0-2个取代基，R1为C4-C20烃基(其中一个或多个氢原子可被卤素取代，和至多四个碳原子(特别是0-3个碳原子)可被氧、氮或硫原子取代，前提是R1不含有-O-O-基团)，R2为氢、C1-C15烃基(其中一个或多个氢原子可被卤素取代，和至多三个碳原子可被氧、氮或硫原子取代，前提是R2不含有-O-O-基团)，m为1-15(优选1-10，更优选3-10，如4-9)，n为2-6，
每个X基团独立为
，或一个X基团为-N(R4)-、-O-或-S-(前提是该X基团不邻近-NR2-基团)和另外的X基团独立为
，其中R3为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、-CO2R5、-CONR52、-CR52OR6或OR5(其中R5和R6为氢或C1-C3烷基)，和R4为氢或C1-C6烷基，每个Y基团独立为-C(R3)R4-或至多二个Y基团为-N(R4)-、-O-或-S-和另外的Y基团独立为-C(R3)R4-，其中R3如上定义，在所述结构中的一个R4基团为咪唑基、咪唑基烷基、取代的咪唑基或取代的咪唑基，另外的R4基团为氢或C1-C6烷基、和Z为＞C(R7)NR2-或＞N-，其中R7为上述作为R3的任何基团。
本发明也包括可在体内降解后产生式Ⅰ或式Ⅱ化合物的衍生的化合物(“前体药物”)。前体药物在靶向受体上与它们的降解产物相比，往往是(但不总是)低效的。当所需的式Ⅰ或式Ⅱ化合物具有使其难以给药或无效的化学或物理特性时，前体药物就显得极其有用。例如，所需的化合物可以只能是难溶的，因而它可能很难透过粘膜上皮，或者它具有不希望有的较短的血浆半衰期。有关前体药物的进一步讨论在Stella,V.J.等的“Prodrugs”,Drug Delivery Systems,pp.112-176(1985),and Drugs,29,pp.455-473(1985)中可以发现。
本发明的药理活性化合物的前体药物形式一般是具有酯化或酰胺化的酸性基团的根据式Ⅰ或式Ⅱ的化合物。这类酯化的酸性基团包括-COOR8形式的基团，其中R8为C1-C5烷基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基或下式之一
或
酰胺化的酸性基团包括式-CONR9R10的基团，其中R9为氢、C1-C5烷基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基，和R10为-OH或为R9所定义的基团之一。
具有氨基的式Ⅰ或式Ⅱ化合物可通过与酮或醛例如甲醛形成Mannich碱衍生而得到。这可在水溶液中通过一级动力学来水解。
本发明的酸性化合物的药学上可接受的盐包括碱金属和碱土金属如钠、钾、钙和镁的盐，以及有机碱的盐。适合的有机碱包括胺，如N-甲基-D-葡糖胺。
本发明的碱性化合物的药学上可接受的盐包括衍生自无机或有机酸的盐。适合的的酸包括盐酸、氢溴酸、三氟乙酸、磷酸、草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
本发明的化合物可以以各种对映体、非对映体和互变异构体的形式存在。应该理解本发明包括各种不同的、彼此分离的对映体、非对映体和互变异构体，以及对映体、非对映体和互变异构体的混合物。
本文使用的术语“烃基”指由碳和氢组成的单键基团。因此，烃基包括烷基、链烯基、炔基(直链和支链形式)、环烷基(包括多环烷基)、环烯基和芳基，以及上述基团的组合，如烷基芳基、链烯基芳基、炔基芳基、环烷基芳基和环烯基芳基。
本文使用的术语“碳环基”指全部由碳原子组成的一个或多个密闭的链或环。这类基团包括脂环基团(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和金刚烷基(adamantyl)、包含烷基和环烷基两部分的基团(如金刚烷甲基)以及芳基(如苯基、萘基、2,3-二氢化茚基、芴基、(1,2,3,4)-四氢萘基、茚基和异茚基)。
本文使用的术语“芳基”指包括上述基团的那些芳族碳环基。
术语“杂环”基包括一个或多个密闭的链或环，在所述密闭的链或环上至少有一个原子不是碳。实例包括苯并咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌定基、哌嗪基、吗啉基、硫代萘基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、羟吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、7-氮杂吲哚基、异吲唑基、苯并吡喃基、香豆素基、异香豆素基、喹啉基、异喹啉基、naphthridinyl、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、喹喔烷基(quinoxadinyl)、色烯基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基和卡啉基。
就本文提出的取代的碳环基(如取代的苯基)或取代的杂环基而言，取代基优选1-3个并选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、羧基、C1-C6羰基烷氧基、硝基、三卤代甲基、羟基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、芳基、C1-C6烷基芳基、卤代、氨磺酰基和氰基。当存在R部分时，R可代表一个或多个上述基团，且优选C1-C3烷基或卤代。
本文使用的术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
优选R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷环基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基羟基烷基、芳基C1-C6烷基和取代的芳基C1-C6烷基。例如，R2可以为氢或C1-C3烷基。
在某些实施方案中，-Xm-为C1-C8亚烷基、如亚丁基。
R1的定义包括含有芳基的基团(如苯基、取代的苯基、萘基和取代的萘基)，及(环烷基)烷基(如环己基丙基和金刚烷基丙基)。
优选R1为下式基团
其中，p是0或1,R11为氢或C1-C3烷基，q为0-4，R12为碳环、取代的碳环、杂环或取代的杂环基，和R13独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷环基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基羟基烷基、芳基C1-C6烷基和取代的芳基C1-C6烷基。
优选R13为氢。
本发明化合物中的咪唑基烷基一般具有1-8个碳原子的烷基链。
我们发现，用下述的两种回肠基分析方法测定现有技术中的一些化合物的活性，显示出明显的差别。对这些特定功能和放射配体结合分析以及其它有关的生物分析方法获得的数据分析提示这些差别(至少是部分)与这些结构固有的残留活性有关。实际上，这意味着这些具体的化合物可作为至少部分组织中的激动剂。
令人吃惊的是，我们发现当m是3或大于3(优选3-9，特别优选4-8)时，本发明公开的化合物在两种分析方法中并没有显示出明显的差别。因此，可以认为这些化合物是与负性激素作用有关的真正的拮抗剂，而不具有作为部分或全部兴奋剂的作用。因此，在一方面，本发明提供了使用这些化合物作为组胺拮抗剂，以及为此目的而在药物生产中的用途。
通过使下式化合物的合适的被保护的衍生物与式R1SO2Cl的磺酰氯反应可以制备磺酰胺类的本发明化合物
或
在该反应物中的任何其它官能基团可以用本领域熟知的试剂进行保护。
与磺酰氯的反应可以在合适的无水溶剂如无水N,N-二甲基甲酰胺或无水二氯甲烷中，在碱如三乙胺的存在下进行。普通地，该反应可以在室温下进行数小时。
磺酰胺类的本发明化合物可以常规地通过下列步骤制备a)使异氰酸氯代磺酰酯与式R14OH的合适的醇反应，
b)使步骤a)的产物与以上式Ⅳ化合物的适当保护的衍生物反应，c)使步骤b)的产物与碱如氢化钠，然后与式R1-Br化合物反应，其中溴原子连接在R1的碳原子上，和d)用酸处理步骤c)的产物除去R14OCO-基团，及其它保护基团。
在优选的实施方案中，步骤c)的试剂具有下式结构
其中，q、R12和R13如上定义。
用于步骤a)的特别优选的醇为叔-丁醇和苄醇。

图1说明了采用这种方法合成N-[5-(4(5)-咪唑基)戊基]-N’-(4-氯代苯基)-甲基-磺酰胺的过程。
另一种方法是通过下列步骤制备根据本发明的磺酰胺a)使异氰酸氯代磺酰酯与式R14OH的合适的醇反应，b)使步骤a)的产物与式R1-H化合物的适当保护的衍生物反应，其中所述氢原子连接在R1的氮原子上，c)使步骤b)的产物与下式化合物的适当保护的衍生物反应，和
d)用酸处理步骤c)的产物除去R14OCO-基团，及其它保护基团。
在优选的实施方案中，步骤b)所用的试剂具有下式结构
其中，q、R12和R13如上定义。图2说明了采用这种方法合成N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-环己基甲磺酰胺的过程。
当然，本发明的酸性或碱性化合物的药学上可接受的盐可通过常规方法，例如，使游离碱或酸与至少化学计算量的所需成盐的酸或碱反应来制备。
可以预料，本发明的化合物能通过口服或胃肠外途径给予，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠和皮肤局部给予。
对于口服给药而言，本发明的化合物一般以片剂或胶囊或作为水溶液或悬浮液的形式提供。
口服使用的片剂包括与药学上可接受的赋型剂如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂混合的活性成分。合适的惰性稀释剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙及乳糖，而玉米淀粉和藻酸为合适的崩解剂。粘合剂可包括淀粉和明胶，而润滑剂(如果存在)一般为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可用某种材料如甘油单硬脂酸酯或甘油双硬脂酸酯包衣，以延缓在胃肠道的吸收。
口服使用的胶囊包括硬明胶胶囊(其中活性成分与固体稀释剂混合)，及软明胶胶囊(其中活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合)。
对于肌内、腹膜内、皮下或静脉内给药，本发明的化合物一般可以以合适的pH和等渗性的缓冲无菌水溶液或悬浮液的形式提供。适当的含水溶媒包括Ringer’s溶液和等渗的氯化钠溶液。根据本发明的含水悬浮液可包括悬浮剂如纤维素衍生物、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和黄蓍胶，以及湿润剂如卵磷脂。用于含水悬浮液的合适的防腐剂包括对-羟基苯甲酸乙酯和对-羟基苯甲酸丙酯。
本发明化合物的有效剂量可通过常规方法确定。对于任何具体病人的特定剂量水平取决于多种因素，包括接受治疗的病情的严重程度、给药途径和病人的体重。然而，可以大致预测日剂量(无论是作为单一剂量给药，还是多次剂量给药)将在0.001-5000mg/日的范围内，更常见为1-1000mg/日，最常见为10-200mg/日。如按每单位体重剂量来表示，则普通剂量预期为0.01μg/kg-50mg/kg，特别为10μg/kg-10mg/kg，如100μg/kg-2mg/kg。
本发明现用下列实施例进一步说明。实施例1N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]-2-萘磺酰胺将三乙胺(2.07ml,14.8mmol)和2-萘磺酰氯(1.68g,7.41mmol)加到在无水N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的组胺(824mg,7.41mmol)悬浮液中。于室温下搅拌该混合物48小时，倒入水(50ml)中并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。用盐水(3×20ml)洗涤合并的有机提取物，减压蒸发溶剂并用快速柱层析(硅胶，1％NH3水(880)/10％MeOH/CH2Cl2)纯化残留物。自四氢呋喃中结晶生成的油状物(Rf0.17)提供白色固体的目标化合物(440mg,20％):1HNMR(300Hz,d6-DMSO)11.73(1H,s),8.41(1H,s),8.13(2H,m),8.02(1H,d),7.80(1H,dd),7.67(2H,m),7.44(1H,d),6.74(1H,s),2.99(2H,t),2.58(2H,t).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实测值C54.67,H4.69,N10.07％；C19H19N3O6S计算值C54.67,H4.59,N10.07％。实施例2N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]苯磺酰胺步骤a．N-[2-(1-苯磺酰基-咪唑-4-基)乙基]苯磺酰胺将三乙胺(1.27ml,9.10mmol)和苯磺酰氯(775μl,6.08mmol)加到在无水二氯甲烷(60ml)的组胺(337mg,3.04mol)悬浮液中。于室温下搅拌该混合物6小时。减压蒸发溶剂，残留物用乙酸乙酯(50ml)吸收。过滤除去盐酸三乙胺并减压蒸发滤液。残留物在乙酸乙酯/己烷中结晶提供白色固体的目标化合物(1.04g,93％)。步骤b．将在水(85ml)中的碳酸钠(1.20g,11.3mmol)溶液加到步骤a产物(1.04g,2.82mmol)在乙醇(115ml)的悬浮液中。搅拌该混合物24小时并于室温下减压蒸发乙醇。用氯仿(6×50ml)萃取含水混合物，用盐水洗涤合并的提取物并用无水硫酸钠干燥。过滤并减压蒸发提供白色固体的目标化合物(567mg,80％):1H NMR(300Hz,d6-DMSO)7.77(2H,m),7.60(3H,m),7.46(1H,s),6.74(1H,s),2.94(2H,t),2.57(2H,t).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实测值C64.65,H4.74,N10.95％；C15H17N3O6S·1.0H2O计算值C46.77,H4.97,N10.91％。实施例3N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]-1-萘磺酰胺步骤a．N-[2-(1-(1-萘磺酰基)-4-咪唑基)乙基]-1-萘磺酰胺将三乙胺(1.48ml,10.6mmol)和1-萘磺酰氯(2.01g,8.85mmol)加到在无水二氯甲烷(60ml)中的组胺(393mg,3.54mmol)悬浮液中。于室温下搅拌该混合物18小时，减压蒸发溶剂，残留物用乙酸乙酯(100ml)吸收。过滤除去盐酸三乙胺并减压蒸发滤液。经快速柱层析(硅胶，70％乙酸乙酯/己烷)提供无色泡沫状产物(Rf0.35)(1.32mg,76％)。步骤b．将在水(35ml)中的碳酸钠(1.02g,9.64mmol)溶液加到步骤a产物(1.18g,2.41mmol)在乙醇(100ml)的悬浮液中。搅拌该混合物18小时，过滤除去不溶性物质。于室温下减压蒸发乙醇。过滤收集形成的沉淀物并于50℃真空干燥。用快速柱层析(硅胶，1％NH3水(880)/10％MeOH/CH2Cl2)提供白色固体(366mg,50％)的目标化合物(Rf0.29):1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.70(1H,br s),8.64(1H,dd),8.21(1H,d),8.09(2H,m),8.03(1H,t),7.68(3H,m),7.42(1H,d),6.66(1H,s),2.97(2H,m),2.55(2H,m).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实测值C53.42,H4.73,N9.69％；C19H19N3O6S.0.6H2O计算值C53.31,H4.75,N9.82％。实施例4N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]-3-环己基丙烷磺酰胺步骤a．3-环己基丙磺酰氯将在乙醇(40ml)中的1-氯-3-环己基丙烷(8.00g,50mmol)、硫脲(3.80g,50mmol)和碘化钠(100mg)的混合物在回流下加热3小时。减压蒸发溶剂，残留物用乙醚研磨。过滤收集产物，用乙醚洗涤并经风干提供白色固体(6.64g,)，将其悬浮在水(50ml)/二氯甲烷(50ml)中。在剧烈搅拌下向该混合物中鼓泡通入氯气30分钟，维持温度在20℃以下。分离有机层，用冰冷的10％亚硫酸氢钠水溶液(2×50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×50ml)和水(50ml)洗涤，并经硫酸镁干燥。过滤和蒸发提供无色油状产物(3.60g,34％)。步骤b．将三乙胺(278μl,2.00mmol)和步骤a产物(224mg,1.00mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液用5分钟滴加到在二氯甲烷(10ml)的组胺(222mg,2.00mmol)悬浮液中。搅拌该混合物18小时，减压蒸发溶剂得到白色固体。经快速柱层析(硅胶，1％NH3水(880)/10％MeOH/CH2Cl2)提供无色油状物(100mg,33％)的目标化合物(Rf0.25):1H NMR(300Hz,CDCl3)8.80(1H,br s),7.52(1H,dd),6.83(1H,s),5.80(1H,br s),3.38(2H,t),2.93(2H,t),2.84(2H,t),1.78(2H,m),1.65(5H,m),1.25(6H,m),0.88(2H,m).实施例5N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]-(3-(1-金刚烷基)丙烷)磺酰胺根据实施例4步骤b的方法，使通过实施例4步骤a的方法制备的3-(1-金刚烷基)丙磺酰氯(700mg,2.50mmol)与组胺(555mg,5.00mmol)反应。从而得到无色泡沫状的目标化合物(340mg,39％):
