专利名称：螺[4.4]壬烷－1，6－二酮的包结拆分方法
技术领域：
本发明涉及将外消旋的螺[4.4]壬烷-1,6-二酮拆分为光学纯的R或S-螺[4.4]壬烷-1,-二酮的包结拆分方法。
螺[4.4]壬烷-1,6-二酮(Spiro[4.4]-nonane-1,6-dione，以下简称螺二酮)具有C2轴对称性，其分子结构中螺环骨架的刚性使它具有面手性，其R、S异构体的结构分别为
R-(+)-Spiro[4.4]nonane-1,6-dione S-(-)-Spiro[4.4]nonane-1,6-dione其中，消旋螺二酮的熔点为38-40℃,IR(cm-1):1740,1720；1HNMR(CDCl3):δ2.0(m,12H)；13CNMR(CDCl3):δ216.4(C=O),64.8(C),38.8(CH2),34.8(CH2),20.2(CH2)；MS(m/e,EI):152(M+)；R-(+)-螺二酮的熔点为69-70℃，旋光[α]D20℃+131.5(c=0.5,cyclohexane)；S-(-)-螺二酮的熔点为69-70℃，旋光[α]D20℃=-129.6(c=0.5,cyclohexane)。
从光学纯螺二酮出发，可以合成许多有用的手性催化剂配体，能分别用于双键(C=C,C=O,C=N)的不对称催化氢化反应，环氧化反应，硅氢化反应和氢转移反应等。
(cis,cis-diol) (cis,trans-diol)(1)(2)
1991年，印度科学家Arvid Kumar用手性化合物1修饰四氢铝锂用于酮的不对称诱导还原，得到了很高的对映选择性，e.e.值达98％。
最近，陈新滋和蒋耀忠等成功合成了(cis,cis)-螺二醇双氧膦配体(化合物5)，用于催化氢化脱氢氨基酸衍生物，在室温，1大气压，底物/催化剂为100的温和条件下获得了100％C.Y.和100％e.e.值。
虽然，D.J.Cram等1954年就已合成出消旋的螺二酮，但光学纯螺二酮的制备一直存在困难。K.Kato等曾采用了不对称合成的方法，但并不能用这种方法来大规模制备光学纯的螺二酮。1977年，日本的Harada在一篇通讯中报道用光学活性的酰肼拆分螺二酮，但未报道详细的实验步骤。最近，鄢明用α-苯乙胺衍生的草酰肼成功地拆分了螺二酮，然而收率仅为理论量的35.8％，操作过程繁琐，拆分剂酰肼难以回收和重复使用，且用该方法大量制备光学纯螺二酮(放大10倍)时，螺二酮的拆分收率大幅度降低(仅为15％)。
本发明的目的是针对现有技术的不足，提出一种新的拆分方法，以期达到简化操作，提高收率，降低成本的目的。
本发明所采用的包结拆分方法是将光学纯联二萘酚和外消旋螺二酮溶于苯(或甲苯)中，加入正己烷，在0～-40℃下放置24～150小时，所得固体用同样方法重结晶一次，所得晶体中的两组分用柱层析分离，以乙酸乙脂/石油醚/苯(1/4/2)洗脱，得光学纯螺二酮。其中，联二萘酚与外消旋螺二酮的摩尔比1∶2～1∶8，溶剂苯与正己烷的比例为1∶1.5～1.5∶1。本发明适用的溶剂为苯、甲苯、正己烷。
本发明的适宜结晶温度是0～-40℃。
本发明所用拆分剂联二萘酚与螺二酮之间只存在非共价键相互作用，拆分过程中没有化学反应发生，操作工艺简单，拆分剂易于回收，具有良好的工业应用前景。
本发明不限于下述实施例。
以下实施例中所用溶剂在使用前均需按标准方法纯化精制。实施例一R-(+)-螺二酮的制备将286mg(1mmol)光学纯R-(+)-联二萘酚和304mg(2mmol)外消旋螺二酮溶于1.5ml苯中，加入1.5ml正己烷，放入冰箱，在-25℃下放置72小时，所得固体再重结晶一次，将晶体中两组分用硅胶柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙脂/石油醚/苯(1/4/2)，得光学纯R-(+)-螺二酮52mg，收率34.2％；回收光学纯R-(+)-联二萘酚272mg，回收率95.1％。实施例二R-(+)-螺二酮的制备将286mg(1mmol)光学纯R-(+)-联二萘酚和304mg(2mmol)外消旋螺二酮溶于2.0ml苯中，加入1.5ml正己烷，放入冰箱，在-25℃下放置72小时，所得固体再重结晶一次，将晶体中两组分用硅胶柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙脂/石油醚/苯(1/4/2)，得光学纯R-(+)-螺二酮52mg，收率34.2％；回收光学纯R-(+)-联二萘酚274mg，回收率95.8％。