专利名称：芸苔素内酯类似物的简便合成方法
技术领域：
本发明涉及一种甾体类植物生长调节剂——芸苔素内酯类物质的合成及制备方法。
芸苔素内酯类物质(Brassinolides，简称BRs)，是一类新型的植物生长调节剂。其化学结构为B所示，该类化合物自1979年被鉴定结构以来，讫今已有数种合成方法，如日本的Mori.K.等以豆甾醇为原料制备(22S,23S)-表高油菜素内酯[参见文献Agric.Biol.Chem.44,1211,1980]。美国的Thompson等以麦角甾醇为原料合成了表油菜素内酯[参见文献J.Org.Chem.1979,44(26),5002]。中国发明专利公开了一种以混合植物甾醇为原料合成表高油菜素内酯及类似物的方法(公开号CN1037900A，专利号ZL89103506.0)。上述国外合成路线均以适当的纯品甾体化合物为原料，经A/B环的结构改造和侧链双键的共面氧化而得到目标产物，其选择性好，有较高的学术价值，但反应步骤较长，操作复杂，总收率低，工业生产价值不大。国内张洪彬等人完成的上述专利(ZL89103506.0)，原料易得，但操作及合成路线仍不够简捷，总收率亦较低，其生产成本偏高。
本发明的目的在于克服上述现有技术中的不足之处而提供一种原料易得，合成步骤短，总收率较高而又便于实现工业化生产的合成该类化合物的方法。
本发明的目的可以通过以下措施来达到，本发明从关键中间体A出发，只需两步反应即可制备得到目的产物B；整个合成路线只需五步反应，较之现在通行的七步合成法减少了两步反应，可降低目标产物B的生产成本，简化生产步骤，具有较高的工业化生产价值。所用起始原料为纯品甾醇和油菜甾醇，它们都具有通式C所示的结构。
R为24S-乙基，豆甾醇R为24R-甲基，菜子甾醇
1、化合物C经由甲磺酰化或对甲苯磺酰化，获得具有通式D的化合物，所用试剂可是甲横酰氯或对甲苯磺酰氯，生成产物不必纯化即可用于下一步反应。
R如前定义R′为SO2CH3
2、化合物D在碱性条件下封环后被二甲亚砜(DMSO)氧化，得到具有通式E的化合物，其反应条件可为KOAc-DMSO-MeCOMe,KOAc-DMSO,NaOAc-DMSO-MeCOMe,KOAc-DMSO-Toluene，其中以KOAc-DMSO-MeCOMe体系为最佳，反应温度为60～105℃。
R如前定义3、化合物E在N、N-二甲基甲酰胺溶液中，以我们筛选得到的混合开环试剂LiBr-NaBr-HBr·Py使三元环异构化，高收率得到关键中间体A。
R如前定义4、化合物A在四氧化锇存在下，以N-甲基吗啡啉-N-氧化物为氧化剂，对Δ2'22位双键进行共面氧化，得到四羟化物F，所用反应溶剂为叔丁醇-四氢呋-水，溶剂配比为8∶5∶1。
R如前定义5、化合物F以过氧三氟乙酸进行Baeyer-Villiger内酯化反应，得到目标产物B。
R如前定义其中22,23位羟基可为22R,23R或者22S,23S。
用本发明所提供的方法，若以豆甾醇为原料可合成22S,23S表高油菜素内酯，以菜子甾醇为原料可合成表油菜素内酯及(22S,23S)一表油菜素内酯。
本发明与现有技术相比有如下优点1、原料易于获得，本发明工艺路线所需原料豆甾醇和各种化学试剂市场上均有大量商品出售，因而成本低廉。
2、合成路线短，从植物甾醇出发只需五步反应即可制备得到目的产物，较之ZL89103506.0，“合成油菜素内酯类似物的方法”中公开的七步合成法节省了两步反应。
3、操作简便，提高了收率，各步反应收率均在70％以上，且五步反应产物中只有三步产物需进行层析分离，大大简化了分离纯化等操作步骤，收率较理想，成本低廉，是一条有较高工业化价值的合成路线。
4、本合成路线中第二步反应条件使用KOAc-DMSO-MeCOMe及第三步运用复合开环试剂LiBr-NaBr-HBr Py开环，表明我们对前人工作作了较大改进[参见文献Suguru T AKATSuTO.Agric.Biol.Chem.1988,52(9),2361]，既提高了收率，
本发明下面将结合实施例作进一步详述。
1、对甲苯磺酸醇D的制备20克豆甾醇C溶于100毫升吡啶，冷却到0℃，称取20克对甲苯磺酰氯，搅拌下分5次加入反应液中，加完后室温下搅拌反应20～24小时，倾入0℃的400毫升饱和碳酸氢钠水溶液中搅拌30分钟，抽滤得固体产物。用冰水洗涤两次，每次50毫升，抽干后得D25.8克，产率94％，该产物无需分离纯化即可用于下步反应。
2、3α,5-环-5α-豆甾-6-酮(E)的制备上述D加入25克醋酸钾，溶于300毫升二甲亚砜和300毫升丙酮中，于65℃左右反应8～10小时，蒸去溶剂后倾入500毫升冰水中，以乙酸乙酯萃取，蒸去乙酸乙酯后得粗产物，粗产物用硅胶柱层析后得产物E12.4克，收率65％。
3、关键中间体Δ2,22-豆甾-6-酮(A)的制备12克A溶于120毫升N,N一二甲基甲酰胺中，加入1.0克HBr·Py,1.5克NaBr,1.5克LiBr，在氮气保护下于160℃反应8～10小时，TCL检测反应完全后趁热倾入100毫升水中，用乙酸乙酯取三次，蒸干溶剂后以硅胶柱层析，得到白色结晶9.8克，产率82％。
A的光谱数据IR(KBr,cm-1):2960,1712,1387,970,665.