1H NMR(300Hz,CDCl3)7.55(1H,s),6.86(1H,s),5.50(1H,br s),3.41(2H,t),2.93(2H,t),2.86(2H,t),1.94(3H,s),1.80-1.59(8H,m),1.46(6H,s),1.12(2H,m).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实测值C55.55,H7.20,N8.83％；C22H33N3O6S.0.5H2O计算值C55.44,H7.19,N8.82％。实施例6N-[5-(4(5)-咪唑基)戊基]-2-萘磺酰胺步骤a．N-[5-(1-N’,N’-二甲基氨磺酰基)-咪唑-4-基)戊基]-2-萘磺酰胺在氩气环境和冰冷却下，将2-萘磺酰氯(175g,0.77mmol)加到在无水二氯甲烷(2ml)中的5-(5-氨基戊基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1(166mg,0.64mmol)和三乙胺(107μl,0.77mmol)的溶液中。于0℃搅拌该溶液45分钟，并蒸发溶剂。用快速柱层析(硅胶，0.5∶5∶95氨(880)/甲醇/二氯甲烷)纯化残留物提供无色泡沫状的产物(224mg,79％)(Rf0.76)。步骤b．将在乙醇(4ml)和1M盐酸(4ml)混合液中的步骤a产物(224mg,0.50mmol)的溶液在回流下加热6小时，并真空蒸发溶剂。用快速柱层析(硅胶，0.5∶5∶95-1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)纯化残留物提供无色泡沫状的目标化合物(138mg,81％)(Rf0.26；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)。
1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.74(1H,br s),8.41(1H,d),8.13(2H,t),8.02(1H,d),7.80(1H,dd),7.67(3H,m),7.44(1H,s),6.61(1H,s),2.79(2H,dd),2.37(2H,t),1.40(4H,m),1.22(2H,dd).实测值C63.04,H6.22,N12.19％；C18H21N3O2S计算值C62.95,H6.16,N12.23％.实施例7N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-2-萘磺酰胺步骤a．4-(4-氯代丁基)-1-(三苯基甲基)-咪唑将在乙醇(100ml)和2M盐酸(100ml)混合液中的5-(4-氯代丁基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1(8.80g,23.2mmol)溶液在回流下加热2小时。蒸发乙醇和用乙醚(2×50ml)萃取水溶液。蒸发水层并使残留物溶于无水二氯甲烷(100ml)中。加入三乙胺(6.50ml,46.6mmol)和三苯基甲基氯(7.10g,25.5mmol)，搅拌该溶液18小时，用水洗并经硫酸镁干燥。过滤和蒸发得到棕色油状物。用快速柱层析(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)纯化残留物提供黄色油状产物(7.20g,77％)。步骤b．4-(4-邻苯二酰亚氨基丁基)-1-(三苯基甲基)-咪唑在氩气下，将邻苯二甲酰亚胺钾(1.67g,9.00mmol)加到在无水N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中的步骤b产物(7.20g,18.0mmol)的溶液中。于100℃加热搅拌该混合物5小时，使其冷至室温并倒入冰/水(150ml)中。过滤收集形成的白色沉淀物。使残留物溶于二氯甲烷(100ml)，用盐水洗并经硫酸镁干燥。蒸发溶剂，用快速柱层析(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)纯化残留物，从中分离出黄色油状产物(4.50g,98％)。步骤c．4-(4-氨基丁基)-1-(三苯基甲基)-咪唑将水合肼(1.5ml,25.8mmol)加到在乙醇(30ml)中的步骤8产物(3.00g,5.86mmol)的悬浮液中。回流加热该混合物2小时并冷至室温。过滤除去沉淀物，蒸发滤液并用氯仿研磨残留物。再次过滤除去固体物。蒸发滤液，重复研磨过程得到黄色油状产物(2.05g,92％)。步骤d．N-[4-1-(三苯基甲基)-咪唑-4-基)丁基]-2-萘磺酰胺将2-萘磺酰氯(227mg,1.22mmol)加到在无水二氯甲烷(15ml)中的步骤c产物(465mg,1.22mmol)和三乙胺(185μl,1.33mmol)的溶液中。搅拌该溶液2小时，并蒸发溶剂。用快速柱层析(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)纯化残留物提供无色泡沫状的产物(588mg,84％)。步骤e．将在三氟乙酸(5ml)中的步骤d产物(588mg,1.02mmol)的溶液搅拌18小时，并蒸发溶剂。用快速柱层析(硅胶，1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)纯化残留物提供白色固体(96mg,63％)的目标化合物(Rf0.24):
1HNMR(300Hz,d6-DMSO)11.70(1H,br s),8.41(1H,s),8.13(2H,t),8.03(1H,d),7.80(1H,dd),7.67(3H,m),7.45(1H,s),6.62(1H,s),2.76(2H,dd),2.38(2H,t),1.48(2H,m),1.41(2H,dd).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实测值C56.55,H5.31,N9.31％；C21H23N3O6S.0.5H2O计算值C56.62,H5.20,N9.43％。实施例8N-[6-(4(5)-咪唑基)己基]-2-萘磺酰胺按照实施例6的方法，采用5-(6-氨基己基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1作为步骤a的作用物制备目标化合物。两步获得白色固体产物1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.72(1H,br s),8.41(1H,d),8.13(2H,dd),8.03(1H,d),7.80(1H,dd),7.67(3H,m),7.44(1H,s),6.62(1H,s),2.74(2H,dd),2.37(2H,t),1.42(2H,m),1.33(2H,m),1.17(4H,m).实测值C60.99,H6.59,N11.17％；C19H23N3O2S.0.9H2O计算值C61.07,H6.69,N11.24％.实施例9N-[5-(4(5)-咪唑基)戊基]-(4-氯代苯基)甲磺酰胺步骤a．N-[5-(1-N’,N’-二甲基氨磺酰基)-咪唑-4-基)戊基]-(4-氯代苯基)甲磺酰胺在氩气环境和冷却至-78℃下，将在无水二氯甲烷(5ml)中的(4-氯代苯基)甲磺酰氯(533mg,2.37mmol)的溶液滴加到在无水二氯甲烷(5ml)中的5-(5-氨基戊基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1(412mg,1.58mmol)和三乙胺(264μl,1.90mmol)的溶液中。搅拌生成的溶液18小时，温热至室温并蒸发溶剂。用快速柱层析(硅胶，0.5∶5∶95氨(880)/甲醇/二氯甲烷)纯化残留物提供无色油状的产物(307mg,43％)(Rf0.66；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)。步骤b．将在乙醇(4ml)和1M盐酸(4ml)混合液中的步骤a的产物(275mg,0.61mmol)的溶液在回流下加热18小时，并真空蒸发溶剂。用快速柱层析(硅胶，1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)纯化残留物提供白色晶状固体的产物(181mg,87％)(Rf0.34；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)。1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.75(1H,br s),7.46(1H,s),7.43(2H,dd),7.37(2H,d),7.04(1H,t),6.68(1H,s),4.31(2H,s),2.87(2H,dd),2.45(2H,t),1.50(2H,m),1.40(2H,m),1.27(2H,m).实测值C52.88,H6.13,N12.28％；C15H20ClN3O2S计算值C52.70,H5.90,N12.29％.实施例10N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-(4-氯代苯基)甲磺酰胺按照实施例9的方法，采用4-(4-氨基丁基)-1-(三苯基甲基)-咪唑(实施例7步骤c)作为步骤a的作用物制备目标化合物。两步获得白色固体产物1H NMR(300Hz,d6-DMSO)7.47(1H,s),7.43(2H,dd),7.37(2H,d),7.05(1H,t),6.69(1H,s),4.31(2H,s),2.89(2H,dd),2.46(2H,t),1.55(2H,m),1.45(2H,m).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实测值C48.68,H5.14,N9.32％；C18H22ClN3O6S计算值C48.70,H5.00,N9.47％。实施例11N-[6-(4(5)-咪唑基)己基]-(4-氯代苯基)甲磺酰胺按照实施例9的方法，采用5-(6-氨基己基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1作为步骤a的作用物制备目标化合物。两步获得白色晶状固体产物1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.71(1H,br s),7.46(1H,s),7.43(2H,ddd),7.37(2H,ddd),7.05(1H,t),6.68(1H,s),4.31(2H,s),2.86(2H,dd),2.46(2H,t),1.52(2H,m),1.37(2H,m),1.27(4H,m).实测值C51.51,H6.28,N15.05％；C16H22ClN3O2S计算值C51.81,H6.25,N15.11％.实施例12N-[5-(4(5)-咪唑基)戊基]-N’-(4-氯代苯基)甲磺酰胺步骤a．N-[5-(1-N”,N”-二甲基氨磺酰基)-咪唑-4-基)戊基]-N’-叔丁氧基羰基磺酰胺在氩气环境和水冷却下，将在无水二氯甲烷(3ml)中的无水叔丁醇(346μl,3.63mmol)的溶液滴加到在无水二氯甲烷(3ml)中的异氰酸氯代磺酰酯(211μl,2.42mmol)的溶液中。使该溶液温热至室温，搅拌10分钟，并在氩气中滴加到在无水二氯甲烷(6ml)中的5-(5-氨基戊基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1(484mg,1.86mmol)和三乙胺(388μl,2.79mmol)的冰冷溶液中。搅拌该混合物18小时，温热至室温并蒸发溶剂。用快速柱层析(硅胶，0.5∶5∶95氨(880)/甲醇/二氯甲烷)纯化残留物提供无色油状物(400mg,49％)的产物(Rf0.29；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)。步骤b．N’-(4-氯代苯基)甲基-N-[5-(1-(N”,N”-二甲基氨磺酰基)-咪唑-4-基)戊基]-N’-叔丁氧基羰基磺酰胺在氩气环境和冷却至-15℃温度下，将氢化钠(36mg,0.89mmol，在油中60％的分散体)加到在无水N,N-二甲基甲酰胺(3ml)的步骤a产物(390mg,0.89mmol)和4-氯代苄基溴(183mg,0.89mmol)的溶液中。搅拌所述混合物18小时，使溶液缓慢温热至室温。加入水(15ml)并用乙酸乙酯(4×10ml)萃取该混合物。用水洗涤合并的有机物4次，经硫酸钠干燥并蒸发。用快速柱层析(硅胶，0.2∶2∶98氨(880)/甲醇/二氯甲烷)纯化残留物提供无色油状物(378mg,75％)的产物(Rf0.29；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)。步骤c．将在乙醇(5ml)和1M盐酸(5ml)的混合液中的步骤b产物(374mg,0.66mmol)的悬浮液在回流下加热18小时并真空除去溶剂。用快速柱层析(硅胶，1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)纯化残留物提供白色固体(132mg,56％)的产物(Rf0.24)。
1H NMR(300Hz,d6-DMSO)7.46(1H,s),7.43(5H,m),6.87(1H,t),6.68(1H,s),4.03(2H,d),2.78(2H,dd),2.45(2H,t),1.58(2H,m),1.47(2H,m),1.27(2H,m).实测值C50.33H5.88,N15.55％；C15H21ClN4O2S计算值C50.48,H5.93,N15.70％.实施例13N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-(4-氯代苯基)甲磺酰胺按照实施例12的方法，采用4-(4-氨基丁基)-1-(三苯基甲基)-咪唑(实施例7步骤c)作为步骤a的作用物制备目标化合物。三步获得白色固体产物1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.68(1H,br s),7.47(1H,d),7.36(4H,m),6.86(1H,t),6.68(1H,s),3.98(2H,d),2.79(2H,dd),2.45(2H,t),1.53(2H,m),1.43(2H,m).实测值C49.08H5.61,N16.23％；C14H19ClN4O2S计算值C49.05,H5.59,N16.34％.实施例14N-[3-(4(5)-咪唑基)丙基]-N’-(4-氯代苯基)甲磺酰胺步骤a．4-(3-邻苯二酰亚氨基丙基)-1-(三苯基甲基)-咪唑在氩气下，将邻苯二酰亚胺(1.16g,7.89mmol)和三苯基膦(2.07g,7.89mmol)加到在无水四氢呋喃(10ml)中的3-[1-(三苯基甲基)咪唑-4-基]丙-1-醇3(2.24g,6.07mmol)的溶液中。使该悬浮液于冰中冷却并滴加在无水四氢呋喃(10ml)中的偶氮二羧酸二乙酯(1.24ml,7.89mmol)的溶液。使该混合物温热至室温并搅拌2小时。加入乙醚(20ml)，过滤收集沉淀物，真空干燥提供白色固体(2.08g,68％)。步骤b．4-(3-氨基丙基)-1-(三苯基甲基)-咪唑将水合肼(2.32ml,4.11mmol)加到在乙醇(82ml)中的步骤a产物(4.09g,8.22mmol)的悬浮液中。回流加热该混合物3小时并冷至室温。过滤除去沉淀物，蒸发滤液并用氯仿研磨残留物。再次过滤除去固体物。蒸发滤液，重复研磨过程得到定量产率的黄色油状产物。步骤c．N-[3-(1-(三苯基甲基)-咪唑-4-基)丙基]-N’-叔丁氧基羰基-N’-(4-氯代苯基)甲基-磺酰胺根据实施例12步骤a和b的方法将来自步骤b的产物转化成所述产物。
