专利名称：灭蝇胺多形体物和水合物及其制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及灭蝇胺的几种新的多形体晶体形式、水合物及其溶剂化物及其制备。
灭蝇胺是用于防治宠物和农场牲畜的体外寄生物的兽药。
有机化学活性物质的形态或多形态对于化学品和药物开发来说是很重要的。已知一些只以单晶形式出现的物质；然而，除此之外，也有些物质可以形成二、三或甚至是多晶形变体。根据科学的一数学的准则来计算或预见出其可能的形态-或结构变种及其相关的物理化学、特别是热动力稳定性时的困难性，就如同难于计算或预见它们给药于活体时的不同表现行为一样。有机化学物质的相关多形态性与晶体变体的数量、其稳定性以及在活体中的行为的关系总是不能预见的。
如果已知一种物质有二、三或多个晶体变体，则通常可以测定其绝对-与相对的物理-化学稳定性。由于在整个化学和药物制备过程的每一步骤中，或在每一中间体贮存时，会出现一部分或全部转化成更稳定的变体的情况，因此，一种或多种不稳定晶体变体通常也就意味着在整个化学和药物制备过程中存在缺点。由于其亚稳定性，许多不稳定变体会保持较长的时期。然而，它们也可以在不确定的时间自发转变成更稳定的变体。这种转化过程不能预见，且在这方面每一物质的行为是不同的。同一种物质的不同晶体变体在许多方面相互间是很不同的。这些形态学或多形态学的不同对单独给药形式的开发、运输稳定性和贮存稳定性，对生产不同给药形式的可能性，对其施用，对在极性或非极性、质子传递或非质子传递溶剂中的溶解性，对在血清中的溶解性和最后对生物体可获得性均有得巨大的影响。
这些同样适合于灭蝇胺—一种具有其公布的熔点为249-251℃的下式化合物—的物理和化学性能
(2-环丙基氨基-4，6-二氨基嘧啶-5-腈)灭蝇胺作为一种新化合物和一种防治有害昆虫和温血动物体外寄生物的药剂，公开于欧洲专利说明书EP-0 244 360B1中。灭蝇胺是一种有效的昆虫生长调节剂，且对双翅目种类具有特异活性。灭蝇胺能够保护绵羊长期不受广泛存在的蛆蝇如丝光绿蝇、铜绿蝇等的侵害。
施用优选通过“浇泼”方式进行，由此，制剂直接或通过喷雾施用，细分散在羊的背上。这种类型的施用具有一定的优点，因为只有暴露的地方才能被喷雾上，因此对环境的影响降至最低。
具有悬浮的活性物质的制剂，如在“浇泼”的方法中，多种晶体变体的不同性能起着决定性的作用，这点是肯定的。
已知灭蝇胺有一种晶体变体。因此，在上述公开文献中提到的晶体形式在下文中称作变体A。出人意外的是，现已发现，灭蝇胺可以出现至少七种另外的不同晶体变体，下文称作变体B、C、D、E、F、G和H，因此，变体C证明是晶体灭蝇胺水合物，变体H是灭蝇胺丙二醇溶剂化物，它们具有未曾预见的、优于先前已知晶体形式的优良性能。所有这八种形式在其物理化学性能、其稳定性和特别是生物作用上相互间截然不同。本发明主要是涉及灭蝇胺晶体变体D，它在非极性和在非极性分散剂中以及在非极性与极性分散剂的混合物中稳定，且不明显溶于这些分散剂。本发明还涉及其制备。
在DSC(差示扫描量热法)中，此灭蝇胺新晶体变体D在10℃/分钟的加热速率下，在150℃-166℃范围间显示出一种转变。此温度范围和此转化的动力学取决于外部测定条件和灭蝇胺晶体各个样品的不同性能。灭蝇胺晶体变体D的推荐表征通过X射线衍射图的晶格内平面距离平均值限定d()11.4±0.2，8.7±0.2，7.1±0.2，5.92±0.05，5.75±0.05，5.70±0.05，4.45±0.05，4.40±0.05，4.15±0.05，3.96±0.05，3.94±0.05，3.80±0.05，3.78±0.05，3.72±0.05，3.53±0.05，3.41±0.05，3.32±0.05，2.96±0.05，2.92±0.05，2.84±0.05和2.83±0.05.
X-射线衍射图的最强烈的反射因此给出下列晶格内平面距离d()11.4±0.2，8.7±0.2，5.92±0.05，5.75±0.05，5.70±0.05，4.1 5±0.05，3.96±0.05，3.80±0.05，3.78±0.05和3.53±0.05.