1H-NMR(CDCl3),δ0.67(3H,g),0.69(3H,s),0.76～0.83(9H,m),1.00(3H,d,J=6.6),4.91～5.15(3H,m),5.60(1H,m),4、2α,3α,22S,23S-四羟基-5α-豆甾-6-酮(F)的制备9.0克关键中间体A溶于240毫升叔丁醇，150毫升四氢呋和30毫升水中，搅拌下加入0.45克四氧化锇，9克N-甲基吗啡啉-N-氧化物，室温下反应72小时，然后加入饱和亚硫酸氢钠水溶液250毫升搅拌1小时。然后倾入200毫升水中，以乙酸乙酯各300毫升取4次，合并取液蒸去溶剂后用硅胶柱层析，得到产物8.1克，产率7.8％。
5、表高芸苔素内酯(B)的制备8.0克F于300毫升二氯甲烷中冷却到0℃，然后加入0℃的过氧三氟乙醋的二氯甲烷溶液，搅拌2小时后去冰浴于室温下搅拌2～3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液300毫升，用乙酸乙酯取四次，蒸干溶剂后用硅胶柱层析，得产物B7.0克，收率86％。
权利要求
1.一种采用纯品植物甾醇C为起始原料，经过一定的化学反应路线，短步骤合成芸苔素内酯类似物的方法。该类化合物A、B具有结构式如下
化合物B的22,23位羟基可为22R,23R或22S,23S构型，式中R代表24S-乙基或24R-甲基，其特征在于从油脂工业原料经皂化后提取，纯化后得到化学式为C的植物甾醇。
式中R为24S-乙基或24R-甲基用起始原料植物甾醇C经磺酰化合成化合物D， D在碱性条件下用二甲亚砜环化并同时氧化得到化合物E，E采用我们优选的开环试剂LiBr-NaBr-HBr·Py开环得到关键中间体A，A在极性溶剂中用OsO4催化顺序氧化得到F，F经三氟过氧乙酸酯化后得到目标产物B，全部合成路线仅需五步反应即可得到目标产物B，其合成路线为
式中R如前定义，R′=CH3SO2-或
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于化合物D在碱性条件下封环得三元环酮化合物E时，所用的反应条件可为乙酸钾-二甲亚砜-丙酮、乙酸钠-二甲亚砜-丙酮或乙酸钾-二甲亚砜-甲苯，其最佳反应体是乙酸钾-二甲亚砜-丙酮，反应温度为60～105℃。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于化合物E在N2保护下异构化生成关键中间体化合物A时，所用异构化反应条件为LiBr-NaBr-HBr·Py,LiBr-HCl.Py,NaBr-HBr·Py,KBr-H2SO4·Py,LiBr-P-TsOH-Py,LiBr-H2SO4·Py，反应溶剂为二甲酰胺(DNF)或二甲乙酰胺(DMAC)，反应温度为140～165℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于化合物A在极性溶剂中，于四氧化锇存在下，以N-甲基吗啡啉-N-氧化物为次级氧化剂，以叔丁醇-四氢呋喃-水为反应介质，其最佳配比为8∶5∶1，反应得到化合物F，化合物F以过氧三乙酸进行Baeyer-Villiger内酯化反应，最终得到目标产物B。
全文摘要
本发明涉及一种甾体类植物生长调节剂——芸苔素内酯类物质的制备方法,其结构式如A、B所示:芸苔素内酯类物质(Brassinolides,简称BRs),是一类新型的植物生长调节剂,其化学结构为B所示,化合物A是合成芸苔素内酯类物质的关键中间体;本发明提供的制备方法具有合成路线短,原料易得,收率较理想,成本低廉的特点,从关键中间体A出发,只需两步反应即可制备得到目的产物B;整个合成路线只需五步反应,较之现在通行的七步合成法减少了两步反应,可降低目标产物B的生产成本,简化生产步骤,具有较高的工业化生产价值。
文档编号C07J73/00GK1217337SQ9810502
公开日1999年5月26日 申请日期1998年1月25日 优先权日1998年1月25日
发明者李良, 付文明 申请人:国家芸苔素内酯类产品技术研究推广中心