步骤d．将在三氟乙酸(3ml)中的步骤c产物(308mg,0.46mmol)的溶液搅拌18小时并蒸发溶剂。用快速柱层析(硅胶，1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)纯化残留物提供白色固体(96mg,63％)的目标化合物(Rf0.18)。1HNMR(300Hz,d6-DMSO)11.77(1H,br s),7.37(4H,m),6.99(1H,t),6.72(1H,s),3.98(2H,d),2.81(2H,dd),2.48(2H,m),1.72(2H,m).实测值C47.30,H5.26,N16.95％；C13H17ClN4O2S计算值C47.49,H5.21,N17.04％.实施例15N-[6-(4(5)-咪唑基)己基]-N’-(4-氯代苯基)甲磺酰胺按照实施例12的方法，采用5-(6-氨基己基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1作为步骤a的作用物制备目标化合物。三步获得白色固体产物1H NMR(300Hz,d6-DMSO)7.46(1H,d),7.35(5H,m),6.86(1H,t),6.67(1H,s),3.98(2H,d),2.75(2H,dd),2.45(2H,t),1.52(2H,m),1.38(2H,m),1.25(4H,m).实测值C51.51,H6.28,N15.05％；C16H23ClN4O2S计算值C51.81,H6.25,N15.11％.实施例16N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]-3,4-二氯苯磺酰胺按照实施例2的方法，采用组胺和3,4-二氯代苯磺酰氯(基本按实施例4步骤a制备)作为步骤a的作用物制备目标化合物。两步获得白色晶状固体产物1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.80(1H,br s),7.94(1H,d),7.90(1H,m),7.87(1H,m),7.72(1H,dd),7.47(1H,s),6.76(1H,s),3.00(2H,t),2.59(2H,t).实施例17N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]-2-苯基乙磺酰胺步骤a．4-(2-邻苯二酰亚氨基乙基)-1-(三苯基甲基)-咪唑在氩气下，将三乙胺(728μl,5.22mmol)和三苯基甲基氯(1.16g,4.18mmol)加到在无水二氯甲烷(10ml)中的4(5)-(2-邻苯二酰亚氨基乙基)-咪唑2(838mg,3.48mmol)的悬浮液中。用快速柱层析(硅胶，0.2∶2∶98-1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)纯化残留物提供泡沫状产物(1.20g,71％)。步骤b．4-(2-氨基乙基)-1-(三苯基甲基)-咪唑将水合肼(702ml,12.4mmol)加到在乙醇(25ml)中的步骤a产物(1.20g,2.48mmol)的悬浮液中。回流加热该混合物90分钟并冷至室温。过滤除去沉淀物，蒸发滤液并用氯仿研磨残留物。再次过滤除去固体物。蒸发滤液，重复研磨过程得到黄色油状产物(818mg,93％)。步骤c．N-[2-1-(三苯基甲基)咪唑-4-基)乙基]-2-苯基乙磺酰胺将在无水二氯甲烷(2ml)中的2-苯基乙磺酰氯(基本按实施例4步骤a制备)(205mg,1.00mmol)的溶液加到在无水二氯甲烷(5ml)中的步骤b产物(353mg,1.00mmol)和三乙胺(154μl,1.10mmol)的溶液中。搅拌该溶液30分钟，用水洗并经硫酸镁干燥。过滤和蒸发提供为白色固体(450mg,86％)产物(Rf0.68；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)。步骤d．将在三氟乙酸(4ml)中的步骤c产物(440mg,0.84mmol)的溶液搅拌18小时，并蒸发溶剂。用快速柱层析(硅胶，1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)纯化残留物提供油状(61mg,26％)的目标化合物(Rf0.25):1H NMR(300Hz,CDCl3)7.83(1H,s),7.20(5H,m),6.93(1H,s),3.39(2H,m),3.27(2H,m),3.08(2H,m),2.88(2H,m).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实测值C51.35,H5.41,N10.62％；C17H21N3O6S计算值C51.64,H5.35,N10.63％。实施例18N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]-3-苯基丙磺酰胺按照实施例17的方法，采用3-苯基丙磺酰氯(基本按实施例4步骤a制备)作为步骤c的作用物制备目标化合物。四步获得无色油状产物(Rf0.26；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,CDCl3)9.80(1H br s),7.50(1H,s),7.42(2H,t),7.20(1H,m),7.13(2H,m),6.80(1H,s),3.30(2H,t),2.95(2H,t),2.79(2H,t),2.70(2H,t),2.07(2H，五重峰)。通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实测值C52.69,H5.71,N10.23％；C18H23N3O6S计算值C52.80,H5.66,N10.27％。实施例19N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]-2-萘基甲磺酰胺按照实施例17的方法，采用2-萘基甲磺酰氯(基本按实施例4步骤a制备)作为步骤c的作用物制备目标化合物。四步获得白色固体产物(Rf0.27；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.75(1H br s),7.89(4H,m),7.51(4H,m),7.17(1H,t),6.79(1H,s),4.46(2H,s),3.17(2H,dd),2.66(2H,m).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实测值C54.30,H5.09,N9.55％；C20H21N3O6S.0.5H2O计算值C54.33,H5.03,N9.35％。实施例20(E)-N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]-2-苯基乙磺酰胺按照实施例17的方法，采用反-β-苯乙烯磺酰氯作为步骤c的作用物制备目标化合物。四步获得无色泡沫状产物(Rf0.13；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)
1H NMR(300Hz,CDCl3)7.56(1H,d),7.42(6H,m),6.84(1H,s),6.73(1H,d),3.36(2H,t),2.86(2H,t).实测值C54.41,H5.49,N14.69％；C13H15N3O2S.0.5H2O计算值C54.53,H5.63,N14.67％.实施例21N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]-苯基甲磺酰胺按照实施例9的方法，采用苯基甲磺酰氯作为步骤c的作用物制备目标化合物。四步获得白色固体产物(Rf0.27；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)7.50(1H,s),7.31(5H,m),7.20(1H,t),6.80(1H,s),4.27(2H,s),3.13(2H,m),2.63(2H,t).实测值C54.39,H5.73,N15.60％；C12H15N3O2S计算值C54.32,H5.70,N15.84％.实施例22N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]-8-喹啉磺酰胺按照实施例17的方法，采用8-喹啉磺酰氯作为步骤c的作用物制备目标化合物。四步获得无色晶状固体产物(Rf0.34；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,CDCl3)8.82(1H,dd),8.42(1H,dd),8.25(1H,dd),8.05(1H,d),7.64(1H,dd),7.51(1H,dd),7.38(1H,d),6.66(1H,d),3.17(2H,t),2.74(2H,t).实测值C55.33,H4.81,N18.47％；C14H14N4O2S计算值C55.61,H4.67,N18.53％.实施例23N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]-2-环己基乙磺酰胺按照实施例17的方法，采用2-环己基乙磺酰氯(基本按实施例4步骤a制备)作为步骤c的作用物制备目标化合物。四步获得白色固体产物(Rf0.27；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.80(1H br s),7.51(1H,s),7.05(1H,t),6.81(1H,s),3.13(2H,dd),2.90(2H,m),2.65(2H,t),1.62(5H,m),1.47(2H,m),1.16(4H,m),0.86(2H,m).实测值C54.68,H8.20,N14.71％；C13H23N3O2S计算值C54.70,H8.12,N14.72％.实施例24N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]-(3,4-二氯苯基)甲磺酰胺按照实施例9的方法，采用(3,4-二氯苯基)甲磺酰氯(基本按实施例4步骤a制备)作为步骤a的作用物制备目标化合物。四步获得白色固体产物(Rf0.31；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.85(1H br s),7.60(3H,m),7.32(1H,dd),7.23(1H,t),6.82(1H,s),4.36(2H,s),3.16(2H,dd),2.65(2H,t).实测值C42.79,H3.98,N12.49％；C12H13Cl2N3O2S计算值C3.12,H3.92,N12.57％.实施例25N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]-(4-氯苯基)甲磺酰胺按照实施例9的方法，采用(4-氯苯基)甲磺酰氯(基本按实施例4步骤a制备)作为步骤a的作用物制备目标化合物。四步获得白色固体产物(Rf0.19；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)7.54(1H,d),7.43(2H,d),7.34(2H,d),7.16(1H,t),6.82(1H,s),4.31(2H,s),3.14(2H,dd),2.65(2H,t).实测值C48.01,H4.80,N14.14％；C12H14ClN3O2S计算值C48.08,H4.71,N14.02％.实施例26N-[3-(4(5)-咪唑基)丙基]-(4-氯苯基)甲磺酰胺步骤a．N-[3-(1-(三苯基甲基)咪唑-4-基)丙基]-(4-氯苯基)甲磺酰胺按照实施例9的方法，使4-(3-氨基丙基)-1-(三苯基甲基)-咪唑(实施例14步骤b)(593mg,1.61mmol)在三乙胺(270μl,1.94mmol)的存在下与(4-氯苯基)甲磺酰氯(基本按实施例4步骤a制备)(545mg,2.42mmol)反应。由此分离出无色泡沫状产物(489mg,62％)。步骤b．按照实施例17步骤d的方法，使来自步骤a的产物去保护并分离到定量产率的白色固体的目标化合物(Rf0.17；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.77(1H,br s),7.50(1H,s),7.43(2H,d),7.37(2H,d),7.14(1H,t),6.72(1H,s),4.32(2H,s),2.92(2H,dd),2.46(2H,t),1.70(2H,m).实测值C49.54,H5.38,N13.12％；C13H16ClN3O2S计算值C49.76,H5.14,N13.39％.实施例27N-[3-(4(5)-咪唑基)丙基]-苯磺酰胺按照实施例26的方法，采用苯磺酰氯作为步骤a的作用物制备目标化合物。四步获得白色固体产物(Rf0.16；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,CDCl3)7.86(2H,d),7.54(4H,m),6.76(1H,s),3.04(2H,t),2.67(2H,t),1.81(2H，五重峰).FAB M/S:[M++H]266；精密质谱266.0936；C12H16N3O2S计算值266.0963.通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实施例28N-[3-(4(5)-咪唑基)丙基]-2-萘磺酰胺按照实施例26的方法，采用2-萘磺酰氯作为步骤a的作用物制备目标化合物。四步获得白色固体产物(Rf0.17；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)8.40(1H,s),8.10(2H,t),8.02(1H,d),7.74(4H,m),7.44(1H,s),6.62(1H,s),2.78(2H,dd),2.43(2H,t),1.62(2H,quint.).实测值C60.69,H5.51,N13.18％；C16H17N3O2S计算值C60.93,H5.43N13.32％.实施例29N-[7-(4(5)-咪唑基)庚基]-2-萘磺酰胺步骤a．2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑在氩气下，将在干燥四氢呋喃(100ml)中的1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1(4.48g,25.6mmol)的溶液冷却至-78℃。用30分钟加入正丁基锂(1.5M在己烷中)(18.0ml,27.0mmol)，再搅拌溶液30分钟，用15分钟将在干燥四氢呋喃(20ml)中的叔丁基二甲基甲硅烷基氯溶液加入生成的棕色溶液中。使该溶液温热至室温并搅拌24小时，加入饱和的氯化铵溶液(100ml)和乙醚(100ml)并用盐水洗涤乙醚提取物并经硫酸镁干燥。过滤和蒸发滤液得到油状残留物，经快速柱层析(硅胶，乙酸乙酯)纯化提供琥珀色固体的产物(6.97g,94％)步骤b．5-(7-溴庚基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑在氩气下，将在干燥四氢呋喃(30ml)中的步骤a产物(2.50g,8.64mmol)的溶液冷却至-78℃。