专利名称：苯酸苄铵酰胺的合成方法
技术领域：
本发明涉及苯酸苄铵酰胺的合成方法，特别是涉及以利多卡因、苄卤、苯甲酸或苯甲酸盐、金属氢氧化物为原料，采用一锅法、二锅法制备苯酸苄铵酰胺的合成方法。
目前苯酸苄铵酰胺在国内没有生产，60年代英国、美国申请了苯酸苄铵酰胺的应用专利(J.E.Hag GB 955309)，专利中涉及到该化合物的合成方法，即用过量的苄氯与利多卡因在110℃下，反应36h，产品二次重结晶后，与甲醇苛性钾碱反应，过滤沉淀，与苯甲酸反应，得到熔点为155～157℃的苯酸苄铵酰胺粗产品(固体)。该合成方法的主要缺点是1.反应的后处理方式繁杂，产品和每步中间产物都需分离、洗涤或重结晶，这在工业生产中会带来很大麻烦；2.产品收率低，粗产品收率68.7％(未计算产品重结晶过程的损耗)；3.质量差(产品熔点155～157℃，合格产品熔点应为166～170℃)，提纯过程复杂，苯酸苄铵酰胺粗产品重结晶后，产品的质量(熔点160～161℃)仍不过关。1982年国外改用水作为重结晶溶剂，并申请了专利(FR 2504922)，其提纯方法的缺点是费时、能源消耗大，不适合于工业化生产。
本发明目的在于克服上述方法存在的诸多缺陷，提供一种以利多卡因、苄卤、苯甲酸或苯甲酸盐、金属氢氧化物为原料，采用一锅法直接生成苯酸苄铵酰胺或二锅法生成酸苄铵酰胺的合成方法。该方法对老方法进行一系列改进，提高了产品质量和收率，降低生产成本，简化合成工艺，减少对环境的污染，使之有利于工业化生产和提高生产效益，其中包括1.改进反应的后处理方法和中间产物、产品的纯化方法，省去重结晶步骤，直接得到纯品和提高产品收率；2.改进原料配比，降低生产成本、减少产品中杂质和对环境的污染；3.降低反应温度，减少反应时间和副反应，提高产品纯度，降低能源消耗；4.改变反应和后处理程序，简化合成工艺本发明实施方案如下本发明提供的苯酸苄铵酰胺的合成方法，以利多卡因、苄卤、苯甲酸、金属氢氧化物为原料，其特征是采用一锅法直接合成苯酸苄铵酰胺，一锅法合成工艺过程为在搅拌和一定的温度下将苄卤加到装有利多卡因的反应器中，反应完全后，加入溶剂，在搅拌下加入金属氢氧化物，然后加入苯甲酸，反应结束后，生成的苯酸苄铵酰胺溶液，经过滤、洗涤、浓缩、洗涤制得产品苯酸苄铵酰胺，其反应温度范围室温至130℃，其中第一步反应以50～105℃较好，第二步和第三步反应温度以室温到90℃较好。反应原料配比利多卡因和苄卤的配比为1∶1～1∶2，；利多卡因、苄卤、苯甲酸和金属氢氧化物的比例为等摩尔浓度，其工艺的反应式为式中，X＝Cl，Br；M＝Na，K。
本发明提供的苯酸苄铵酰胺的合成方法，以利多卡因、苄卤、苯甲酸、金属氢氧化物为原料，其特征是采用二锅法合成苯酸苄铵酰胺，二锅法合成工艺过程为
在搅拌和一定的温度下将苄卤加到装有利多卡因的反应器中，反应完全后，停止反应，得到的苄基利多卡因卤化铵中间产物经纯化后，加入溶剂，在搅拌下加入苯甲酸，反应结束后，生成的苯酸苄铵酰胺溶液经过滤、洗涤、浓缩、洗涤制得产品苯酸苄铵酰胺，其反应温度范围室温至130℃，其中第一步反应以50～105℃较好，第二步和第三步反应温度以室温到90℃较好，反应原料配比利多卡因和苄卤的配比为1∶1～1∶2，；利多卡因、苄卤、苯甲酸盐的比例为等摩尔浓度，其反应式为式中，X＝Cl，Br；M＝Na，K。
