专利名称：制备取代的全氢化异吲哚的方法
技术领域：
本发明涉及一种工业合成式(I)的取代的全氢化异吲哚及其可药用盐的方法
式(I)化合物及其加成盐具有尤为有价值的药理学特性。它是一种促进胰岛素分泌的强有效物质，可用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病。
式(I)化合物、其制备方法和治疗用途描述于欧洲专利说明书EP0507534中。但是，化合物如式(I)化合物的工业制备方法需要对所有的反应步骤、原料选择和可获得最佳收率的试剂和溶剂进行深入研究。
欧洲专利说明书EP0507534中描述的式(I)化合物的合成方法不能以最佳收率获得该化合物。事实上，通过该所述合成方法获得所述异构体不具有所需的区域选择性。因此，为获得“药物级”异构体，还需进行多次纯化操作。
由于该化合物的药学价值，还由于缺乏一种能以良好的收率获得纯度令人满意的化合物的方法，并且如果可能，该方法是从市售的廉价原料开始，我们进行了更深入的研究，开发出一种新的特别有价值的合成方法。
更具体地说，本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法，其特征在于将琥珀酸二甲酯与苯甲醛在甲醇介质中反应，得到式(II)的二酸
该酸在乙酸酐的存在下，在非质子传递溶剂，例如四氢呋喃或异丙基醚中加热后，得到式(III)的酸酐
将该酸酐与式(IV)的全氢化异吲哚在非质子传递溶剂，例如甲苯、乙腈、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或四氢呋喃中，或者在四氢呋喃/甲苯的混合物中反应，
获得式(V)化合物
然后用不对称氢化催化剂-配合物铑/(2S，4S)-N-丁氧羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲基吡咯烷或Rh/(S，S)BPPM，在甲醇或二氯甲烷介质中催化氢化，之后在胺A的存在下转化为盐，得到式(VI)化合物
式(VI)化合物在无机盐的存在下在碱性介质中获得式(I)化合物的加成盐，如果需要可将其转化为相应的酸；或者在酸性介质中得到式(I)化合物，如果需要，可将其转化为可药用加成盐。
在可药用加成盐中，可非限制性地例举水合或非水合形式的钠盐和钙盐。
优选的加成盐是钙盐。
该方法因如下原因而尤为有价值·式(III)的酸酐由式(IV)的全氢化异吲哚开环可获得很高的区域选择性。事实上，分离的式(V)化合物的区域选择性高于99.5％。·式(V)化合物通过配合物Rh/(S，S)BPPM的对映体选择性还原提供的对映体过量大于92％。该步骤中使用的配合物/底物摩尔比为1/2000～1/10000，优选为1/2000～1/4000。
文献已知铑配合物Rh/(S，S)BPPM是一种对映体特异性的氢化催化剂。
但是，在甲醇或二氯甲烷(反应溶剂)中，式(I/a)的酸有转化为区域异构体混合物(I/a)/(I/b)的趋势
动力学研究表明区域异构体(I/b)的百分数随时间和温度而快速增加。还显示式(I)化合物在胺A的存在下时，式(I/b)化合物的形成明显降低。
例如，在65℃下在甲醇溶液中过12小时后，当化合物是游离酸时，化合物(I/b)的百分数约为9％；当化合物是胺A的盐形式时，化合物(I/b)的百分数约为1％。这构成开发该工业方法的一个显著优点。
此外，对所得盐的结晶化很容易以工业规模进行并能获得极佳的对映体纯的和化学纯的期望产物。还可除去所有痕量的催化剂。
可用于该反应步骤的胺A可例举(R)-1-苯基乙胺、吗啉、N-甲基吗啉和环己基胺。优选的胺是(R)-1-苯基乙胺和吗啉。
下列实施例说明本发明但决不限制本发明。实施例1二-2-(S)-苄基-4-氧代-4-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸钙二水合物步骤A亚苄基琥珀酸将700mmol琥珀酸二甲酯，然后是20ml甲醇加到溶于80ml甲醇中的290mmol甲醇钠溶液中。使该混合物回流，缓慢地加入236mmol苯甲醛，然后加入20ml甲醇。使该混合物在搅拌下保持回流1小时，然后蒸除100ml甲醇。将120ml水和120ml 10N氢氧化钠溶液加到该浓缩的反应混合物中。继续蒸馏除去甲醇。残余物用150ml水稀释。加入二氯甲烷后，通过缓慢加入12N盐酸沉淀二酸。将二酸滤出并用二氯甲烷洗涤，然后用水洗涤。干燥得到期望产物。熔点199℃步骤B亚苄基琥珀酸酐将上步获得的291 mmol化合物悬浮在180ml异丙基醚中。加入320mmol乙酸酐并将该悬浮液回流3小时30分钟。冷却到4℃，滤出所得的酸酐并用异丙基醚洗涤，得到期望产物。