用15分钟加入正丁基锂(1.5M在己烷中)(8.50ml,12.7mmol)，再搅拌溶液30分钟，用10分钟加入在干燥四氢呋喃(6ml)中的1,7-二溴庚烷(4.60g,17.3mmol)溶液。搅拌该溶液30分钟，使该溶液温热至室温并搅拌18小时，加入饱和的氯化铵溶液(50ml)和乙醚(50ml)。用盐水洗涤有机提取物并经硫酸钠干燥。过滤，蒸发滤液并经经快速柱层析(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)纯化提供白色固体(2.48g,62％)的产物(Rf0.55)。步骤c．1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-5-(7-邻苯二甲酰亚氨基庚基)-咪唑在氩气下，将邻苯二甲酰亚氨钾(1.67g,9.00mmol)加到在无水N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的步骤b产物(2.10g,4.50mmol)的溶液中。搅拌该混合物并于100℃加热18小时，使冷至室温。加入水(75ml)，用二氯甲烷(3×40ml)萃取该混合物，蒸发合并的有机层，使残留物溶于乙酸乙酯(75ml)中，用盐水洗涤该溶液5次。蒸发溶剂，用快速柱层析(硅胶；乙酸乙酯)纯化残留物，从中分离出黄色油状产物(1.75g,93％)。步骤d．5-(7-氨基庚基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑按照实施例17步骤b的方法使来自步骤c的产物去保护。步骤e．按照实施例6的方法，采用5-(7-氨基庚基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑作为步骤a的作用物制备目标化合物。两步获得白色固体产物(Rf0.38；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)8.41(1H,s),8.13(2H,dd),8.02(1H,dd),7.80(1H,dd),7.67(3H,m),7.45(1H,d),6.64(1H,s),2.75(2H,dd),2.38(2H,t),1.43(2H,m),1.32(2H,m),1.13(6H,m).实施例30N-[8-(4(5)-咪唑基)辛基]-2-萘磺酰胺按照实施例6的方法，采用5-(8-氨基辛基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1作为步骤a的作用物制备目标化合物。两步获得白色固体产物(Rf0.39；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.72(1H,br s),8.40(1H,d),8.13(2H,dd),8.02(1H,dd),7.80(1H,dd),7.65(3H,m),7.45(1H,d),6.65(1H,d),2.75(2H,dd),2.41(2H,t),1.45(2H，五重峰)，1.32(2H，五重峰，1.12(8H,m).实施例31N-[10-(4(5)-咪唑基)癸基]-2-萘磺酰胺按照实施例6的方法，采用5-(10-氨基癸基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1作为步骤a的作用物制备目标化合物。两步获得白色固体产物(Rf0.33；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)8.40(1H,d),8.12(2H,dd),8.02(1H,dd),7.80(1H,dd),7.66(3H,m),7.46(1H,d),6.66(1H,s),2.75(2H,dd),2.44(2H,t),1.47(2H,m),1.31(2H,m),1.10(12H,m).实施例32N-[7-(4(5)-咪唑基)庚基]-(4-氯代苯基)甲磺酰胺按照实施例9的方法，采用5-(7-氨基庚基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑(实施例29步骤d)作为步骤a的作用物制备目标化合物。两步获得白色固体产物(Rf0.30；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)7.56(1H,s),7.42(2H,d),7.37(2H,d),7.04(1H,t),6.72(1H,s),4.30(2H,s),2.85(2H,dd),2.48(2H,m),1.53(2H,m),1.37(2H,m),1.24(6H,m).实施例33N-[8-(4(5)-咪唑基)辛基]-(4-氯代苯基)甲磺酰胺步骤a．5-(8-溴代辛基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑在氩气氛下，使在无水四氢呋喃(30ml)中的2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)咪唑(实施例29步骤a)(2.62g,9.05mmol)的溶液冷却至-78℃。用15分钟加入正丁基锂(1.5M在己烷中)(7.25ml,10.9mmol)，再搅拌溶液30分钟。用10分钟加入在干燥四氢呋喃(5ml)中的1,8-二溴辛烷(2.55ml,13.6mmol)溶液。搅拌该溶液两小时，使之温热至室温并搅拌18小时，加入饱和的氯化铵溶液(30ml)和乙醚(30ml)。用盐水洗涤乙醚提取物并经硫酸钠干燥。过滤，蒸发滤液，经快速柱层析(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)纯化提供白色固体(2.36,54％)的产物(Ef0.43)。步骤b．2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-5-(8-邻苯二甲酰亚氨基辛基)咪唑(A)和1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-5-(8-邻苯二甲酰亚氨基辛基)-咪唑(B)在氩气下，将邻苯二甲酰亚氨钾(1.84g,9.95mmol)加到在无水二甲基甲酰胺(16ml)中的步骤a产物(2.39g,4.97mmol)的溶液中。搅拌该混合物并于100℃加热18小时，使冷至室温。加入水(80ml)，用二氯甲烷(3×40ml)萃取该混合物。蒸发合并的有机提取物，使残留物溶于乙酸乙酯(80ml)，用盐水洗涤该溶液4次。蒸发溶剂，用快速柱层析(硅胶；乙酸乙酯)纯化残留物，从中分离出琥珀油状(639mg,23％)化合物(A)(Rf0.72)和油性固体(1.56g,73％)化合物(B)(Rf0.27)。步骤c．5-(8-氨基辛基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑按照实施例17步骤b的方法，使来自步骤b的化合物A去保护。步骤d．按照实施例9的方法，采用5-(8-氨基辛基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑，前一反应的产物作为步骤a的作用物制备目标化合物。获得白色固体产物(Rf0.42；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)7.47(1H,d),7.43(2H,d),7.36(2H,d),7.03(1H,t),6.68(1H,s),4.30(2H,s),2.85(2H,dd),2.46(2H,t),1.53(2H,m),1.37(2H,m),1.23(8H,m).实测值C55.99,H7.04,N10.67％.C18H26ClN3O2S计算值C56.31,H6.83,N10.94％实施例34N-[10-(4(5)-咪唑基)癸基]-(4-氯代苯基)甲磺酰胺按照实施例9的方法，采用5-(10-氨基癸基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1作为步骤a的作用物制备目标化合物。两步获得白色固体产物(Rf0.37；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)7.46(1H,d),7.43(2H,dd),7.37(2H,d),7.04(1H,t),6.67(1H,s),4.31(2H,s),2.85(2H,dd),2.45(2H,t),1.53(2H,m),1.37(2H,m),1.21(12H,m).实施例35N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]-N’-苯基甲基-磺酰胺按照实施例12步骤a的方法将4-(2-氨基乙基)-1-(三苯基甲基)-咪唑(实施例17步骤b)转变为N-2-[1-(三苯基甲基)咪唑-4-基]乙基-N’-叔丁氧基羰基磺酰胺。随后基本按照实施例12步骤b的方法用苄基溴使之烷基化，得到N-[2-(1-(三苯基甲基)咪唑-4-基)乙基]-N’-叔丁氧基羰基-N’-苯基甲基-磺酰胺。最后按照实施例17步骤b的方法去保护并分离出无色油状的目标化合物(Rf0.21；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)7.50(1H,s),7.30(6H,m),6.95(1H,t),6.78(1H,s),3.96(2H,s),3.03(2H,dd),2.65(2H,t).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实测值C48.05,H5.10,N13.87％；C16H20N4O6S计算值C48.48,H5.09,N14.13％。实施例36N-[3-(4(5)-咪唑基)丙基]-N’-苯基甲基-磺酰胺按照实施例35的方法，将4-(3-氨基丙基)-1-(三苯基甲基)-咪唑(实施例14步骤b)作为起始作用物制备目标化合物，分离出白色固体(Rf0.10；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)
1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.75(1H,br s),7.49(1H,s),7.30(5H,m),7.25(1H,m),6.96(1H,t),6.71(1H,s),3.98(2H,s),2.82(2H,m),2.48(2H,m),1.72(2H,m).实测值C53.03,H6.19,N18.89％；C13H18N4O2S计算值C53.04,H6.16,N19.03％.实施例37N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]-N’-(4-氯代苯基)甲基-磺酰胺按照实施例35的方法，在烷基化步骤中使用4-氯代苄基溴制备目标化合物，分离出白色固体(Rf0.20；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.75(1H,br s),7.51(1H,s),7.36(5H,m),6.99(1H,t),6.75(1H,s),3.96(2H,s),3.01(2H,dd),2.65(2H,t).实测值C45.47,H4.83,N17.93％；C12H15ClN4O2S计算值C45.79H4.80,N17.80％.实施例38N-[7-(4(5)-咪唑基)庚基]-N’-(4-氯代苯基)甲基-磺酰胺按照实施例12的方法，使用5-(7-氨基庚基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑(实施例29步骤d)作为步骤a的作用物制备目标化合物。三步获得白色固体产物(Rf0.28；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)7.45(1H,s),7.36(5H,m),6.84(1H,t),6.67(1H,s),3.98(2H,s),2.79(2H,dd),2.46(2H,t),1.53(2H,m),1.37(2H,m),1.23(6H,m).实测值C53.17,H6.62,N14.53％.C17H25ClN4O2S计算值C53.05,H6.55,N14.56％实施例39N-[8-(4(5)-咪唑基)辛基]-N’-(4-氯代苯基)甲基-磺酰胺按照实施例12的方法，使用5-(8-氨基辛基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1作为步骤a的作用物制备目标化合物。三步获得白色固体产物(Rf0.30；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)7.45(1H,s),7.36(5H,m),6.82(1H,t),6.67(1H,s),3.98(2H,d),2.74(2H,dd),2.45(2H,t),1.55(2H,m),1.37(2H,m),1.23(8H,m).实施例40N-[10-(4(5)-咪唑基)癸基]-N’-(4-氯代苯基)甲基-磺酰胺按照实施例33步骤a、b和c的方法，使用1,10-二溴癸烷作为步骤a的烷基化试剂制备5-(10-氨基癸基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑。按照实施例12的方法，将该胺转化为目标化合物。分离出白色固体产物(Rf0.41；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1HNMR(300Hz,d6-DMSO)7.45(1H,s),7.35(5H,m),6.82(1H,t),6.66(1H,s),3.98(2H,d),2.74(2H,dd),2.45(2H,t),1.53(2H,m),1.37(2H,m),1.21(12H,m).实测值C55.97,H7.55,N12.88％.C20H31ClN4O2S计算值C56.26,H7.32,N13.12％实施例41N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-(3,4-二氯代苯基)甲基-磺酰胺按照实施例12的方法，使用5-(4-氨基丁基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1作为步骤a的作用物和在步骤b中使用3,4二氯苄基溴制备目标化合物。得到白色固体产物(Rf0.26；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,CDCl3)7.51(1H,d),7.42(2H,m),7.19(1H,dd),6.76(1H,d),4.17(2H,s),3.06(2H,t),2.62(2H,t),1.68(2H，五重峰)，1.59(2H，五重峰).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实施例42N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-(3-氯代苯基)甲基-磺酰胺按照实施例12的方法，使用5-(4-氨基丁基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1作为步骤a的作用物和在步骤b中使用3-氯苄基溴制备目标化合物。得到白色固体产物(Rf0.26；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.73(1H,br s),7.47(1H,d),7.35(5H,m),6.88(1H,t),6.69(1H,s),4.00(2H,d),2.79(2H,dd),2.45(2H,t),1.55(2H,m),1.42(2H,m).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实施例43N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-(2-氯代苯基)甲基-磺酰胺按照实施例12的方法，使用5-(4-氨基丁基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1作为步骤a的作用物和在步骤b中使用2-氯苄基溴制备目标化合物。得到白色固体产物(Rf0.26；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.75(1H,br s),7.53(1H,d),7.47(1H,s),7.35(4H,m),6.95(1H,t),6.68(1H,s),4.09(2H,d),2.83(2H,dd),2.45(2H,t),1.55(2H,m),1.46(2H,m).