专利名称：5H,9bH－2a,4a,7,9a－八氢－四氮杂环八[cd]并环戊二烯的制备方法
下面描述的式(I)的5H，9bH-2a，4a，7，9a-八氢-四氮杂环八[cd]并环戊二烯(CAS RN67705-42-4)是制备其中三个氮原子被相同的官能团例如羧甲基取代而第四个氮原子被不同于先前的基团取代的1，4，7，10-四氮杂环十二烷衍生物的中间体。
特别重要的是例如首先在EP292689和EP232751中，接着在其中详细描述根据图示1的合成的文献(Dischino等，无机化学(Inorg.Chem.)，1991，30，1265)各种文献中描述的式(II)的1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸(更通常称之为DO3A)的合成。
图示1
从商售起始物1，4，7，10-四氮杂环十二烷(III)生成式(I)的化合物的步骤根据US4085106中描述的常规方法进行，接着在水-醇介质中生成式(IV)的1-甲酰基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷。
该中间体接着在二甲基甲酰胺中用溴乙酸叔丁酯(TBBA)三羧甲基化，然后用甲苯-氢氧化钠两相混合物处理，得到式(V)的化合物，10-甲酰基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，三(1，1-二甲基乙基)酯，其然后在酸性溶液中水解成式(II)的化合物。
这种类型的大环衍生物是制备用作磁性共振(MRI)的造影剂的钆配合物例如式(VI)的加多利道(Gadoteridol)，10-(2-羟基-丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆配合物或者式(VII)的Gadobutrol，[10-[2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆配合物的中间体。
以高纯度水平在容易重复的条件下的化合物(I)的制备是工业规模制备这些重要的诊断试剂的必不可少的要求。
化合物(I)及其制备首先描述于US4130715或US4085106，这样一种方法还在其中该类型中间体是必不可少的其它参考文献中使用。
所描述的方法以使用二烷基甲酰胺-二烷基缩醛为基础例如J.Atkins(引述的专利)公开了在芳香溶剂(苯)中，通过在没有催化剂下使1，4，7，10-四氮杂环十二烷和N，N-二甲基甲酰胺-二甲基缩醛(通常以等摩尔量)反应合成化合物(I)。
脂肪烃和脂环烃，氯代烃，二烷基醚和烷基腈可以用作芳香烃的替代溶剂。
Atkins自己(J.Am.Chem.Soc.1980，102，6364-6365)也参考了没有溶剂下操作的可能性。
尽管这些条件以好的产率提供了化合物(I)，但是由于二烷基甲酰胺-二烷基缩醛对于亲核剂例如水和化合物(I)本身的活泼反应性而使得其工业规模应用困难。
为了避免涉及降低化合物(I)的产率和破坏化合物(I)的质量的副产物的过量生成，必须a)在无水条件下操作和b)以与1，4，7，10-四氮杂环十二烷等摩尔量的量加入二烷基甲酰胺-二烷基缩醛，或者不管怎样，以引起后者的完全转化。
反应中水的存在一方面涉及二烷基甲酰胺-二烷基缩醛的破坏，另一方面涉及化合物(I)水解为接着与二烷基甲酰胺-二烷基缩醛反应并生成其它副产物的1-甲酰基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷。
商售的1，4，7，10-四氮杂环十二烷通常含有不足以水解反应的不可以忽略部分或者化合物(I)自身不可以忽略部分的小百分含量的水因此需要在加入二甲基甲酰胺-二烷基缩醛之前使反应环境干燥。如果使用的溶剂是芳香溶剂，则反应溶液干燥起来特别麻烦例如水-甲苯共沸物的蒸馏涉及消耗很多有机溶剂，并且需要相当长的时间，因此影响产率。