通常用DSC方式、在150℃-166℃间观察的灭蝇胺热函变化可以通过可加热的粉末衍射仪、使用铜-Kα X-射线照射的方式清楚地阐明。晶体变体D-其特征在于上面给出的晶格内平面距离-在100℃-200℃间转变成另一种固体，该固体用一组不同的晶格内平面距离来表达。
此新的特定晶体形式D具有优于灭蝇胺的所有已知其它变体和其已知水合物的性能。具有地说，作为一种于非极性分散剂中、或于非极性-和极性分散剂的混合物中、特别是于非极性分散剂与水的混合物中的悬浮液，在通常的温度范围内，晶体变体D的物理化学和热动力性能比已知其它变体(包括水合物)的更稳定。由于这些原因，晶体变体D更适合于开发和生产出固体形式的化学物质以及开发和生产出杀虫剂制剂或其前制剂，且更适合于在大田中施用。如果灭蝇胺所有的已知其它变体或其水合物或溶剂化物悬浮于非极性分散剂中或于非极性与极性分散剂的混合物中，变体会发生缓慢转变，也可能是一种自发的转变，但通常在时间和地点方面是一种不可预期的转变，形成一种更稳定的晶体变体。这种类型的固体转变通常与晶体习性中的变化和与晶体大小的变化有关。这些变化导致各种异常的缺陷，这些缺陷通过悬浮液的沉淀和/或分离，最终使制剂在技术方面不再适合。通常，这种制剂的杀虫活性不再可检测出来。
但是如上所指明的，晶体变体D在150℃-166℃间的范围内、在10℃/分钟的加热速率下转变成熔点范围介于235至255℃的晶体变体时是热动力稳定的。形成的晶体变体的熔点为247℃，与已描述于专利申请P 0244360 B1中的晶体变体A的249-251℃的熔点相一致。此晶体形式A纯体具有247-255℃的熔点。
如上所述，除了晶体变体A和D这二者和其它的晶体变体之外，灭蝇胺还存在水合物或丙二醇溶剂化物。
晶体变体、水合物和溶剂化物可以通过其X-射线粉末图来区分。X-射线粉末图-它用Guinier摄像机以透射几何学并使用Cu-Kα1幅照记录-优选用来对有机物质的固体形式进行鉴定。特别是，X-射线衍射图在确定一种物质的不同晶体变体方面是优越的并具有良好的能力。在水合物和溶剂化物的情况下，可以使用另外的方法，如热重力分析法或热重力分析法-傅里叶变换红外光谱法(TG-FTIR)和其它物质特异方法。
为鉴定本发明的灭蝇胺晶体变体D，使用保持在室温下的物质样品，用Guinier摄像机进行测定。
用X-射线胶片记录的图用线性扫描仪进行测定，并计算最重要的线的晶格内平面距离。
表1灭蝇胺晶体变体D的X-射线衍射图(最重要线的晶格内表面距离与强度
为了比较，在下列表2、3、4、5和6中，描绘出灭蝇胺上述晶体变体A以及新的晶体变体B、E、F和G的X-射线衍射图。为生产出这些图，完全根据EP-B1-0,244,360的方法产生的、由变体A组成的或变体A和B的混合物组成的相关晶体变体通过播种适当量的相关变体的接种晶核来制备。除了适宜的溶剂之外，之后每一种晶体变体还需要一定的温度条件和转变时间。
表2灭蝇胺晶体变体A的X-射线衍射图(最重要线的晶格内表面距离与强度)
表3灭蝇胺晶体变体B的X-射线衍射图(最重要线的晶格内表面距离与强度)
<p>表4灭蝇胺晶体变体E的X-射线衍射图(最重要线的晶格内表面距离与强度)<
>表5灭蝇胺晶体变体F的X-射线衍射图(最重要线的晶格内表面距离与强度)<
1晶体变体A的晶格内平面距离表6灭蝇胺晶体变体G的X-射线衍射图(最重要线的晶格内表面距离与强度)
带有15.3％的水量的灭蝇胺的二水合物定义为晶体变体C，它由晶体变体A或B或其混合物在水中用变体C播种而形成。
表7灭蝇胺晶体变体C(带有15.3％的水量的二水合物)的X-射线衍射图(最重要线的晶格内表面距离与强度)