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实施例44N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-(4-碘代苯基)甲基-磺酰胺按照实施例12的方法，使用5-(4-氨基丁基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1作为步骤a的作用物和在步骤b中使用4-碘代苄基溴制备目标化合物。得到白色固体产物(Rf0.24；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.75(1H,br s),7.67(2H,d),7.49(1H,s),7.33(1H,t),7.14(2H,d),6.85(1H,t),6.70(1H,s),3.94(2H,d),2.79(2H,dd),2.46(2H,t),1.55(2H,m),1.46(2H,m).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实施例45N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-(4-溴代苯基)甲基-磺酰胺步骤a．N-[4-(1-N”,N”-二甲基氨磺酰基)-咪唑-4-基)丁基]-N’-叔丁氧基羰基磺酰胺根据实施例12步骤a的方法，将5-(4-氨基丁基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1转化成所述产物。步骤b．N-[4-(1-(N”,N”-二甲基氨磺酰基)-咪唑-4-基)丁基]-N’-(4-溴代苯基)甲基-N’-叔丁氧基羰基磺酰胺(A)使来自步骤a的产物(500mg,1.27mmol)按实施例12步骤b的方法与4-溴苄基溴反应。用快速柱层析(硅胶，50％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化粗产物的混合物并提供黄色油状(267mg,35％)产物(A)(Rf0.37)和N,N’-二-[(4-溴代苯基)甲基]-N-[4-(1-(N”,N”-二甲基氨磺酰基)咪唑-4-基)丁基]-N’-叔丁氧基羰基磺酰胺(B)(Rf0.56)(220mg,23％)。步骤c．按照实施例12步骤c的方法使来自步骤b的产物(A)去保护，得到白色固体的目标化合物(Rf0.28；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)7.50(3H,m),7.35(1H,t),7.28(2H,d),6.87(1H,t),6.71(1H,s),3.96(2H,d),2.78(2H,dd),2.46(2H,t),1.55(2H,m),1.42(2H,m).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实测值C40.66,H4.90,N10.67％；C18H23BrN4O6S.1.5H2O计算值C40.76,H4.94,N10.56％。实施例46N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-(4-氟代苯基)甲基-磺酰胺按照实施例1 2的方法，使用5-(4-氨基丁基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1作为步骤a的作用物和在步骤b中使用4-氟苄基溴制备目标化合物。得到白色固体产物(Rf0.26；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.67(1H,br s),7.46(1H,s),7.35(3H,m),7.14(2H,m),6.85(1H,t),6.68(1H,s),3.97(2H,d),2.79(2H,dd),2.46(2H,m),1.54(2H,m),1.45(2H,m).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实测值C44.92,H5.61,N11.42％；C18H23FN4O6S.2.0H2O计算值C45.18,H5.69,N11.71％。实施例47N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-(4-三氟代甲基)苯基)甲基-磺酰胺按照实施例12的方法，使用5-(4-氨基丁基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1作为步骤a的作用物和在步骤b中使用4-(三氟甲基)苄基溴制备目标化合物。三步得到白色固体产物(Rf0.26；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.70(1H,br s),7.68(2H,d),7.54(2H,d),7.44(2H,m),6.90(1H,t),6.68(1H,s),4.09(2H,d),2.80(2H,dd),2.45(2H,t),1.55(2H,m),1.45(2H,m).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实测值C43.17,H4.99,N10.88％；C19H23F3N4O6S.2.0H2O计算值C43.18,H5.15,N10.60％。实施例48N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-(4-甲氧基苯基)甲基-磺酰胺按照实施例12的方法，使用5-(4-氨基丁基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1作为步骤a的作用物和在步骤b中使用4-甲氧基苄基溴制备目标化合物。得到白色固体产物(Rf0.26；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.70(1H,br s),7.47(1H,s),7.22(2H,d),7.18(1H,t),6.87(2H,d),6.79(1H,t),6.68(1H,s),3.90(2H,d),3.72(3H,s),2.79(2H,dd),2.45(2H,t),1.55(2H,m),1.44(2H,m).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实测值C50.19,H5.80,N12.36％；C19H26N4O7S计算值C50.21,H5.77,N12.33％。实施例49N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-(4-联苯基)甲基-磺酰胺按照实施例33的类似方法，在制备5-(4-氨基丁基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1的过程中分离出作为副产品的5-(4-氨基丁基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑。按照实施例12的方法，使用(4-氯代甲基)联苯基作为步骤b的作用物将其转化为目标化合物。在后处理之前通过在50℃加热反应混合物2小时以进一步修改步骤b。得到白色固体产物(Rf0.28；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1HNMR(300Hz,d6-DMSO)11.75(1H,br s),7.63(4H,m),7.42(5H,m),7.33(2H,m),6.86(1H,t),6.69(1H,s),4.03(2H,d),2.82(2H,dd),2.46(2H,t),1.54(2H,m),1.45(2H,m).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实测值C54.71,H5.87,N10.80％；C24H28N4O6S.1.5H2O计算值C54.63,H5.92,N10.61％。实施例50N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-2-萘基甲基-磺酰胺按照实施例12的方法，使5-(4-氨基丁基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑(实施例49)作为步骤a的作用物和在步骤b中使用2-溴甲基-萘制备目标化合物，得到白色固体产物(Rf0.24；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.70(1H,br s),7.85(4H,m),7.48(4H,m),7.40(1H,t),6.88(1H,t),6.71 and 6.58(1H,2x br s),4.16(2H,d),2.83(2H,dd),2.43(2H,m),1.53(2H,m),1.45(2H,m).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实测值C55.49,H5.66,N11.59％；C22H26N4O6S计算值C55.68,H5.52,N11.81％。实施例51N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-环己基甲基-磺酰胺步骤a．(Z)-4-[4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁-2-烯基]-1-(三苯基甲基)-咪唑在氩气下，将在干燥四氢呋喃(500ml)中的[2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基]三苯基溴化鏻(48.54g,109mmol)的悬浮液冷却至-20℃。滴加正丁基锂(1.6M在己烷中)(68.3ml,109.0mmol)，搅拌溶液1小时。缓慢滴加在干燥四氢呋喃(500ml)中的[1-(三苯基甲基)咪唑-4-基]甲醛4(36.80g,109mmol)溶液并在室温下搅拌该反应混合物18小时。真空浓缩该反应混合物，加水并通过硅藻土垫过滤。用二氯甲烷(2×500ml)萃取滤液，用硫酸镁干燥合并的提取物。过滤和蒸发得到黄色油状物，经快速柱层析(硅胶；10-20％乙酸乙酯/己烷)纯化分离出黄色油状产物(19.73g,42％)。步骤b．4-[4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁基]-1-(三苯基甲基)-咪唑在正常温度和一个大气压下，在催化量的10％钯碳存在下，使在乙醇中的步骤a的产物溶液氢化18小时。分离到定量收率的无色油状产物。步骤c．4-[1-(三苯基甲基)咪唑-4-基]丁-1-醛在室温下搅拌在丙酮(300ml)和2M盐酸(50ml)的混合液中的来自步骤b产物(19.8g,46.6mmol)的悬浮液20小时。用碳酸氢钠中和该混合物，过滤并用二氯甲烷(3×100ml)萃取滤液。用硫酸镁干燥合并的提取物，过滤和蒸发得到无色油状产物(16.1g,91％)。步骤d．4-[1-(三苯基甲基)咪唑-4-基]丁-1-醇在一个大气压的氩气下，使在乙醇(300ml)中的步骤c的产物(16.1g,42.4mmol)的溶液冷却至0℃。加入硼氢化钠(1.57g,42.2mmol)，搅拌该混合物4小时，小心用饱和氯化铵终止反应。用二氯甲烷(3×100ml)萃取混合物。用硫酸镁干燥合并的提取物。过滤和蒸发得到白色固体，使之溶于5％甲醇/二氯甲烷中并用乙醚沉淀。分离到无色晶状固体产物(9.34g,58％)。步骤e．N-叔丁氧基羰基-N’-环己基甲基-磺酰胺基本按照实施例12步骤a的方法，将环己基甲基胺转化成该产物。步骤f．N-叔丁氧基羰基-N-[4-[1-(三苯基甲基)咪唑-4-基]-丁基]-N’-环己基甲基-磺酰胺在一个大气压氩气下，用10分钟将在干燥四氢呋喃(5ml)中的偶氮二羧酸二乙酯(383mg,2.20mmol)加入在干燥四氢呋喃(20ml)中的来自步骤d的产物(764mg,2.00mmol)、来自步骤e的产物(642mg,2.20mmol)和三苯基膦(576mg,2.20mmol)的溶液中。搅拌该混合物2小时，蒸发溶剂，残留物经快速柱层析(硅胶；30％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化。从而，分离得到无色泡沫状产物(800mg,60％)。步骤g．将在乙醇(15ml)和2M盐酸(5ml)的混合物中的步骤f的产物(800mg,1.20mmol)的溶液加热回流2小时。蒸发溶剂，残留物经快速柱层析(硅胶；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)纯化。从而分离到白色固体目标化合物(184mg,49％)(Rf0.28)。通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥备马来酸盐。
1H NMR(300Hz,d6-DMSO)8.87(1H,s),7.36(1H,s),6.70(1H,t),6.02(1H,s),2.80(2H,dd),2.61(4H,m),1.63(7H,m),1.44(3H,m),1.13(3H,m),0.83(2H,m).实施例52N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-金刚烷-1-基甲基-磺酰胺按照实施例51的方法，使用1-金刚烷-1-基甲胺作为步骤e的作用物制备目标化合物，得到白色固体产物(Rf0.32,1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.66(1H,br s),7.45(1H,s),6.70(1H,br s),6.66(1H,t),6.57(1H,t),2.78(2H,m),2.48(4H,m),1.91(3H,s),1.56(8H,m),1.44(8H,m).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实施例53N-[3-(4(5)-咪唑基)丙基]-2-(4-氯代苯基)乙磺酰胺步骤a．N-[3-(1-(三苯基甲基)咪唑-4-基)丙基]-2-(4-氯代苯基)乙磺酰胺按照实施例9步骤a的方法，在三乙胺(155μl,1.94mmol)的存在下，使4-(3-氨基丙基)-1-(三苯基甲基)-咪唑(实施例4步骤b)(500mg,1.01mmol)和2-(4-氯代苯基)乙磺酰氯(基本按照实施例4步骤a制备)(266mg,1.01mmol)一起反应。分离得到无色泡沫状产物(494mg,86％)。步骤b．按照实施例17步骤d的方法使来自步骤a的产物(494mg,0.87mmol)去保护，分离得到白色固体目标化合物(154mg,54％)。
1H NMR(300Hz,d4-MeOH)7.66(1H,s),7.38(2H,d),7.63(2H,d),6.90(1H,s),3.37(2H,m),3.14(4H,m),2.74(2H,t),1.94(2H，五重峰)。实测值C51.25,H5.61,N12.72％.C14H13ClN3O2S计算值C51.29,H5.53,N12.82％实施例54N-[5-(4(5)-咪唑基)戊基]-2-(4-氯代苯基)乙磺酰胺步骤a．N-[5-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N’,N’-二甲基氨磺酰基)-咪唑-4-基)戊基]-2-(4-氯代苯基)乙磺酰胺按照实施例33的类似方法，在制备5-(5-氨基戊基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1的过程中作为副产品分离5-(5-氨基戊基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑。按照实施例9步骤a的方法，使之与2-(4-氯代苯基)乙磺酰氯(基本按实施例4步骤a制备)反应。得到黄色油状产物。步骤b．按照实施例12步骤c的方法使来自步骤a的产物(494mg,0.87mmol)去保护，分离得到为白色固体的目标化合物(227mg,92％):