本发明提供的苯酸苄铵酰胺的合成方法，以利多卡因、苄卤、苯甲酸盐或苯甲酸和金属氢氧化物为原料，其特征是采用一锅法直接合成苯酸苄铵酰胺，一锅法合成工艺过程为在搅拌和一定的温度下将苄卤加到装有原料利多卡因的反应器中，反应完全后，加入溶剂，在搅拌下加入苯甲酸盐(苯甲酸盐由苯甲酸和金属氢氧化物制备)，反应结束后，生成的苯酸苄铵酰胺溶液，经过滤、洗涤、浓缩、洗涤制得产品苯酸苄铵酰胺，其反应温度范围为室温至130℃，其中第一步反应以50～105℃较好，第二步和第三步反应温度以室温到90℃较好。反应原料配比利多卡因和苄卤的配比为1∶1～1∶2，利多卡因、苄卤、苯甲酸和金属氢氧化物的比例为等摩尔浓度，其工艺的反应式为
式中，X＝Cl，Br；M＝Na，K。
本发明提供的苯酸苄铵酰胺的合成方法，以利多卡因、苄卤、苯甲酸或其盐、金属氢氧化物为原料，其特征是采用二锅法合成苯酸苄铵酰胺，二锅法合成工艺过程为在搅拌和一定的温度下将苄卤加到装有利多卡因的反应器中，反应完全后，停止反应，得到的苄基利多卡因卤化铵中间产物经纯化后，加入溶剂，在搅拌下加入苯甲酸盐(苯甲酸盐由苯甲酸和金属氢氧化物制备)，反应结束后，生成的苯酸苄铵酰胺溶液，经过滤、洗涤、浓缩、洗涤制得产品苯酸苄铵酰胺，其反应温度范围为室温至130℃，其中第一步反应以50～105℃较好，第二步和第三步反应温度以室温到90℃较好。反应原料配比利多卡因和苄卤的配比为1∶1～1∶2，利多卡因、苄卤、苯甲酸盐的比例为等摩尔浓度，其工艺的反应式为
式中，X＝Cl，Br；M＝Na，K。
其中间产物苄基利多卡因卤化铵的纯化方法是用乙酸乙脂、乙丙醇、石油醚、丙酮、无水乙醚、乙醚、苯、甲苯等溶剂或上述溶剂的混合溶液洗涤产品。
本发明提供的苯酸苄铵酰胺的合成方法免去老合成方法每一步都需要对反应进行后处理的缺陷，而改为得到产品苯酸苄铵酰胺之后再进行后处理，简化了合成工艺，降低了生产成本。
本发明提供的苯酸苄铵酰胺的合成方法对老方法进行了改进，具有以下优点1.合成方法简单，中间产品和最终产品均不需重结晶；2.合成过程简单，更有利于工业化生产；2.原料配比合适、后处理方式简便、原料和溶剂损耗少、生产成本降低；3.产品纯度高，粗产品熔点167～168℃、元素分析符合要求；4.产品收率高，由原料到合格产品平均收率为72.6％；以下是对老方法进行的改进和改进后效果1.改进反应的后处理方法和中间产物、产品的纯化方法老合成方法的主要问题是中间产物和产品的质量差。为了它们的纯化，需要反复重结晶，致使合成过程消耗大，收率低。本方法在第一步反应结束后和所有反应结束后，选用甲醇、无水乙醇，甲醇、乙醇、乙酸乙脂、异丙醇、石油醚、丙酮、无水乙醚、乙醚、苯、甲苯等溶剂或上述溶剂的混合溶液洗涤中间产物和产品，得到纯度高的苯酸苄铵酰胺产品(熔点167～168℃)。2.降低反应温度，减少副反应，提高产品纯度和降低能源消耗老方法第一步在110℃条件下，反应时间长达36h，使得反应液变成棕黑色，副反应增多。新方法在50～105℃下进行反应，反应时间约需10～30h。这一改进不仅减少了副反应，提高了产品纯度，而且在工业生产中降低了能源消耗。3.改变反应和后处理程序，使合成工艺简化。