定义为晶体变体H的灭蝇胺的丙二醇溶剂化物由晶体变体A或B或其混合物在丙二醇中用变体H播种而形成。
表8灭蝇胺晶体变体H(灭蝇胺丙二醇溶剂化物)的X-射线衍射图(最重要线的晶格内表面距离与强度)<
此之外，本发明还涉及生产本发明的晶体变体D的方法。
此方法的特征在于，在至少一个方法步骤中，将颗粒大小分布为0.4至0.6微米的已知或未知或非特定的多形体组分的悬浮液在升温下保持在溶剂或有适合极性的一种溶剂混合物中。
极性溶剂是例如极性有机化合物如低级醇、低级酮、低级腈和低级环状醚，或水或其混合物。术语“低级”是指含有1至8个碳原子和一或二个杂原子如氧、氮和/或硫的有机化合物。优选的极性有机溶剂是可与水互混的有机溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、辛醇、1，2-丙二醇、丙醇、甲乙酮、乙腈、四氢呋喃或二噁烷。有利于生产本发明灭蝇胺的晶体变体D的溶剂是低级醇或其与水的混合物，特别是1-辛醇和1，2-丙二醇或其与水的混合物。最特别优选的是1-辛醇和1，2-丙二醇。
升温是指加热至室温至溶剂或溶剂混合物沸点之间的一个温度，其中优选的是大约30℃至60℃，特别是大约35℃至50℃的温度范围。
在此方法的优选实施方案中，至少加入灭蝇胺晶体变体D的一种接种晶体。灭蝇胺晶体变体的适合的接种晶体可以例如由较不稳定的固体，例如，由较不稳定的晶体变体或由较不稳定的晶体变体的混合物，通过将悬浮液在加热温度下保温一段适当长的时间来原位生产。
在另一实施方案中，晶体变体D是在制剂制备过程中形成。在此情况下，在适合的条件下生产出几个不同组成的部分体积，随后在部分步骤中混合，由此形成水悬浮乳液。这几个部分体积首先主要由均质分散于水中的乳化剂、其次由有机溶剂、再次由含有稳定剂的油相、第四由悬浮于水中包含灭蝇胺的一种较不稳定的晶体变体或较不稳定的晶体变体混合物组成。表面活性物质加入此第四部分体积中，以改善晶体的润湿性。在强烈的均化作用下向第一部分体积中依次加入其它部分体积。最后，使用一种碱液，将制剂调制成中性pH值，并加水到所需的体积。由于灭蝇胺是以晶体变体D形式悬浮的，从而使此制剂具有很大的优点，如高浓度的灭蝇胺，低的粘度-这点使其具有良好的分散性和良好的喷雾行为、良好的制药、化学和物理化学稳定性，特别是热动力稳定性。
取决于意欲配制的活性成分的类型，表面活性化合物可以是具有良好乳化、分散和润湿性能的非离子-、阳离子-和/或阴离子表面活性剂或表面活性剂混合物。下面列出的表面活性剂只应看作是例示说明；与此相关的文献描述了许多其它的表面活性剂，它们在配制技术方面是常规的且适合于本发明。
非离子表面活性剂主要是脂族-或环脂族醇、饱和-或非饱和脂肪酸和烷基苯酚的多乙二醇醚衍生物，它们可以含有3至30个乙二醇醚基团，且在(脂族)烃基上含有8至20个碳原子和在烷基或烷基苯酚部分含有6至18个碳原子。同样适合的还有水溶性聚氧化乙烯与聚丙二醇、聚丙二醇乙二胺和烷基聚丙二醇的加合物，它们含有20至250个乙二醇醚基和10至100个丙二醇醚基，且在烷基链上带有1至10个碳原子。所述的化合物中每丙二醇单元通常含有1至5个乙二醇单元。可以提到的实例还有壬基酚聚乙氧基乙醇、蓖麻油聚乙二醇醚、聚环氧丙烷-聚环氧乙烷加合物、三丁基苯氧基聚乙氧基乙醇、聚乙二醇和辛基苯氧基聚乙氧基乙醇。再者，还可以考虑聚氧乙烯失水山梨醇的脂肪酸酯如聚氧乙烯失水山梨醇三油酸酯。
阳离子表面活性剂特别是这样的季胺盐，它们的取代基具有至少一个带8-22个C-原子的烷基，余下的取代基为任选卤代的低级烷基、苄基或低级羟基烷基。这些盐优选以卤化物、甲基硫酸盐或乙基硫酸盐存在。实例有硬脂基三甲基氯化铵和苄基-二(2-氯乙基)-乙基溴化铵。