1H NMR(300Hz,d4-MeOH)7.58(1H,s),7.34(2H,d),7.29(2H,d),6.80(1H,s),3.31(2H,m),3.09(4H,m),2.63(2H,m),1.70(2H,m),1.60(2H,m),1.44(2H,m).实测值C54.04,H6.27,N11.55％.C16H22ClN3O2S计算值C54.00,H6.23,N11.83％实施例55N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-2-(4-氯代苯基)乙磺酰胺按照实施例54的方法，采用5-(4-氨基丁基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1作为步骤a的胺成分制备目标化合物。获得白色固体产物1H NMR(300Hz,CDCl3)7.56(1H,s),7.30(2H,dd),7.16(2H,d),6.78(1H,s),4.55(1h br s),3.25(2H,m),3.09(4H,m),2.64(2H,t),1.72(2H，五重峰)，1.58(2H，五重峰).实测值C52.52,H5.92,N12.11％.C15H20ClN3O2S计算值C51.70,H5.90,N12.29％实施例56N-[3-(4(5)-咪唑基)丙基]-N’-2-(4-氯代苯基)乙基-磺酰胺步骤a．N-叔丁基-丁氧基羰基-N’-2-(4-氯代苯基)乙基-磺酰胺按照实施例12步骤a的方法，使2-(4-氯代苯基)乙胺转化为该产物。步骤b．N-叔丁氧基羰基-N-[3-[1-(三苯基甲基)咪唑-4-基]丙基]-N’-2-(4-氯代苯基)乙基-磺酰胺在实施例51步骤f的条件下，使来自步骤a的产物与3-[1-(三苯基甲基)咪唑-4-基]丙-1-醇3反应，分离得到白色泡沫状产物。步骤c．按照实施例12步骤c的方法使来自步骤b的产物去保护，分离得到白色固体目标化合物1H NMR(300Hz,d4-MeOH)7.58(1H,s),7.28(4H,m),6.82(1H,s),3.20(2H,t),2.86(4H,m),2.64(2H,t),1.83(2H，五重峰)。通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实测值C46.87,H5.14,N12.36％；C18H23ClN4O6S计算值C47.11,H5.05,N12.21％。实施例57N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-2-(4-氯代苯基)乙基-磺酰胺按照实施例56的方法，在步骤b中使用4-[1-(三苯基甲基)咪唑-4-基]丁-1-醇(实施例51步骤d)制备目标化合物，得到无色油状产物1H NMR(300Hz,d4-MeOH)7.53(1H,s),7.24(4H,m),6.75(1H,s),3.15(2H,t),2.83(4H,m),2.57(2H,t),1.57(4H,m).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实测值C48.28,H5.44,N11.62％；C19H25ClN4O6S计算值C48.25,H5.33,N11.85％。实施例58N-[6-(4(5)-咪唑基)己基]-N’-(4-溴代苯基)甲基-磺酰胺按照实施例12的方法，使用5-(6-氨基己基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1作为步骤a的作用物和在步骤b中使用4-溴苄基溴制备目标化合物，得到白色固体产物1HNMR(300Hz,d6-DMSO)7.52(3H,m),7.37(1H,t),7.31(2H,d),6.86(1H,t),6.70(1H,s),3.99(2H,d),2.77(2H,dd),2.48(2H,t),1.55(2H,m),1.41(2H,m),1.28(4H,m).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实测值C44.92,H5.17,N10.58％；C20H27BrN4O6S计算值C45.20,H5.12,N10.54％。实施例59N-[6-(4(5)-咪唑基)已基]-N’-(4-氟代苯基)甲基-磺酰胺按照实施例12的方法，使用5-(6-氨基己基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1作为步骤a的作用物和在步骤b中使用4-氟苄基溴制备目标化合物，得到白色固体产物1HNMR(300Hz,d6-DMSO)11.50(1H,br s),7.48(1H,s),7.35(3H,m),7.16(2H,m),6.86(1H,t),6.70(1H,s),4.00(2H,d),2.78(2H,dd),2.48(2H,t),1.55(2H,m),1.42(2H,m),1.28(4H,m).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实测值C51.25,H5.79,N11.72％；C20H27FN4O6S计算值C51.05,H5.78,N11.91％。实施例60N-[6-(4(5)-咪唑基)己基]-N’-(4-(三氟甲基)苯基)甲基-磺酰胺按照实施例12的方法，使用5-(6-氨基己基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1作为步骤a的作用物和在步骤b中使用4-(三氟甲基)苄基溴制备目标化合物，得到白色固体产物1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.70(1H,br s),7.70(2H, d),7.58(2H,d),7.49(1H,s),7.47(1H,s),6.91(1H,t),6.70(1H,s),4.12(2H,d),2.78(2H,dd),2.48(2H,t),1.54(2H,m),1.41(2H,m),1.27(4H,m).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实施例61N-[6-(4(5)-咪唑基)己基]-N’-(4-碘代苯基)甲基-磺酰胺按照实施例12的方法，使用5-(6-氨基己基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1作为步骤a的作用物和在步骤b中使用4碘苄基溴制备目标化合物，得到白色固体产物1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.75(1H,br s),7.67(2H,d),7.45(1H,s),7.33(1H,t),7.14(2H,d),6.82(1H,t),6.67(1H,s),3.94(2H,d),2.74(2H,dd),2.46(2H,t),1.52(2H,m),1.37(2H,m),1.25(4H,m).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实测值C41.62,H4.75,N9.59％；C20H27IN4O6S计算值C41.53,H4.71,N9.69％。实施例62N-[6-(4(5)-咪唑基)己基]-N’-(4-联苯基)甲基-磺酰胺按照实施例49的方法，使用5-(6-氨基己基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1制备目标化合物，得到白色固体产物1H NMR(300Hz,d6-DMSO)·11.75(1H,br s),7.62(4H,m),7.42(5H,m),7.33(2H,m),6.83(1H,t),6.66(1H,s),4.03(2H,d),2.78(2H,dd),2.44(2H,t),1.51(2H,m),1.38(2H,m),1.26(4H,m).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实施例63N-[5-(4(5)-咪唑基)戊基]-N’-(4-(三氟甲基)苯基)甲基-磺酰胺按照实施例12的方法，使用5-(5-氨基戊基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑(实施例54步骤a)作为步骤a的作用物和在步骤b中使用4-(三氟甲基)苄基溴制备目标化合物，得到白色晶体固体产物1H NMR(300Hz,d4-MeOH)7.62(2H,d),7.56(3H,m),6.75(1H,s),4.40(2H,s),2.92(2H,t),2.57(2H,t),1.63(2H，五重峰)，1.55(2H，五重峰)，1.38(2H,m).实施例64N-[5-(4(5)-咪唑基)戊基]-N’-(4-溴代苯基)甲基-磺酰胺按照实施例12的方法，使用5-(5-氨基戊基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑(实施例54步骤a)作为步骤a的作用物和在步骤b中使用4-溴苄基溴制备目标化合物，得到白色晶体固体的产物1H NMR(300Hz,d4-MeOH)7.53(1H,s),7.47(2H,d),7.28(2H,d),6.75(1H,s),4.08(2H,s),2.90(2H,t),2.57(2H,t),1.63(2H，五重峰)，1.50(2H，五重峰)，1.38(2H,m).实施例65N-[5-(4(5)-咪唑基)戊基]-N’-(4-氟代苯基)甲基-磺酰胺按照实施例12的方法，使用5-(5-氨基戊基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1作为步骤a的作用物和在步骤b中使用4-氟苄基溴制备目标化合物，得到白色固体产物1HNMR(300Hz,d4-MeOH)7.54(1H,s),7.37(2H,dd),7.04(2H,t),6.75(1H,s),4.09(2H,s),2.90(2H,t),2.50(2H,t),1.64(2H，五重峰)，1.52(2H，五重峰)，1.37(2H,m).实施例66N-[5-(4(5)-咪唑基)戊基]-N’-(4-碘代苯基)甲基-磺酰胺按照实施例12的方法，使用5-(5-氨基戊基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1作为步骤a的作用物和在步骤b中使用4-碘苄基溴制备目标化合物，得到白色固体产物1H NMR(300Hz,d4-MeOH)7.67(2H,d),7.54(1H,s),7.16(2H,d),6.76(1H,s),4.06(2H,s),2.89(2H,t),2.58(2H,t),1.63(2H，五重峰),1.50(2H，五重峰),1.36(2H,m).实施例67N.N’-二-[(4-溴苯基)甲基]-N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-磺酰胺按照实施例12步骤c的方法，使N,N’-二-[(4-溴苯基)甲基]-N-[4-(1-(N”,N”-二甲基氨磺酰基)咪唑-4-基)丁基]-N’-叔丁氧基羰基磺酰胺(实施例45，步骤b，产物(B))去保护，得到为白色固体的目标化合物(Rf0.45,1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,CDCl3)7.43(5H,m),7.16(4H,d),6.68(1H,s),4.27(2H,s),4.12(2H,s),3.13(2H,t),2.53(2H,m),1.53(4H,m).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实测值C44.62,H4.29,N8.35％；C25H28Br2N4O6S计算值C44.46,H4.20,N8.33％。实施例68N’-(4-氯代苯基)甲基-N,N’-二甲基-N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-磺酰胺步骤a．N,N’-二甲基-N-[4-(1-N”,N”-二甲基氨磺酰基)-咪唑-4-基)丁基]-N’-叔丁氧基羰基磺酰胺在一个大气压氩气下，将在干燥N,N-二甲基甲酰胺(4ml)中的N-[4-(1-(N”,N”-二甲基氨磺酰基)-咪唑-4-基)丁基]-N’-叔丁氧基羰基磺酰胺(实施例45步骤a)(686mg,1.67mmol)和碘代甲烷(218μl,3.50mmol)的溶液冷却至0℃。加入氢化钠(147mg,3.67mmol)，搅拌反应混合物并在室温下过夜。用盐水使反应骤冷，用乙酸乙酯(2×50ml)提取。用水洗涤合并的提取物三次，用硫酸镁干燥，过滤和蒸发得到黄色油状物。经快速柱层析(硅胶；0.5∶5∶95氨(880)/甲醇/二氯甲烷)纯化得到无色油状产物(356mg,48％)。步骤b．N.N’-二甲基-N-[4-(1-(N”,N”-二甲基氨磺酰基)-咪唑-4-基)丁基]磺酰胺将在三氟乙酸(1ml)中的来自步骤a的产物(352mg,0.80mmol)中的溶液搅拌30分钟并把所述酸蒸发掉。使残留物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液中和并用二氯甲烷(3×10ml)提取。用硫酸镁干燥合并的提取物，过滤和蒸发得到定量产率的无色油状产物(271mg)。步骤c．N’-(4-氯代苯基)甲基-N,N’-二甲基-N-[4-(1-(N”,N”-二甲基氨磺酰基)咪唑-4-基)丁基]磺酰胺按照实施例12步骤b的方法，用4-氯苄基溴使来自步骤b的产物(315mg,0.93mmol)烷基化。经快速柱层析(硅胶；0.5∶5∶95氨(880)/甲醇/二氯甲烷)纯化得到淡黄色油状产物(325mg,75％)。步骤d．按照实施例12步骤c的方法使来自步骤c的产物(325mg,0.70mmol)去保护，得到白色固体目标化合物(81mg,32％):
1H NMR(300Hz,CDCl3)7.55(1H,d),7.33(2H,dd),7.26(2H,dd),6.78(1H,s),4.26(2H,s),3.24(2H,t),2.81(3H,s),2.65(5H,m),1.68(4H,m).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实测值C49.04,H5.73,N11.39％；C20H27ClN4O6S计算值C49.33,H5.59,N11.51％。实施例69N’-(4-氯代苯基)甲基-N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N-甲磺酰胺步骤a．N’-(4-氯代苯基)甲基-N-[4-(1-(N”,N”-二甲基氨磺酰基)-咪唑-4-基)丁基]-N’-叔丁氧基羰基磺酰胺按照实施例12步骤a和步骤b的类似的方法使5-(4-氨基丁基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1转化为所述产物。步骤b．N’-(4-氯代苯基)甲基-N-[4-(1-N”,N”-二甲基氨磺酰基)-咪唑-4-基)丁基]-N-甲基-N’-叔丁氧基羰基磺酰胺按照实施例68步骤a的方法使来自步骤a的产物(310mg,0.58mmol)甲基化，得到淡黄色油状产物(309mg,97％)。步骤c．按照实施例12步骤c的方法使来自步骤b的产物(325mg,0.70mmol)去保护，得到为白色固体的目标化合物(80mg,42％):1H NMR(300Hz,CDCl3)7.50(1H,s),7.32(4H,m),6.77(1H,s),4.17(2H,s),3.18(2H,t),2.77(3H,s),2.64(2H,t),1.66(4H,m).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实测值C48.33,H5.41,N11.56％；C19H25ClN4O6S计算值C48.25,H5.33,N11.85％。实施例70N’-(4-氯代苯基)甲基-N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-甲基-磺酰胺步骤a．N’-(4-氯代苯基)甲基-N-[4-(1-(N”,N”-二甲基氨磺酰基)-咪唑-4-基)丁基]磺酰胺按照实施例68步骤b的方法，除去N’-(4-氯代苯基)甲基-N-[4-(1-(N”,N”-二甲基氨磺酰基)-咪唑-4-基)丁基]-N’-叔丁氧基羰基磺酰胺(实施例10)(414mg,0.77mmol)的叔丁氧基羰基基团，得到白色固体产物(290mg,86％)。步骤b．N’-(4-氯代苯基)甲基-N-[4-(1-(N”,N”-二甲基氨磺酰基)-咪唑-4-基)丁基]-N’-甲基磺酰胺按照实施例68步骤a的方法，用碘代甲烷(43μl,0.69mmol)和氢化钠(28mg,0.70mmol)使来自步骤a的产物(290mg,0.66mmol)甲基化，得到无色油状产物(49mg,17％)。步骤c．按照实施例12步骤c的方法使来自步骤b的产物(49mg,0.11mmol)去保护，得到无色油状目标化合物(22mg,58％):