老方法中每一步都需要对反应进行后处理的缺陷，在新方法中采取了待合成反应全部结束，得到产品苯酸苄铵酰胺之后再除去副产物，简化了合成工艺，降低了生产成本。
本发明提供的实施例如下1.在搅拌和50℃下将17g的苄溴加入装有23.4g利多卡因的反应器中约30h后，反应结束，室温下加入甲醇和等摩尔的氢氧化钠，然后加入等摩尔的苯甲酸，过滤，用甲醇洗涤后，母液浓缩，用无水乙醇洗涤固体物，得34.2g苯酸苄铵酰胺，产率73.3％。
2.在搅拌和60℃下将34g的苄溴加入装有23.4g利多卡因的反应器中约28h后，反应结束，室温下加入和等摩尔的氢氧化钠，然后加入等摩尔的苯甲酸，过滤，用无水乙醇洗涤后，母液浓缩，用乙酸乙脂洗涤固体物，得35g苯酸苄铵酰胺，产率75.3％。
3.在搅拌和70℃下将29g的苄溴加入装有23.4g利多卡因的反应器中约24h后，反应结束，室温下加入乙醇和等摩尔的氢氧化钠，然后加入等摩尔的苯甲酸，过滤，用乙醇洗涤后，母液浓缩，用异丙醇洗涤固体物，得33g苯酸苄铵酰胺，产率71％。
4.在搅拌和80℃下将17g的苄溴加入装有23.4g利多卡因的反应器中约30h后，反应结束，78℃下加入乙酸乙脂和等摩尔的氢氧化钠，然后加入等摩尔的苯甲酸，过滤，用乙酸乙脂洗涤后，母液浓缩，用石油醚洗涤固体物，得33.5g苯酸苄铵酰胺，产率72.1％。
5.在搅拌和90℃下将25g的苄溴加入装有23.4g利多卡因的反应器中约30h后，反应结束，室温下加入丙酮和等摩尔的氢氧化钠，然后加入等摩尔的苯甲酸，过滤，用丙酮洗涤后，母液浓缩，用无水乙醚洗涤固体物，得32g苯酸苄铵酰胺，产率68.9％。
6.在搅拌和100℃下将22g的苄溴加入装有23.4g利多卡因的反应器中约30h后，反应结束，室温下加入和等摩尔的氢氧化钠，然后加入等摩尔的苯甲酸，过滤，用无水乙醚洗涤后，母液浓缩，用氯仿洗涤固体物，得34g苯酸苄铵酰胺，产率73.2％。
7.在搅拌和105℃下将19g的苄溴加入装有23.4g利多卡因的反应器中约30h后，反应结束，室温下加入乙醚和等摩尔的氢氧化钠，然后加入等摩尔的苯甲酸，过滤，用乙醚洗涤后，母液浓缩，用乙醚、氯仿混合溶剂洗涤固体物，得35.7g苯酸苄铵酰胺，产率76.8％。
8.在搅拌和55℃下将18g的苄溴加入装有23.4g利多卡因的反应器中约25h后，反应结束，75℃下加入苯和等摩尔的氢氧化钠，然后加入等摩尔的苯甲酸，过滤，用甲醇洗涤后，母液浓缩，用无水乙醇和无水乙醚混合溶剂洗涤固体物，得36.2苯酸苄铵酰胺，产率77.9％。
9.在搅拌和65℃下将17g的苄氯加入装有23.4g利多卡因的反应器中约23h后，反应结束，室温下加入甲醇和等摩尔的氢氧化钠，然后加入等摩尔的苯甲酸，过滤，用甲醇洗涤后，母液浓缩，用石油醚和氯仿混合溶剂洗涤固体物，得30苯酸苄铵酰胺，产率64.6％。
10.在搅拌和75℃下将19g的苄氯加入装有23.4g利多卡因的反应器中约20h后，反应结束，80℃下加入甲苯和等摩尔的氢氧化钠，然后加入等摩尔的苯甲酸，过滤，用甲苯洗涤后，母液浓缩，用甲醇和甲苯混合溶剂洗涤固体物，得31.2苯酸苄铵酰胺，产率67.2％。