另一方面，二烷基甲酰胺-二烷基缩醛的加入是严格的，在于不管怎样其过量会引起副产物的快速生成，而其不足意味着仍然存在一些残留的1，4，7，10-四氮杂环十二烷，危害制备上述大环衍生物的合成的进程。反应化学计量的控制是十分严格和困难的，也考虑到二甲基甲酰胺-二甲基缩醛分析趋向于随着时间而减少。因此工业规模上，只有当反应进程通过多种操作控制监测时才获得成功的结果例如，根据气相色谱控制测定的，一般只有逐渐加入二烷基甲酰胺-二烷基缩醛后，1，4，7，10-四氮杂环十二烷才实际消失。
工业规模上使用二烷基甲酰胺-二烷基缩醛所产生的其它复杂性是如果上述反应物例如N，N-二甲基甲酰胺-二甲基缩醛或N，N-二甲基甲酰胺-二乙基缩醛是购得的话，则工厂必须装备合适的气体洗涤器。用这些反应物进行的反应实际上引起气体二甲胺的生成，二甲胺必须适当地被去除，例如利用硫酸吸收剂。
此外，反应通常在相当大量的芳香溶剂存在下进行，从而影响产率和使用的溶剂的购买，回收和处理的成本事实上，Atkins描述的大量反应在工业规模上几乎没有可应用性，因为第一种试剂具有高反应性和高毒性，而第二种是一种固体，因此引起操作和热控制方面的问题。
最后，二甲基甲酰胺-二甲基缩醛的高成本使得该方法没有引起人们的兴趣。
二烷基甲酰胺-二烷基缩醛的主要替代物包括使用原甲酸三烷基酯，根据文献所述(Weisman，四面体快报(Tetrahedron Letters)，21，3635-3638，1980)，其具有比上述二烷基甲酰胺-二烷基缩醛低的反应性，使得不管加入酸催化剂与否，反应不能完全。
在芳香溶剂中进行反应的情况下，Weisman所报道的低产率不支持工业化规模程序的可应用性。
另一方面，多胺和原甲酸三乙酯之间酸催化的大量反应的实施例(Stetter，Chem.Ber.106，2523-2529，1973)特征在于在化合物(I)的合成中对于任何工业应用产率太低，这将是十分不经济的。
现在令人惊奇地发现，在合适的条件下，在没有溶剂存在下和在酸催化剂存在下，在高温下，使用精细原甲酸三乙酯可以将1，4，7，10-四氮杂环十二烷以高产率转化为化合物(I)，这是本发明的目的。
把氧和光从反应环境中排除在外的条件是进一步优选的，例如使使用通常的氮气层技术氧被排除在外。
以化学计量值的105％至200％范围的量加入原甲酸三乙酯。
反应温度可以是110-150℃范围，反应时间是5-24小时。
催化剂是具有至少3个碳原子的C3-C18羧酸，优选选自丙酸，丁酸和新戊酸，并且以4和42g/kg底物之间范围的量加入。
原甲酸三乙酯是比N，N-二甲基甲酰胺-二甲基缩醛廉价的产物，不产生毒性的不可冷凝的气体副产物，而只是产生乙醇，其可以有利地回收用于原甲酸三乙酯的制备或者用于其它合成目的。
此外，原甲酸三乙酯比N，N-二甲基甲酰胺-二甲基缩醛反应性低，这使得可能在完全安全的条件下甚至在大规模下进行反应物的加入和反应本身；使得更好地以这样的操作参数例如时间和温度为基础监测反应进程而不用通过气相色谱检查进程，并且使得反应物的加入更小严格性，在于可以从一开始就加入而不引起不期望的副产物的形成所有这一切使得该方法适合在容易重复的条件下制备化合物(I)。
N，N-二甲基甲酰胺-二甲基缩醛的情况下，购得的1，4，7，10-四氮杂环十二烷中含有的水必须被去除通过在氮气助熔剂中熔化中1，4，7，10-四氮杂环十二烷或者通过加入合适的溶剂并接着在高于110℃的温度下蒸馏溶剂，得到干燥熔融的1，4，7，10-四氮杂环十二烷残余物来容易地进行水的去除。
原甲酸乙酯和酸催化剂可以直接加入到该残余物中而没有任何热控制或安全性问题，在于原甲酸酯反应性低并且反应不是放热的。
干燥的溶剂选自直链或支链的(C4-C6)醇，优选选自1-丁醇，2-丁醇，正戊醇，异戊醇。
反应涉及乙醇的产生先产生的乙醇的量存在于反应混合物中，直到其达到一定浓度，使得反应混合物的蒸汽压达到大气压值从这一点开始，产生的乙醇和少量原甲酸酯一起从反应混合物中蒸馏出来。为了避免损失原甲酸酯，放出的蒸汽可以容易地用小精馏塔精馏从塔顶出来的馏出液是基本上纯的乙醇，而从塔底出来的富集原甲酸酯的液体再循环回反应器中。