1H NMR(300Hz,CDCl3)7.56(1H,s),7.32(2H,dd),7.26(2H,dd),6.76(1H,s),4.26(2H,s),3.09(2H,t),2.68(3H,s),2.64(2H,t),1.71(2H,m),1.61(2H,m).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实测值C48.36,H5.52,N11.61％；C19H25ClN4O6S计算值C48.25,H5.33,N11.85％。实施例71(R)-(+)-N-[2-(4(5)-咪唑基)-1-甲基-乙基]-2-萘磺酰胺按照实施例3的方法，用(R)-α-甲基-组胺作为胺成分制备目标化合物，得到白色泡沫状产物(Rf0.18；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,CDCl3)8.42(1H,br s),7.93(3H,m),7.80(1H,m),7.57(2H,m),7.52(1H,s),6.72(1H,s),3.61(1H,m),2.72(1H,dd),1.57(1H,dd),1.11(3H,d)；[α]D=+41.8(c=0.91,1∶9甲醇/二氯甲烷)通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实测值C55.36,H5.08,N9.40％；C20H21N3O6S计算值C55.67,H4.90,N9.37％。实施例72N-[2-(4(5)-咪唑基)-反-环丙基]-2-萘磺酰胺步骤a．2-(1-(三苯基甲基)咪唑-4-基)-反-环丙基胺按照Burger’s合成相应乙酯的方法，用R-(+)-2-萘基乙醇5制备[2-(1-(三苯基甲基)咪唑-4-基)-反-环丙基]-氨基甲酸1R-(2-萘基)乙酯。将其溶于1∶1甲醇/四氢呋喃中并在催化量的10％钯碳存在下，在正常温度和大气压下氢化18小时。过滤和蒸发反应混合物提供所述胺产物。步骤b．按照实施例6步骤a的方法，使来自步骤a产物与2-萘磺酰氯反应制备N-[2-(1-(三苯基甲基)咪唑-4-基)-反-环丙基]-2-萘磺酰胺。步骤c．按照实施例17步骤d的方法使来自步骤b的产物去保护，分离得到无色泡沫状目标化合物(Rf0.26；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,CDCl3)8.44(1H,s),7.92(3H,m),7.84(1H,dd),7.62(2H,m),7.47(1H,s),6.72(1H,s),2.48(1H,m),2.15(1H,m),1.27(1H,m),1.21(1H,m).实施例733-(4(5)-咪唑基)-2S-(2-萘)磺酰氨基-丙酸甲酯步骤a,3-(1-(三苯基甲基)咪唑-4-基)-2S-(2-萘)磺酰氨基-丙酸甲酯在一个大气压氩气下，将2-萘磺酰氯(238mg,1.05mmol)加到在无水二氯甲烷(20ml)的三苯基甲基组胺甲酯盐酸盐(488mg,1.00mmol)和三乙胺(304μl,2.20mmol)的溶液中。搅拌该溶液1小时，用水(2×20ml)洗，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发。使残留物在1∶2乙酸乙酯/己烷中重结晶得到白色固体产物(438mg,73％)步骤b．按照实施例17步骤d的方法使来自步骤a的产物(550mg,0.91mmol)去保护，分离得到白色固体(114mg,35％)目标化合物(Rf0.32；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.75(1H,br s),8.45(1H,d),8.28(1H,d),8.09(1H,dd),8.02(2H,t),7.68(3H,m),7.39(1H,d),6.72(1H,s),4.08(1H,dd),3.21(3H,s),2.76(2H,m).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实施例74N-[1 S-羟甲基-2-(4(5)-咪唑基)乙基]-2-萘磺酰胺步骤a．N-[1S-羟甲基-2-(1-(三苯基甲基)咪唑-4-基)乙基]-2-萘磺酰胺在搅拌下用几个小时分次将硼氢化钠(378mg,10.0mmol)和氯化锂(420mg,10.0mmol)的混合物加入来自实施例73步骤a的产物(438mg,0.73mmol)在甲醇(6ml)和四氢呋喃(12ml)的溶液中。真空浓缩该混合物并在乙酸乙酯和水中分配。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，蒸发得到白色泡沫状产物(305mg,73％)。步骤b．按照实施例17步骤d的方法，使来自步骤a产物(300mg,0.52mmol)去保护，分离得到白色固体(56mg,33％)的目标化合物(Rf0.32；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)8.34(1H,s),8.09(1H,d),8.00(2H,m),7.67(3H,m),7.41(1H,d),6.69(1H,s),3.25(3H,m),2.64(1H,dd),2.46(1H,m).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实施例753-(4(5)-咪唑基)-2S-(2-萘)磺酰氨基-丙酸步骤a,3-(1-(三苯基甲基)咪唑-4-基)-2S-(2-萘)磺酰氨基-丙酸在一个大气压氩气下，将2-萘磺酰氯(238mg,1.05mmol)加到在无水二氯甲烷(20ml)的三苯基甲基组胺(398mg,1.00mmol)和三乙胺(304μl,2.20mmol)的溶液中。搅拌该溶液1小时，加入水(20ml)。加入稀乙酸直至达到pH5。振摇混合物，用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，蒸发得到淡黄色固体产物(486mg,83％)。步骤b．将来自步骤a的产物(486mg,0.83mmol)在三氟乙酸(5ml)中的溶液搅拌18小时并蒸发溶剂。用乙醚研磨残留物，从丙-2-醇/乙醚中重结晶生成白色固体，分离得到白色固体目标化合物三氟乙酸盐(115mg,30％)(Rf0.07；20％甲醇/二氯甲烷)。1H NMR(300Hz,d6-DMSO)8.30(1H,d),8.00(4H,m),7.68(3H,m),6.98(1H,s),4.06(1H,dd),2.93(1H,dd),2.81(2H,dd).实测值C47.08,H3.59,N9.20％；C18H16F3N3O6S计算值C47.06,H3.51,N9.15％.实施例76N-[5-(4(5)-咪唑基)戊基]-N’-(2-羟乙基)磺酰胺步骤a．N-[5-(2叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N”,N”-二甲基氨磺酰基)-咪唑-4-基)戊基]-N’-(2-羟乙基)磺酰胺按照实施例12步骤a的方法，使5-(5-氨基戊基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-((N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑(实施例54步骤a)和2-溴乙醇与异氰酸氯代磺酰酯反应。用2M氢氧化钠(2当量)溶液处理生成的化合物在乙醇中的溶液并在回流下加热2分钟，蒸发溶剂。加水至该残留物中并用二氯甲烷提取混合物。用硫酸镁干燥有机层，过滤和蒸发。经快速柱层析(硅胶；2-4％甲醇/二氯甲烷)纯化残留物，分离得到无色油状产物。步骤b．按照实施例12步骤c的方法，使来自步骤b的产物去保护，得到白色油状目标化合物(Rf0.35；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.70(1H,br s),7.46(1H,s),7.10(1H,t),6.87(1H,t),6.68(1H,s),3.60(2H,t),3.12(2H,dd),2.79(2H,dd),2.46(2H,t),1.61(2H，五重峰)，1.46(2H，五重峰)，1.37(2H，五重峰).实施例77N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-(4-溴代苯基)甲磺酰胺按照实施例9的方法，使用5-(4-氨基丁基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1和(4-溴苯基)甲磺酰氯(基本按照实施例4步骤a的方法制备)作为步骤a的作用物制备目标化合物，两步得到白色固体产物1H NMR(300Hz,d6-DMSO)7.56(1H,s),7.47(2H,d),7.30(2H,d),7.04(1H,t),6.69(1H,s),4.28(2H,s),2.87(2H,dd),2.46(2H,m),1.53(2H，五重峰)，1.41(2H,五重峰).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实施例78N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-(4-三氟甲基苯基)甲磺酰胺按照实施例9的方法，使用5-(4-氨基丁基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1和(4-三氟甲基苯基)甲磺酰氯(基本按照实施例4步骤a的方法制备)作为步骤a的作用物制备目标化合物，得到白色固体产物1HNMR(300Hz,d4-MeOH)7.67(2H,d),7.60(2H,d),7.55(1H,s),6.76(1H,s),4.39(2H,s),3.00(2H,t),2.57(2H,t),1.64(2H，五重峰)，1.48(2H，五重峰).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实施例79N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-(4-氟甲基苯基)甲磺酰胺按照实施例9的方法，使用5-(4-氨基丁基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1和(4-氟甲基苯基)甲磺酰氯(基本按照实施例4步骤a的方法制备)作为步骤a的作用物制备目标化合物，得到白色固体产物1H NMR(300Hz,d6-DMSO)7.47(1H,s),7.39(2H,dd),7.18(2H,t),7.01(1H,t),6.69(1H,s),4.28(2H,s),2.86(2H,dd),2.48(2H,m),1.52(2H，五重峰)，1.42(2H，五重峰)。通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实施例80N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-(1R-苯基乙基)磺酰胺按照实施例51的方法，使用(R)-(+)-α甲基苄基胺作为步骤e的作用物制备目标化合物，得到白色固体产物(Rf0.24；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1HNMR(300Hz,d6-DMSO)11.80(1H,br s),7.47(1H,s),7.28(5H,m),7.21(1H,dd),6.66(1H,s),6.65(1H,t),4.29(1H,m),2.65(2H,m),2.40(2H,t),1.47(2H,m),1.41(3H,d),1.36(2H,m).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实施例81N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-(1 S-苯基乙基)磺酰胺按照实施例51的方法，使用(S)-(+)-α甲基苄基胺作为步骤e的作用物制备目标化合物，得到白色固体产物(Rf0.24；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1HNMR(300Hz,d6-DMSO)11.80(1H,br s),7.47(1H,s),7.28(5H,m),7.21(1H,dd),6.66(1H,s),6.65(1H,t),4.29(1H,m),2.65(2H,m),2.40(2H,t),1.47(2H,m),1.41(3H,d),1.36(2H,m).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实施例82N-[5-(4(5)-咪唑基)戊基]-N’-(4-联苯基)甲基-磺酰胺按照实施例49的方法，使用5-(5-氨基戊基)-1-((N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1来制备目标化合物，得到白色固体产物1H NMR(300Hz,d4-MeOH)7.60(4H,m),7.52(1 H,s),7.43(4H,m),7.32(1H,dd),6.72(1H,s),4.16(2H,s),2.91(2H,t),2.55(2H,t),1.59(2H,五重峰)，1.51(2H，五重峰)，1.38(2H，五重峰).实施例83N-[5-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-(1,1-二苯基)甲磺酰胺按照实施例51的方法，使用C,C-二苯基甲胺作为步骤e的作用物制备目标化合物，得到白色固体产物(Rf0.28；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.70(1H,br s),8.03(1H,d),7.46(1H,s),7.27(10H,m),6.76(1H,t),6.63(1H,s),5.42(1H,d),2.52(2H,t),2.32(4H,t),1.36(2H，五重峰)，1.19(2H，五重峰).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实施例84N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-(4-联苯基)甲磺酰胺按照实施例9的方法，使用5-(4-氨基丁基)-1-((N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1和(4-联苯基)甲磺酰氯(基本按照实施例4步骤a的方法制备)作为步骤a的作用物来制备目标化合物，得到白色固体产物1H NMR(300Hz,d4-MeOH)7.63(4H,m),7.56(1H,s),7.48(4H,m),7.32(1H,m),6.76(1H,s),4.34(2H,s),3.00(2H,t),2.58(2H,t),1.65(2H，五重峰)，1.52(2H，五重峰).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。实施例85N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N-甲基-2-(4-氯代苯基)乙磺酰胺基本按照实施例68步骤a的方法，用碘代甲烷使实施例55合成中的中间体N-[4-(1-(N’,N’-二甲基氨磺酰基)-咪唑-4-基)丁基]-2-(4-氯代苯基)乙磺酰胺甲基化。按照实施例9步骤b的方法去保护得到无色油状目标化合物1H NMR(300Hz,d4-MeOH)7.55(1H,d),7.27(4H,m),6.78(1H,s),3.26(2H,m),3.21(2H,t),3.06(2H,m),2.83(3H,s),2.63(2H,t),1.64(4H,m).通过该产物和马来酸在水/二噁烷中的等摩尔溶液的冷冻干燥制备马来酸盐。参考文献1．R.C.Vollinga,W.M.P.B.Mange,R.Leurs,H.Timmerman J.Med.Chem.
