专利名称：制备Drospirenon(6β,7β;15β,16β－二亚甲基－3－氧代－17α孕甾－4－烯－21,17－羰 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种制备Drospirenon(6β,7β；15β,16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21,17-羰内酯(Carbolactone),DRSP)的方法以及该方法的中间产物7α-(3-羟基-1-丙基)-6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β,5,17β-三醇(ZK92836)和6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-17α-雄甾烷-21,17-羰内酯(ZK90965)。
长期以来，已知Drospirenon(6β,7β；15β,16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21,17-羰内酯，DRSP,INN)可以作为甾族活性物质(DE26 52761 C2和DE30 22 337A1)和最后4步的制备以单釜法进行；在这种情况下，在二亚甲基丙炔醇ZK34506氢化之后，没有分离二亚甲基丙醇和5-β-OH-DRSP的后续中间步骤(参见下面的示意图)。
二亚甲基丙炔醇ZK34506在四氢呋喃中在钯炭上被氢化为二亚甲基丙醇ZK92836。这样获得的包括作为主要产物的丙醇ZK92836和含量波动的乳醇的氢化溶液在无分离和中间处理情况下转化为DrospiroenonZK30595(DRSP)。
为此，首先将四氢呋喃溶剂替换成二甲基甲酰胺，接着在40℃下用过量的3.7当量重铬酸吡啶鎓(PDC)将丙醇氧化为DRSP和5-β-OH-DRSP的混合物。在高的温度下氧化产物中5-β-OH-官能团对酸、路易斯酸和碱是不稳定的，因为在所有的情况下伴随着形成Drospirenon中的Δ-4,5-不饱和酮而得到热动力学稳定的产物。5-β-OH-DRSP中β-OH-官能团被消去，获得热动力学稳定的Drospirenon，并且该消去过程是无法抑制的。
通常，该混合物包括二种含量不固定的组分，其中作为主要组分的5-β-OH-DRSP以2-3∶1的比例存在。在一釜法的最后一步骤中，二种组分的混合物通过加入半浓盐酸被转化为粗的DRSP。
在下表中概括了最后四批操作物料。
从二亚甲基丙炔醇出发，以所有操作过程的沉积物的平均值计，获得粗的HPLC纯度是98.9％、产率是56％理论产率的DRSP。
本发明的目的是提供一种制备Drospirenon的新方法，与现有技术相比其更具选择性和是更简单的，此外是生态学有利的；(省去三氧化铬的氧化反应)。
本发明的目的是根据权利要求书的教导解决的。
本发明包括制备Drospirenon(6β,7β；15β,16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21,17-羰内酯，DRSP)
的方法，其中催化氢化17α-(3-羟基-1-丙炔基)-6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β,5,17β-三醇(ZK34506)
形成7α-(3-羟基-1-丙基)-6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β,5,17β-
接着，借助于市购钌盐例如RuCl3、RuO2、KRuO4、K2RuO4，然而优选在催化量的RuCl3(1摩尔％)存在下，以及借助于常规的、简单的氧化剂例如叔丁基过氧氢、N-甲基-吗啉-N-氧化物、M2S2O8(M=Na、K)、MXOy(M=Li、Na、K；X=B、Cl、Br、I；y=1-4)，然而优选1至3当量的NaBrO3，在溶剂例如乙腈、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、水、四氢呋喃、叔丁醇、乙酸乙酯或它们的混合物，然而优选在乙腈-水混合物(组成乙腈∶水=1∶1)中进行氧化形成6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-17α-雄甾烷-21,17-羰内酯(ZK90965)
并随后脱去水。
本发明在二步法中包括作为关键反应的将二亚甲基丙醇ZK92836转化为5-β-OH-DRSP ZK90965的钌催化氧化反应和随后转化为DrospirenonZK30595的消去水反应。
类似于现有技术中已知的方法，在本发明的方法中，在四氢呋喃中，在钯炭上用氢气氢化二亚甲基丙炔醇ZK34506。接着对氢化溶液进行溶剂交换，即用乙腈置换四氢呋喃。在40至60℃下用催化量的三氯化钌(1摩尔％)和3当量的溴酸钠将乙腈溶液有针对性地氧化为5-β-OH-DRSP。尽管在酸、路易斯酸例如在老的操作方法中的铬化合物、强碱或高温条件下5-β-OH-DRSP很不稳定，在所有的情况下这归因于高的形成热动力学稳定的Δ-4,5-不饱和酮的驱动力，但在所选择的反应条件下，获得了5-β-OH-DRSP的选择性合成，并且未观察到形成Drospiroenon。可以通过(操作)简单的水沉淀从反应溶液中分离出5-β-OH-DRSP。
在氢化和随后的氧化反应这二个步骤中产率是68％至75％。
由自身的试验已知，在酸的作用下Drospirenon按两条反应路线被分解。其一在酸性条件下Drospirenon易于转化为差向立体异构的异内酯ZK35096。
通过HCl在6,7-亚甲基基团上的进攻产生第二种副产物，其转化为开环产物ZK95673。