在预先设定的操作条件中，产生的乙醇的重量的测定和体积的测定是反应进程的方便的精确的指标。
当反应完全时，根据合成的目的，化合物(I)可以就此使用或者其可以通过分级蒸馏而纯化。在两种情况下，化合物(I)的产率非常高(粗化合物(I)的产率一般是95-98％，纯化的化合物(I)的产率高于90％)。
本发明再一个目的是制备化合物(II)，1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的方法，包括下面的步骤a)根据本发明方法从1，4，7，10-四氮杂环十二烷制备5H，9bH-2a，4a，7，9a-八氢-四氮杂环八[cd]并环戊二烯，该化合物不经分离即可被羧甲基化并接着根据已知的方法水解，得到期望的产物。
下面的实施例详细描述进行本发明方法的最佳试验条件。
下面的气相色谱方法用来控制反应的进程仪器装备有自动加样器系列7673的气相色谱装置Hew-lett-Packard系列5890II Plus和装置HP-3365柱子25m熔凝硅石毛细管，内径0.32mm，固定相CP Sil 19CB，膜厚度0.2μm(Chrompack art.7742)烘箱温度程序首先在120℃等温线5分钟；升温速度15℃/分钟；最后在260℃等温线2分钟注入体积1μL监测仪FID；温度275℃试验部分实施例1在丙酸存在下通过1，4，7，10-四氮杂环十二烷和原甲酸三乙酯之间的反应制备化合物(I)向安装有不规则填充柱子，蒸馏头和冷凝器，用铝箔遮蔽光线的玻璃反应器加入71.4g(0.414mol)1，4，7，10-四氮杂环十二烷和71.4g正丁醇。混合物加热到80℃直到完全溶解，并且通过减压下蒸馏正丁醇-水共沸物(14.4g)干燥溶液，然后蒸馏出残留的正丁醇，直到底部温度达到120℃且残余压力达到20毫巴。用氮气恢复大气压后，加入73.5g(0.498mol)原甲酸三乙酯和0.6g丙酸。混合物在135℃加热7小时，同时冷凝产生的乙醇并将其分开回收。减压下蒸馏出过量的原甲酸三乙酯，得到76.0g期望的化合物(GC分析95％面积)。
128℃下减压下(7mbar)蒸馏，得到68.8g(0.377mol)纯化的5H，9bH-2a，4a，7，9a-八氢-四氮杂环八[cd]并环戊二烯(GC分析99％面积)。
总产率91％1H-NMR，13C-NMR，IR和MS谱与指定的结构相一致。
实施例2在新戊酸存在下通过1，4，7，10-四氮杂环十二烷和原甲酸三乙酯之间的反应制备化合物(I)向安装有不规则填充柱子，蒸馏头和冷凝器，1mbar(表压)氮气层下，并且用铝箔遮蔽光线的玻璃反应器加入含有0.5％w/w水的102.6g(0.593mol)1，4，7，10-四氮杂环十二烷，并且化合物在140℃稀氮气流下熔融。白色结晶由柱子中升华底物形式组成。冷却到130℃后，加入123g(0.829mol)原甲酸三乙酯后加入1g新戊酸。在140℃加热5小时后，直到回收化学计量的90％乙醇量，真空下蒸馏出过量的原甲酸三乙酯，得到108g期望的化合物，为粘稠状黄色油状物(GC分析96％面积)。
产率96％1H-NMR，13C-NMR，IR和MS谱与指定的结构相一致。
实施例3在大气氧和光存在下重复实施例2的制备不用铝箔遮蔽在干燥空气层中的反应器中重复实施例2的程序。得到相同量的产物，但是其为暗色，并且具有明显低的g.c.分析结果(89％)。
实施例4在丙酸存在下通过1，4，7，10-四氮杂环十二烷和原甲酸三乙酯之间的反应制备化合物(I)向安装有不规则填充柱子，蒸馏头和冷凝器，并且用铝箔遮蔽光线的玻璃反应器加入含有0.7％w/w水的110g(0.634mol)1，4，7，10-四氮杂环十二烷，并且化合物在140℃稀氮气流下熔融。冷却到115℃后，加入113g(0.761mol)原甲酸三乙酯和1.65g丙酸。混合物在115℃反应20小时，同时蒸馏出乙醇。最后，真空下蒸馏出过量的原甲酸三乙酯，得到115g期望的化合物(GC分析95％面积)。
产率94％1H-NMR，13C-NMR，IR和MS谱与指定的结构相一致。