熔点168℃步骤C2-[(顺-全氢化异吲哚-2-基)羰基甲基]-3-苯基丙烯酸将175mmol全氢化异吲哚的32ml甲苯溶液非常缓慢地加到悬浮在250ml甲苯中的167mmol上步获得的酸酐中。将该混合物冷却到-5℃。滤出所得单酰胺沉淀并用冰冷的甲苯洗涤。干燥得到期望产物。熔点162℃步骤D1-(R)-苯基乙胺2-(S)-苄基-4-氧代-4-(顺-全氢化异吲哚-2-基)-丁酸盐将上步获得的80mmol酰胺溶于75ml甲醇。将40微摩尔(S，S)BPPM溶于15ml甲醇，并将20微摩尔[Rh(COD)Cl]2溶于15ml甲醇。将溶液脱气，放入氢化反应器中并在20℃和5巴压力下氢化。于5℃，将250ml甲苯以及82.5mmol(R)-1-苯基乙胺的100ml甲苯溶液加到甲醇氢化溶液中。在室温下减压除去甲醇，加入300ml甲苯。在20℃滤出所得沉淀，每次用20ml甲苯洗涤两次。干燥后，所得粗品盐用丙酮重结晶，滤出并干燥，得到期望产物。熔点144℃步骤E二-2-(S)-苄基-4-氧代-4-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸钙二水合物将含9mmol二水合氯化钙的13ml水溶液加到溶于80ml 1.8％氨水溶液的9mmol上述纯化的1-(R)-苯基乙胺盐中。滤出所得沉淀，用水洗涤并干燥，得到期望产物。熔点214℃[α]20365＝+32.4(c＝5％，MeOH)实施例2二-2-(S)-苄基-4-氧代-4-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸钙二水合物步骤A、B和C这些步骤与实施例1的步骤A、B和C相同。步骤D2-(S)-苄基-4-氧代-4-(顺-全氢化异吲哚-2-基)-丁酸吗啉如上进行氢化反应。将69g吗啉加到冰冷的甲醇氢化溶液中，在低于25℃的温度下进行真空浓缩，除去甲醇。加入吗啉将浓缩物调整至重量为115g，然后加入250ml甲基叔丁基醚并将该混合物在室温搅拌20小时。
滤出沉淀的胺盐并用甲基叔丁基醚/吗啉混合物洗涤，然后用甲基叔丁基醚洗涤。干燥，得到期望产物。熔点110℃步骤E二-2-(S)-苄基-4-氧代-4-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸钙二水合物将25ml 1N氢氧化钠溶液，然后将含12.5mmol二水合氯化钙的28ml水溶液加到溶于75ml乙醇和30ml水中的25mmol上述纯化的吗啉盐中。滤出所得沉淀，洗涤并干燥，得到期望产物。熔点214℃[α]20365＝+32.4(c＝5％，MeOH)
权利要求
1.一种工业制备式(I)的取代的全氢化异吲哚及其可药用盐的方法，
其特征在于将琥珀酸二甲酯与苯甲醛在甲醇介质中反应，得到式(II)的二酸
该酸在乙酸酐的存在下，在非质子传递溶剂中加热后，得到式(III)的酸酐
将该酸酐与式(IV)的全氢化异吲哚在非质子传递溶剂中反应，
获得式(V)的化合物
然后用不对称氢化催化剂-配合物铑/(2S，4S)-N-丁氧羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲基吡咯烷或Rh/(S，S)BPPM，在甲醇或二氯甲烷介质中进行催化氢化，之后在胺A的存在下转化为盐，得到式(VI)的化合物
式(VI)化合物在无机盐的存在下在碱性介质中获得式(I)化合物的加成盐，如果需要可将其转化为相应的酸；或者在酸性介质中得到式(I)化合物，如果需要，可将其转化为可药用加成盐。
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所用胺A是(R)-1-苯基乙胺。
3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于胺A是吗啉。
4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于胺A是N-甲基-吗啉。
5.根据权利要求1的制备方法，其特征在于胺A是环己基胺。
6.根据权利要求1的方法，用于制备二-2-(S)-苄基-4-氧代-4-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸的钙盐。
7.根据权利要求1的方法，用于制备二-2-(S)-苄基-4-氧代-4-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸钙二水合物。
全文摘要
本发明涉及一种工业合成式(Ⅰ)的取代的全氢化异吲哚及其可药用盐的方法。
文档编号C07D209/44GK1261879SQ98806779
公开日2000年8月2日 申请日期1998年7月1日 优先权日1997年7月3日
发明者J－P·勒库弗, C·弗吉尔, J-C·苏维 申请人:阿迪尔公司