在新方法的反应条件下，这二种副产物被抑制，仅观察到＜0.2％数量级的副产物。
在消去反应中，产率是理论值的96％。因此，新方法的总产率是理论值的65至72％。
与现有技术相比，本发明另一非常重要的优点体现于生态学范围中。已经成功地通过催化量的金属代替迄今为止所使用的毒性铬化合物，至今其以重铬酸吡啶鎓盐的形式被用于氧化反应，然后必须处理以其溶液形式存在的重铬酸吡啶鎓盐。此外，可以通过共沸蒸馏循环使用乙腈-水混合物，这样同样可以获得对环境无任何危害的结果。
另外，本发明包括二种中间产物，7α-(3-羟基-1-丙基)-6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β,5,17β-三醇(ZK92836)和6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-17α-雄甾烷-21,17-羰内酯(90965)。
实施例6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-17α-雄甾烷-21,17-羰内酯在1000毫升THF中在存在10克于炭上的钯(10％)和3毫升吡啶的情况下氢化50克17α-(3-羟基-1-丙炔基)-6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β,5,17β-三醇，直至吸收2当量氢气。接着，过滤出催化剂，并浓缩溶液至干燥，其中获得52.7克无需纯化可以进行进一步反应的7α-(3-羟基-1-丙基)-6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β,5,17β-三醇。
将50.2克7α-(3-羟基-1-丙基)-6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β,5,17β-三醇悬浮在250毫升乙腈中，并加热至45℃。在其中滴加溶解在10毫升水中的0.52克三氯化钌和溶解在250毫升水中的62.46克的溴酸钠。在50℃继续搅拌2小时，接着通过加入1000毫升水使该溶液停止反应。加入200毫升乙酸乙酯，分离各相，接着用600毫升乙酸乙酯萃取含水相。经硫酸钠干燥合并的有机相，并接着浓缩至干燥。这里获得43.44克的6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-17α-雄甾烷-21,17-羰内酯作为粗产物。通过重结晶从丙酮-异醚中获得35.7克熔点是216至218℃的6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-17α-雄甾烷-21,17-羰内酯。旋光值(Drehwert)是65.6°(钠线，CHCl3中c=1.02)。
6β,7β；15β,16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21,17-羰内酯将28克6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-17α-雄甾烷-21,17-羰内酯悬浮在280毫升THF中，接着与10摩尔％的1.5克对甲苯磺酸混合。在30分钟之后，加入125毫升饱和NaCl溶液和8.2毫升1NNaOH溶液。在相分离之后，经硫酸钠干燥有机相，并浓缩至干燥，这里获得25.67克6β,7β；15β,16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21,17-羰内酯作为粗产物，根据HPLC测定的纯度是93％。
可以通过色谱分离法进行进一步纯化。
色谱分离物质的熔点是197.5-200℃。
权利要求
1.制备Drospirenon(6β,7β；15β,16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-
其中催化氢化17α-(3-羟基-1-丙炔基)-6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β,5,17β-三醇(ZK34506)
形成7α-(3-羟基-1-丙基)-6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β,5,17β-
接着，在钌盐存在下氧化形成6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-17α-雄甾烷-21,17-羰内酯(ZK90965)
并随后脱去水。
2.7α-(3-羟基-1-丙基)-6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β,5,17β-
3.6β,7β；15β,16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-17α-雄甾烷-21,17-羰内酯(ZK90965)。
全文摘要
本发明涉及制备Drospirenon(6β,7β;15β,16β－二亚甲基－3－氧代－17α－孕甾－4－烯－21,17－羰内酯,DRSP)的方法以及该方法的中间产物7α－(3－羟基－1－丙基)－6β,7β;15β,16β－二亚甲基－5β－雄甾烷－3β,5,17β－三醇(ZK92836)和6β,7β；15β,16β－二亚甲基－5β－羟基－3－氧代－17α－雄甾烷－21,17－羰内酯(ZK90965)。
文档编号C07J53/00GK1223662SQ97196035
公开日1999年7月21日 申请日期1997年8月11日 优先权日1996年8月12日
发明者J－T·黩尔, K·尼克施 申请人:舍林股份公司