11.在搅拌和85℃下将20g的苄氯加入装有23.4g利多卡因的反应器中约18h后，反应结束，90℃下加入甲苯和等摩尔的氢氧化钠，然后加入等摩尔的苯甲酸，过滤，用甲苯洗涤后，母液浓缩，用乙酸乙脂和苯混合溶剂洗涤固体物，得31.5g苯酸苄铵酰胺，产率67.8％。
12.在搅拌和95℃下将17g的苄氯加入装有23.4g利多卡因的反应器中约14h后，反应结束，室温下加入甲醇和等摩尔的氢氧化钠，然后加入等摩尔的苯甲酸，过滤，用甲醇洗涤后，母液浓缩，用甲醇和丙酮混合溶剂洗涤固体物，得33.9g苯酸苄铵酰胺，产率73.0％。
13.在搅拌和105℃下将17g的苄溴加入装有23.4g利多卡因的反应器中约12h后，反应结束，37℃下加入甲醇和等摩尔的氢氧化钠，然后加入等摩尔的苯甲酸，过滤，用甲醇洗涤后，母液浓缩，用乙醇和石油醚混合溶剂洗涤固体物，得33.8g苯酸苄铵酰胺，产率72.8％。
14.在搅拌和75℃下将19g的苄氯加入装有23.4g利多卡因的反应器中约20h后，反应结束，洗涤中间产物苄基利多卡因氯化铵后，40℃下加入甲醇和等摩尔的氢氧化钠，然后加入等摩尔的苯甲酸，过滤，用甲醇洗涤后，母液浓缩，用氯仿和乙醚混合溶剂洗涤固体物，得32.5苯酸苄铵酰胺，产率68.9％。
15.在搅拌和85℃下将20g的苄氯加入装有23.4g利多卡因的反应器中约18h后，反应结束，洗涤中间产物苄基利多卡因氯化铵后，35℃下加入甲醇和等摩尔的氢氧化钠，然后加入等摩尔的苯甲酸，过滤，用甲醇洗涤后，母液浓缩，用乙酸乙脂和苯混合溶剂洗涤固体物，得32.7g苯酸苄铵酰胺，产率70.4％。
16.在搅拌和95℃下将17g的苄氯加入装有23.4g利多卡因的反应器中约14h后，反应结束，洗涤中间产物苄基利多卡因氯化铵后，室温下加入甲醇和等摩尔的氢氧化钠，然后加入等摩尔的苯甲酸，过滤，用甲醇洗涤后，母液浓缩，用甲醇和丙酮混合溶剂洗涤固体物，得36.1g苯酸苄铵酰胺，产率77.7％。
17.在搅拌和105℃下将17g的苄溴加入装有23.4g利多卡因的反应器中约12h后，反应结束，洗涤中间产物苄基利多卡因氯化铵后，75.5℃下加入无水乙醇和等摩尔的氢氧化钠，然后加入等摩尔的苯甲酸，过滤，用无水乙醇洗涤后，母液浓缩，用乙醇和石油醚混合溶剂洗涤固体物，得34.6g苯酸苄铵酰胺，产率74.5％。
18.在搅拌和65℃下将17g的苄氯加入装有23.4g利多卡因的反应器中约23h后，反应结束，洗涤中间产物苄基利多卡因氯化铵后，70℃下加入甲醇和等摩尔的氢氧化钠，然后加入等摩尔的苯甲酸，过滤，用甲醇洗涤后，母液浓缩，用石油醚和氯仿混合溶剂洗涤固体物，得33.1苯酸苄铵酰胺，产率71.2％。
19.在搅拌和105℃下将17g的苄溴加入装有23.4g利多卡因的反应器中约12h后，反应结束，洗涤中间产物苄基利多卡因氯化铵后，50℃下加入甲醇和等摩尔的氢氧化钠，然后加入等摩尔的苯甲酸，过滤，用甲醇洗涤后，母液浓缩，用乙醇和石油醚混合溶剂洗涤固体物，得34.1g苯酸苄铵酰胺，产率73.4％。
20.在搅拌和110℃下将19g的苄氯加入装有23.4g利多卡因的反应器中约15h后，反应结束，洗涤中间产物苄基利多卡因氯化铵后，70℃下加入氯仿和等摩尔的氢氧化钠，然后加入等摩尔的苯甲酸，过滤，用氯仿洗涤后，母液浓缩，用甲醇和甲苯混合溶剂洗涤固体物，得34.8苯酸苄铵酰胺，产率74.9％。