实施例5制备化合物(I)并且立即转化为1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸(II)A)制备作为三钠盐的化合物(II)的水溶液含有0.7％w/w水的110g(0.634mol)的1，4，7，10-四氮杂环十二烷溶解于110g正戊醇中。减压下依次蒸馏出水-正戊醇共沸混合物和过量的正戊醇，然后氮气下加入113g(0.761mol)原甲酸三乙酯和1.2g丙酸。混合物在135℃加热8小时，同时蒸馏生成的乙醇，然后将反应混合物冷却到35℃，得到作为流体油状物的粗化合物(I)，其加入到将274g(1.972mol)的溴乙酸和263g 30％w/w NaOH溶解于370g水中制备的溶液中。加入粗化合物(I)期间，通过加入氢氧化钠保持pH10；加完后，又通过加入30％w/w NaOH将pH调节到11.3，混合物在30℃下反应24小时。
然后加360g 30％w/w NaOH，溶液在75℃加热9小时。得到含有204g(0.589mol)作为三钠盐的1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸(HPLC测定的含量)的水溶液。
产率93％B)回收作为硫酸盐的化合物(II)用192g 40％硫酸酸化来自步骤A)的溶液，并且加入丙酮，沉淀出70.2g期望的化合物(0.158mol)。
产率81％1H-NMR，13C-NMR，IR和MS谱与指定的结构相一致。
C)来自步骤B)获得的盐的游离酸将步骤B)获得的盐加载到PVP树脂上(根据Dischino等，无机化学(Inorg.Chem.)，1991，30，1265)描述的方法。
得到49.25g化合物(II)(0.142mol)。
产率90％1H-NMR，13C-NMR，IR和MS谱与指定的结构相一致实施例6制备化合物(I)并且立即转化为用于加多利道合成的1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸(II)
A)制备化合物(I)含有0.7％w/w水的23.8kg(0.138kmol)的1，4，7，10-四氮杂环十二烷溶解于23.8kg正戊醇中。减压下依次蒸馏出水-正戊醇共沸混合物和过量的正戊醇，然后氮气下加入24.5kg(0.166kmol)原甲酸三乙酯和355g丙酸。混合物在125℃加热11小时，同时蒸馏生成的乙醇，然后将反应混合物冷却到35℃，得到作为流体油状物的化合物(I)。
B)制备10-甲酰基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸钠盐将步骤A)获得的化合物(I)加入到将81.5kg(0.469kmol)的溴乙酸和大约62.6kg 30％w/w NaOH溶解于100kg水中达到pH5而制备的溶液中。加入粗化合物(I)期间，通过加入氢氧化钠保持pH11；加完后，又通过加入30％w/w NaOH将pH调节到11.1，混合物在35℃下反应24小时。
C)制备1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸钠盐然后向来自步骤B)的混合物加77.3kg 30％w/w NaOH，并在70℃加热9小时。得到的水溶液含有0.131kmol作为三钠盐的期望的化合物(HPLC测定的含量)。
D)合成加多利道用浓盐酸将pH调节到12.3，加入15.2kg(0.262kmol)环氧丙烷，混合物在40℃加热4小时。然后，溶液被加热到50℃，并加入含有0.135kmol三氯化钆的120kg水溶液。1小时后，混合物冷却到17℃，并且用浓盐酸酸化至pH1.7，保持该pH值2小时。接着，将溶液在50℃加热，并且用氢氧化钠将pH调节到7，溶液在这些条件下保持1小时。