1995,38,266.2．J.C.Emmett,F.H.Holloway,J.L.TurnerJ.C.S.Perkin I 1979 1341.3．H.Stark,K.Purand,A.Hüls,X.Ligneau,M.Garbarg,J.-C.Schwartz,W.
Schunack J.Med.Chem.1996,39,1220.4．J.L.Kelley,C.A.Miller,E.W.McLean J.Med.Chem.1977,20,721.5．A.Burger,M.Bernabé,P.W.Collins J.Med.Chem.1970,13,33.H3 receptorbioassay
按照Paton和Aboo Zar(J.Physiol.194,13-33(1968))所述的方法，使用回肠纵肌，肠肌丛分析法测定样品化合物的生物学活性。使用雄性Dunkin-Hartley豚鼠(250-300g)。简言之，切除接近盲肠的回肠50cm的部分，弃去肠端20cm。使用Pasteur移液吸管(规格长13.8cm，直径0.65cm)使含有3μM美吡拉敏的Krebs-Henseleit缓冲液温和地通过回肠以清洗回肠片断(3cm)。为了避免对组织的不必要损伤，在Krebs-Henseleit缓冲液通过回肠片断时，使回肠平放在培替氏培养皿上。这样，回肠不会过度膨胀并且缓冲液也容易通过。使Pasteur移液吸管通过每个片断，用湿润棉线将纵肌层和粘附的肠肌丛通过拍打使之与肠系膜按切线方向梳理。于37+1℃将该组织悬浮于含有Krebs-Henseleit缓冲液并且通入95％CO2/5％O2气体的20ml器官浴中。用两根平行的不锈钢丝将组织结扎，置于两铂电极之间(长0.76cm，直径0.06cm)。等距离记录所有的测量值(Grass FTO3测量变换器)。在初始的1g负荷张力后，按Kosterlitz & Watt(1968)所述，用0.1Hz的频率和0.5毫秒的脉冲期的电脉冲刺激组织。起初组织用超强电压(1.3倍最大电压)刺激30分钟，然后洗涤组织并再次刺激。给予“试投剂量(sighter dose)”的选择性组胺H3受体兴奋剂，R-(α)-甲基组胺(0.3μM)(Arrang等，1987)。根据产生的应答，通过“洗涤”(60分钟6次)可除去组织上的“试投剂量”，在此期间关闭电刺激。然后，再刺激该组织，并在加入药物处理前先使之稳定，将其按随机程序(randomisedblock)分配到各器官浴中。经过一段孵化后，可获得单一累积E/[A]曲线。实验的E/[A]曲线数据可表达为电-刺激收缩峰高的抑制百分率。采用Schild氏方法(Arunlatcshama&Schild,1949)，由R-(α)-甲基组胺E/[A]曲线向右漂移的程度来计算拮抗剂的亲和力值。组胺H3放射配体结合分析膜的制备使用雄性Dunkin-Hartley豚鼠(250-300g)。迅速切除小肠(从盲肠端约5cm至胃端5cm切除)并置于冰冷的20mM Hepes-NaOH缓冲液(pH7.4，于21±3℃)中。将该组织切成约10cm片断，用冰冷的20mMHepes-NaOH缓冲液冲洗并于4℃置于盛有新鲜缓冲液的烧杯中。将一玻璃移液吸管穿过10cm回肠片断，用湿棉线将纵肌肠肌丛从环状肌剥开。立即将纵肌肠肌丛置于冰冷的Viaspan溶液(取自3只豚鼠的约100ml的组织液)，在冰箱中放置24小时。
对预先浸泡的组织称重，用剪刀剪碎。然后用polytron(KinematicaAG；PT-DA3020/2TS,3x-1-2s)将组织在Viaspan溶液中匀化。向该组织中加入50ml 500mM Tris HCl(pH6.9于21±3℃)，于4℃将混合物在39,800xg离心12分钟。弃去上清液，用聚四氟乙烯-玻璃匀化器(设置10；3x)在100ml冰冷的20mM Hepes-NaOH缓冲液(pH7.4，于21±3℃)中再次匀化。于39,800xg再次离心上述匀化物并使沉积物重新悬浮于20mM Hepes-NaOH缓冲液(pH7.4，于21±3℃)中，用polytron(Brinkman,PT10,3x-1s)到组织浓度为50mg.ml-1。孵化条件于21±3℃将豚鼠回肠纵肌肠肌丛膜(400μl)在含有[3H]-R-α-甲基组胺(50μl,3nM)和竞争性化合物的终体积为500μl的20mM Hepes-NaOH缓冲液中孵育165分钟。分别用50μl缓冲液和50μl的10μMthioperamide判定总的和非特异性结合的[3H]-R-α-甲基组胺。使用Brandell细胞收获器，通过预先在1％聚乙烯亚胺中浸泡(2hr)的Whatman GF/B滤器快速过滤以终止测定。用冰冷的50mM的Tris-HCl(pH6.9，于21±3℃)洗涤(3×3ml)滤器，转移到闪烁瓶中，加入5ml液体闪烁合液，4小时后通过Beckman液体闪烁计数器计数(4分钟)测定结合放射活性。数据分析用GraphPad棱镜(prism)和用于具有变化的Hill斜率(nH)的竞争性曲线的通式来分析数据。
其中X为竞争性化合物的对数浓度，Y为在每个X浓度下获得的结合，pIC50为竞争半数特异性结合所需的竞争物的浓度。使用Cheng Prusoff方程将IC50转化为K1，K1=IC50/(1+(L/KD))其中IC50为竞争半数特异性结合所需的竞争物的浓度，L为使用的放射配体浓度，Kd为经饱和度实验确定的放射配体的离解平衡常数。两种分析法获得下列结果实施例pK8pK1(功能测定) (结合测定)1 6.707.772 5.623 6.274 6.406 6.967.507 6.817.428 7.117.499 7.337.9410 8.628.5311 8.017.9512 8.208.2313 8.688.5614 7.047.2815 8.778.3616 6.7717 6.3518 6.7919 ＜5.0 5.9520 ＜5.50 7.2621 ＜5.0 5.5423 5.877.5526 6.29实施例 pKBpK1(功能测定) (结合测定)27 5.1128 5.3929 6.88 7.4030 6.62 6.9731 5.79 7.0732 7.36 7.4433 6.64 7.2734 7.2335 5.5936 6.1637 5.7138 8.37 8.1539 7.37 7.8040 6.0241 8.41 8.3742 7.86 7.7943 6.42 7.2544 8.49 8.6845 8.91 8.7146 7.70 7.8447 8.48 8.5748 7.06 7.58实施例 pKBPK1(功能测定)(结合测定)49 8.32 8.1250 7.73 7.7851 7.01 7.1052 6.7053 6.74 7.2554 7.80 8.0055 8.22 8.1156 6.35 6.8657 7.96 7.8458 8.98 8.3659 8.43 8.0860 7.84 8.3461 8.62 8.4662 8.13 8.2463 8.39 8.1864 8.41 8.3065 7.32 7.9866 8.06 8.1167 6.22 6.8568 7.77 7.9569 8.92 8.7370 7.80 7.95实施例 pKBpK1(功能测定) (结合测定)71 p[A]50=6.118.4472 6.0273 4.99 α-20％77 8.5178 8.4579 8.1380 6.7681 6.8482 7.5684 8.1085 8.05功能测定的标准方差为±0.15对数单位。结合测定的标准方差为±0.12对数单位。如果两种分析法的差别大于约0.5对数单位，则意味着该均值的差别具有显著性。
权利要求
1．下式化合物或其药学上可接受的盐
或
其中R代表0-2个取代基，R1为C4-C20烃基(其中一个或多个氢原子可被卤素取代，和至多四个碳原子可被氧、氮或硫原子取代，前提是R1不含有-O-O-基团)，R2为氢或C1-C15烃基(其中一个或多个氢原子可被卤素取代，和至多三个碳原子可被氧、氮或硫原子取代，前提是R2不含有-O-O-基团)，m为1-15,n为2-6，每个X基团独立为
，或一个X基团为-N(R4)-、-O-或-S-(前提是该X基团不邻近-NR2-基团)和另外的X基团独立为
，其中R3为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、-CO2R5、-CONR52、-CR52OR6或OR5(其中R5和R6为氢或C1-C3烷基)，和R4为氢或C1-C6烷基，每个Y基团独立为-C(R3)R4-，或至多二个Y基团为-N(R4)-、-O-或-S-和另外的Y基团独立为-C(R3)R4-，其中R3如上定义，在所述结构中的一个R4基团为咪唑基、咪唑基烷基、取代的咪唑基或取代的咪唑基烷基，另外的R4基团为氢或C1-C6烷基，和Z为＞C(R7)NR3-或＞N-，其中R7为上述作为R3的任何基团。
2．具有下式的权利要求1的化合物
其中-Xm-连接到该咪唑环的4-或5-位上。
3．具有下式的权利要求1或2的化合物
其中m至少为3。
4．权利要求2或3的化合物，其中-Xm-为C3-C9亚烷基。
5．上述权利要求中的任一项的化合物，其中R2为H、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基羟基烷基、芳基C1-C6烷基或取代的芳基C1-C6烷基。
6．权利要求中5的化合物，其中R2为氢或C1-C3烷基。
7．上述权利要求中的任一项的化合物，其中R1为下式基团
其中，p是0或1，R11为氢或C1-C3烷基，q为0-4,R12为碳环、取代的碳环、杂环或取代的杂环基，和R13独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷环基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基羟基烷基、芳基C1-C6烷基和取代的芳基C1-C6烷基。
8．权利要求中7的化合物，其中R13为氢。
9．权利要求1至8中的任一项的化合物，其中R1含有芳基或取代的芳基。
10．权利要求9的化合物，其中所述芳基为苯基或取代的苯基。
11．权利要求9的化合物，其中所述芳基为萘基或取代的萘基。
12．具有下式的权利要求1的化合物
其中，m为3至10，R2和R11独立为H或甲基，p为0或1,q为0-3,R12选自2-萘基、苯基、4-氯代苯基、3,4-二氯代苯基、2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-碘代苯基、4-溴代苯基、4-氟代苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基苯基、4-联苯基、环己基和金刚烷基，及R13独立选自H、甲基和苯基。
13．权利要求1-8中的任一项的化合物，其中R1为(环烷基)烷基。
14．权利要求13的化合物，其中所述(环烷基)烷基为环己基丙基或金刚烷基丙基。
15．上述权利要求中的任一项的化合物，其中m为3-9。
16．在体内降解产生上述权利要求中的任一项的化合物的化合物。
17．包含上述权利要求中的任一项的化合物及其药学上可接受的赋型剂或载体的药用组合物。
18．制备权利要求1的化合物的方法，所述方法包括使适当保护的下式化合物的衍生物
或
与式R1SO2Cl的磺酰氯反应，其中R、R1、R2、X、Y、Z、m和n如权利要求1-15中的任一项所定义。
19．制备权利要求1的磺酰胺化合物的方法，所述方法包括以下步骤a)使异氰酸氯代磺酰酯与适当的醇反应，b)使步骤a)的产物与适当保护的下式化合物的衍生物反应，
或
c)使步骤b)的产物与碱如氢化钠反应，然后与其中溴原子连接在R1的碳原子上的式R1-Br化合物反应，和d)用酸处理步骤c)的产物，其中R、R1、X、Y、Z、m、n和R2如权利要求1-15中的任一项所定义。
20．权利要求19的方法，其中用于步骤c)的所述式R1-Br化合物具有下式结构
其中q、R12和R13如权利要求7中所定义。
21．制备权利要求1的磺酰胺化合物的方法，所述方法包括以下步骤a)使异氰酸氯代磺酰酯与适当的醇反应，b)使步骤a)的产物与适当保护的式R1-H化合物的衍生物反应，其中所述氢原子连接到R1的氮原子上，c)使步骤b)的产物与适当保护的下式化合物的衍生物反应，和
d)用酸处理步骤c)的产物，其中R、R1、X和m如权利要求1-15的任一项所定义。
22．权利要求21的方法，其中用于步骤b)的式R1-H化合物具有下式结构
其中q、R12和R13如权利要求7中所定义。
全文摘要
式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物及其药学上可接受的盐为组胺H
文档编号C07D401/12GK1215392SQ97193599
公开日1999年4月28日 申请日期1997年2月10日 优先权日1996年2月9日
发明者S·B·卡林德吉安, N·P·尚克利, M·J·托泽, I·M·麦唐纳德, M·J·佩特, E·A·哈珀, G·F·瓦特, T·库克, C·M·R·罗 申请人:詹姆斯·布莱克基金有限公司