21.在搅拌和120℃下将20g的苄氯加入装有23.4g利多卡因的反应器中约12h后，反应结束，洗涤中间产物苄基利多卡因氯化铵后，60℃下加入甲醇和等摩尔的氢氧化钠，然后加入等摩尔的苯甲酸，过滤，用甲醇洗涤后，母液浓缩，用乙酸乙脂和苯混合溶剂洗涤固体物，得35.2g苯酸苄铵酰胺，产率75.8％。
22.在搅拌和130℃下将17g的苄氯加入装有23.4g利多卡因的反应器中约10h后，反应结束，洗涤中间产物苄基利多卡因氯化铵后，50℃下加入丙酮和等摩尔的氢氧化钠，然后加入等摩尔的苯甲酸，过滤，用丙酮洗涤后，母液浓缩，用甲醇和丙酮混合溶剂洗涤固体物，得35.5g苯酸苄铵酰胺，产率76.8％。
权利要求
1.一种苯酸苄铵酰胺的合成方法，以利多卡因、苄卤、金属氢氧化物、苯甲酸为原料，其特征在于采用一锅法直接合成苯酸苄铵酰胺，一锅法合成工艺过程为在搅拌和一定的温度下将苄卤加入到装有原料利多卡因的反应器中，反应完全后，加入溶剂和金属氢氧化物，然后加入苯甲酸，反应结束后，生成的苯酸苄铵酰胺经过滤、洗涤、浓缩、洗涤得产品苯酸苄铵酰胺，其反应温度为室温至130℃，利多卡因和苄卤的配比为1∶1～1∶2；利多卡因、苄卤、苯甲酸和金属氢氧化物的比例为等摩尔浓度，其反应式为式中，X＝Cl，Br；M＝Na，K。
2.据权利要求1所述的苯酸苄铵酰胺的合成方法，其特征在于所述的加入苄卤的第一步反应的反应温度为50～105℃较好。
3.据权利要求1所述的苯酸苄铵酰胺的合成方法，其特征在于所述的加入金属氢氧化物的第二步和加入苯甲酸的第三步反应的反应温度为室温至90℃较好。
4.据权利要求1所述的苯酸苄铵酰胺的合成方法，其特征在于所述的合成原料除了利多卡因、苄卤、金属氢氧化物、苯甲酸外，还包括中间产物苄基利多卡因卤化铵和苄基利多卡因羟铵。
5.一种苯酸苄铵酰胺的合成方法，以利多卡因、苄卤、金属氢氧化物、苯甲酸为原料，其特征在于采用二锅法合成苯酸苄铵酰胺，二锅法合成工艺过程为在搅拌和一定的温度下将苄卤加入到装有原料利多卡因的反应器中、当反应完全后，停止反应，得到的苄基利多卡因卤化铵经纯化后，再加入溶剂和金属氢氧化物，然后加入苯甲酸，反应结束后，生成的苯酸苄铵酰胺经过滤、洗涤、浓缩、洗涤得产品苯酸苄铵酰胺，其反应温度为室温至130℃，利多卡因和苄卤的配比为1∶1～1∶2；利多卡因、苄卤、金属氢氧化物、苯甲酸比例为等摩尔浓度，其反应式为式中，X＝Cl，Br；M＝Na，K。
6.据权利要求5所述的苯酸苄铵酰胺的合成方法，其特征在于所述的加入苄卤的第一步反应的反应温度为50～105℃较好。
7.据权利要求5所述的苯酸苄铵酰胺的合成方法，其特征在于所述的加入金属氢氧化物的第二步和加入苯甲酸的第三步反应的反应温度为室温至90℃较好。
8.据权利要求5所述的苯酸苄铵酰胺的合成方法，其特征在于所述的合成原料除了利多卡因、苄卤、金属氢氧化物、苯甲酸外，还包括中间产物苄基利多卡因卤化铵和苄基利多卡因羟铵。