E)加多利道粗溶液的预纯化将来自前一步的加多利道粗溶液冷却，并且通过线形过滤器和装有150L R&H Amberlite XAD1600树脂的柱子转移到安装有DesalDK4040F部分的微过滤装置中。当反应器空了时，用300L去离子水将反应器，线形过滤器和柱子洗涤三次。得到的洗涤溶液与产物溶液混合在微过滤装置中，在那里产物在32巴和25℃下被浓缩并且部分脱盐。最后得到导电率是2.9mS/cm的250L粗加多利道溶液。
F)最后脱盐然后以200L/h的速度将加多利道溶液加到4个离子交换床系列中，第一个(C1)由120L碳酸氢盐型的强碱性阴离子交换剂Relite 3ASfb组成，第二个(C2)由100L H+型的弱酸性阳离子交换剂Relite CC组成，第三个(C3)由20L OH-型的Relite 3ASfb组成，和第四个(C4)由20L H+型的Relite CC树脂组成。所有的柱子被排除空气，来自第二个柱子的液体通过与真空泵连接的气体分离罐，以去除来自溶液的放出的二氧化碳。第四个柱子的出口安装密度变送器，以检测洗脱液中的产物。弃除头180L洗脱液；然后将洗脱液收集在富集产物的级分中。当所有粗加多利道溶液都已经加载到离子交换装置上时，用600L去离子水洗脱产物，该洗脱液然后与富集产物的级分合并，其是无色的并且基本上没有离子杂质(导电率2.2μS/cm)。
根据HPLC测定，最终脱盐的产率是98％。
G)产物(加多利道)的回收富集产物的级分然后热浓缩成粘稠的残余物，在79℃加入350kg异丙醇。
得到的悬浮液回流1小时后冷却，离心，并在减压下干燥，得到含有10％结合水(0.111kmol)的68.2kg加多利道，HPLC分析98.5％(s.a.)。
总产率80.7％1H-NMR，IR和MS谱与指定的结构相一致。
权利要求
1.制备5H，9bH-2a，4a，7，9a-八氢四氮杂环八[cd]并环戊二烯的方法，包括在没有溶剂下和在酸催化剂存在下使1，4，7，10-四氮杂环十二烷与原甲酸三乙酯反应。
2.权利要求1的方法，其中氧和光排除在反应环境之外。
3.权利要求2的方法，其中利用氮气层常规技术排除氧。
4.权利要求1-3任一项的方法，其中以化学计量值的105％至200％之间范围的量加入原甲酸三乙酯。
5.权利要求1-4任一项的方法，其中反应温度在110-150℃范围，反应时间在4至24小时之间。
6.权利要求1-5任一项的方法，其中酸催化剂是具有3-18个碳原子的羧酸，并且以4和42g/kg底物之间范围的量加入。
7.权利要求6的方法，其中所述羧酸选自丙酸，丁酸和新戊酸。
8.权利要求1-7任一项的方法，其中通过在氮气助熔剂气氛下熔融来干燥1，4，7，10-四氮杂环十二烷。
9.权利要求1-7任一项的方法，其中通过加入合适的溶剂并且接着蒸馏溶剂来干燥1，4，7，10-四氮杂环十二烷。
10.权利要求9的方法，其中所述溶剂是直链或支链的C4-C6醇。
11.权利要求10的方法，其中所述醇选自1-丁醇，2-丁醇，正戊醇，异戊醇。
12.权利要求1-7任一项的方法，其中反应期间放出的蒸汽被精馏，并且从柱子底部出来的液体循环回反应器。
13.权利要求1-7任一项的方法，其中反应进程通过测定放出的乙醇的量来检查。
14.制备1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的方法，包括下面的步骤a)根据权利要求1-13的方法制备中间体5H，9bH-2a，4a，7，9a-八氢四氮杂环八[cd]并环戊二烯，并且不用分离中间体；b)所述中间体羧甲基化作用，得到10-甲酰基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸；c)来自步骤b)的化合物的水解。
全文摘要
本发明涉及制备式(Ⅰ)的5H,9bH－2a,4a,7,9a－八氢四氮杂环八[cd]并环戊二烯的方法,包括在没有溶剂下和在酸催化剂存在下使1,4,7,10－四氮杂环十二烷与原甲酸三乙酯反应。
文档编号C07D487/18GK1259953SQ98806005
公开日2000年7月12日 申请日期1998年6月4日 优先权日1997年6月11日
发明者C·F·威斯卡第, M·奥森尼欧, M·加格纳, C·塞克奇 申请人:伯拉考公司