实施例三R-(+)-螺二酮的制备将286mg(1mmol)光学纯R-(+)-联二萘酚和608mg(4mmol)外消旋螺二酮溶于1.5ml苯中，加入1.5ml正己烷，放入冰箱，在-25℃下放置72小时，所得固体再重结晶一次，将晶体中两组分用硅胶柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙脂/石油醚/苯(1/4/2)，得光学纯R-(+)-螺二酮56mg，收率36.8％；回收光学纯R-(+)-联二萘酚270mg，回收率94.4％。实施例四R-(+)-螺二酮的制备将1.144g(4mmol)光学纯R-(+)-联二萘酚和1.208g(8mmol)外消旋螺二酮溶于2.5ml苯中，加入2.5ml正己烷，放入冰箱，在-25℃下放置150小时，所得固体再重结晶一次，将晶体中两组分用硅胶柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙脂/石油醚/苯(1/4/2)，得光学纯R-(+)-螺二酮194mg，收率31.9％；回收光学纯R-(+)-联二萘酚1.12g，回收率97.9％。实施例五R-(+)-螺二酮的制备将4.29g(15mmol)光学纯R-(+)-联二萘酚和6.08g(40mmol)外消旋螺二酮溶于6.5ml苯中，加入5.5ml正己烷，放入冰箱，在-25℃下放置150小时，所得固体再重结晶一次，将晶体中两组分用硅胶柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙脂/石油醚/苯(1/4/2)，得光学纯R-(+)-螺二酮875mg，收率38.4％；回收光学纯R-(+)-联二萘酚4.25g，回收率99.1％。实施例六S-(-)-螺二酮的制备将实施例一中第一次结晶后的母液用硅胶柱层析分离，得部分消旋的螺二酮180mg(34.3％e.e.)。将这180mg(1.18mmol)部分消旋的螺二酮和170mg(0.594mmol)光学纯S-(-)-联二萘酚溶于1.0ml苯中，加入1.0ml正己烷，放入冰箱，在-25℃下放置72小时，所得固体再重结晶一次，将晶体中两组分用硅胶柱柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙脂/石油醚/苯(1/4/2)，得光学纯S-(-)-螺二酮40mg，收率44.3％；回收光学纯R-(+)-联二萘酚161mg，回收率94.7％。
权利要求
1.一种螺[4.4]壬烷-1,6-二酮的包结拆分方法，其特征在于以苯(或甲苯)、正己烷为溶剂，将光学纯联二萘酚和外消旋螺[4.4]壬烷-1,6-二酮的混合物溶解后，在0～-40℃下保持24～150小时，所得晶体再重结晶一次后用柱层析分离。
2.按照权利要求1所述方法，其特征在于联二萘酚与外消旋螺[4.4]壬烷-1,6-二酮的比例为1∶2～1∶8(摩尔比)。
3.按照权利要求1所述方法，其特征在于所用溶剂为苯、甲苯、正己烷。
4.按照权利要求1所述方法，其特征在于所用溶剂比例为苯(或甲苯)∶正己烷=1∶1.5～1.5∶1。
5.按照权利要求1所述方法，其特征在于柱层析所用洗脱剂为乙酸乙脂∶石油醚∶苯=1∶4∶2。
全文摘要
本发明为一种螺[4.4]壬烷－1，6－二酮的包结拆分方法。以苯和正己烷为溶剂，将光学纯联二萘酚和外消旋螺二酮的混合物进行重结晶，重结晶温度为0～－40℃，晶体中的两组分用硅胶柱层析分离，得光学纯螺二酮和光学纯联二萘酚，光学纯螺二酮的拆分收率为31.9～38.4%，光学纯联二萘酚的回收率为94.4%～99.1%。本发明工艺简单，拆分剂联二萘酚易于回收，具有良好的工业化前景。
文档编号C07C45/00GK1239089SQ9811208
公开日1999年12月22日 申请日期1998年6月17日 优先权日1998年6月17日
发明者冯小明, 曾德超, 蒋耀忠, 李智 申请人:中国科学院成都有机化学研究所