9.一种苯酸苄铵酰胺的合成方法，以利多卡因、苄卤、苯甲酸盐或苯甲酸和金属氢氧化物为原料，其特征在于采用一锅法直接合成苯酸苄铵酰胺，一锅法合成工艺过程为在搅拌和一定的温度下将苄卤加入到装有原料利多卡因的反应器中，当反应完全后，加入溶剂和苯甲酸盐(苯甲酸盐由苯甲酸和金属氢氧化物制备)，反应结束后，生成的苯酸苄铵酰胺经过滤、浓缩、洗涤制得产品苯酸苄铵酰胺，其反应温度为室温至130℃，利多卡因和苄卤的配比为1∶1～1∶2；利多卡因、苄卤、苯甲酸盐的比例为等摩尔浓度；其反应方程式为
式中，X＝Cl，Br；M＝Na，K。
10.据权利要求9所述的苯酸苄铵酰胺的合成方法，其特征在于所述的加入苄卤的第一步反应的反应温度为50～105℃较好。
11.据权利要求9所述的苯酸苄铵酰胺的合成方法，其特征在于所述的加入苯甲酸盐的第二步的反应温度为室温至90℃较好。
12.据权利要求9所述的苯酸苄铵酰胺的合成方法，其特征在于所述的合成原料除了利多卡因、苄卤、苯甲酸盐外还包括金属氢氧化物、苯甲酸、中间产物苄基利多卡因卤化铵。
13.一种苯酸苄铵酰胺的合成方法，以利多卡因、苄卤、苯甲酸盐或苯甲酸和金属氢氧化物为原料，其特征在于采用二锅法合成苯酸苄铵酰胺，二锅法合成工艺过程为在搅拌和一定的温度下将苄卤加入到装有原料利多卡因的反应器中，当反应完全后，停止反应，得到的苄基利多卡因卤化铵经纯化后，再加入溶剂和苯甲酸盐(苯甲酸盐由苯甲酸和金属氢氧化物制备)，反应结束后，生成的苯酸苄铵酰胺经过滤、浓缩、洗涤制得产品苯酸苄铵酰胺，其反应温度为室温至130℃，利多卡因和苄卤的配比为1∶1～1∶2；利多卡因、苄卤、苯甲酸盐的比例为等摩尔浓度，其反应方程式为
式中，X＝Cl，Br；M＝Na，K。
14.据权利要求13所述的苯酸苄铵酰胺的合成方法，其特征在于所述的加入苄卤的第一步反应的反应温度为50～105℃较好。
15.据权利要求13所述的苯酸苄铵酰胺的合成方法，其特征在于所述的加入苯甲酸盐的第二步反应的反应温度为室温至90℃较好。
16.据权利要求13所述的苯酸苄铵酰胺的合成方法，其特征在于所述的合成原料除了利多卡因、苄卤、苯甲酸盐外，还包括金属氢氧化物、苯甲酸、中间产物苄基利多卡因卤化铵。
17.据权利要求1、5、9、13所述的苯酸苄铵酰胺的合成方法，其特征在于所述的反应和后处理溶剂为乙酸乙脂、异丙醇、石油醚、丙酮、无水乙醚、乙醚、苯、甲苯等溶剂或上述溶剂的混合溶液。
18.据权利要求5和13所述的苯酸苄铵酰胺的合成方法，其特征在于所述的中间产物苄基利多卡因卤化铵的纯化方法是用权利要求17所述的溶剂洗涤。
19.据权利要求1、5、9、13所述的苯酸苄铵酰胺的合成方法，其特征在于产品苯酸苄铵酰胺的纯化方法是用权利要求17所述的溶剂洗涤。
全文摘要
本发明涉及苯酸苄铵酰胺的合成方法,特征是于反应器中依次加入利多卡因、苄卤、金属氢氧化物、苯甲酸的一锅法或二锅法生产苯酸苄铵酰胺的方法和于反应器中依次加入利多卡因、苄卤、苯甲酸盐的一锅法或二锅法生产苯酸苄铵酰胺的方法,以上方法免去了每一步反应后都对反应进行后处理的缺陷,简化了生产工艺、降低了生产成本,且原料配比更合理,产品质量得以提高。
文档编号C07C231/12GK1229794SQ9810078
公开日1999年9月29日 申请日期1998年3月24日 优先权日1998年3月24日
发明者王玉兰 申请人:中国科学院化工冶金研究所