适合的阴离子表面活性剂有水溶性皂和水溶性合成表面活性化合物。适合的皂是高级脂肪酸(C10-C22)的碱金属盐、碱土金属盐和任选取代的铵盐，如油酸或硬脂酸的钠盐或钾盐，或可以由例如椰子油或妥尔油获得的天然脂肪酸混合物的钠盐或钾盐。再者，还可以提到脂肪酸甲基牛磺酸盐。然而，通常使用的是合成表面活性剂，特别是脂肪磺酸盐、脂肪硫酸盐、磺化的苯并咪唑衍生物或烷基芳基磺酸盐。一般而言，脂肪磺酸盐和硫酸盐以碱金属盐、碱土金属盐或任选取代的铵盐存在，且通常具有带8至22 C-原子的烷基，烷基还包括酰基中的烷基部分。可以提到的实列有木素磺酸的钠或钙盐、十二烷基硫酸酯的钠或钙盐或由天然脂肪酸产生的脂肪醇硫酸酯混合物的钠或钙盐。还包含脂肪醇/环氧乙烷加合物的硫酸酯的和磺酸的盐。磺化的苯并咪唑衍生物优选含有2个磺酸基团，且脂肪酸基带有大约8至22个碳原子。烷基芳基磺酸盐是例如十二烷基苯磺酸的或二丁基萘磺酸的或苯磺酸-甲醛缩合物的钠盐、钙盐或三乙醇胺盐。再者，还可以考虑适合的磷酸盐，如对-壬基酚-(4-14)-环氧乙烷加合物的盐或磷脂。
适合的稳定剂是例如苯甲酸钠、甲基-对-羟基苯甲酸、癸基-三甲基溴化铵、柠檬酸、酒石酸、山梨酸、苯酚类、烷基苯酚类、氯代苯酚类或任选环氧化的植物油，如环氧化的椰子油、菜籽油或大豆油。
下列实施例用于例示说明本发明。它们不限定本发明。温度给出的是摄氏度。
实施例1制备晶体变体D的晶种原位生产晶种时，将910mg灭蝇胺(它由悬浮于4.93g 1-辛醇的晶体变体A组成)放入50.0℃的水浴中，并搅拌大约24小时。随后将悬浮液滤过抽吸过滤器。从过滤器上得的固体残余物在保护气气流(优选是氮气)下室温干燥。获得的晶种进行化学纯度和多形体均匀性测试，如果得到的不是纯的晶体变体D，则重复进行上述步骤。
实施例2制备晶体变体D将980mg灭蝇胺晶体变体A悬浮于5.14g 1-辛醇中，之后播种100mg的灭蝇胺晶体变体D。将此悬浮液在水浴中保持50℃恒温，同时不断搅拌。大约24小时后，将悬浮液滤过抽吸过滤器。从过滤器上得的固体残余物在氮气气流下室温干燥。
实施例3制备和配制晶体变体D首先，制备如下五份溶液第1份溶液在室温下和剧烈搅拌下，将12.0g Pemulen TR-2(丙烯酸与小部分长链烷基丙烯酸酯共聚用单体的共聚物，用季戊四醇交联)加入1188g去离子水中。
第2份溶液在室温下，将22.5g 4-羟基苯甲酸甲酯和45.0g 4-羟基苯甲酸丙酯剧烈搅拌，溶解于3000g 1，2-丙二醇中。
第3份溶液在室温下，将7.5g 2，6-二(叔丁基)-4-甲基苯酚在剧烈搅拌下溶解于1500g 中链甘油三酯(Miglyol 812)中。此溶解完毕之后，在搅拌下加入已在40℃熔融的300g蒸馏过的单亚油酸甘油酯(Myverol 18-92)直到匀化。
第4份溶液在室温下，将759.1g灭蝇胺(工业品，98.8％)搅拌悬浮于2203g已加入37.5g聚氧乙烯失水山梨酸单月桂酸酯(吐温20)以改善润湿性的去离子水中。
第5份溶液在室温下，将7.5g EDTA二钠盐二水合物和0.3g食物色素E124(7-羟基-8-(4-磺基-1-萘偶氮)萘-1，3-二磺酸三钠盐)溶解于599.7g去离子水中。
为生产制剂，制备出第1份溶液，并与4000g水混合。在强烈匀化下，依次加入第2、3、4和5份溶液。之后，用1N NaOH将pH调节至7.0，此制剂用水补至15升，并随后搅拌大约30分钟。
实施例4制备和配制晶体变体D首先，制备下列三份溶液第1份溶液在室温下，将0.78kg羟基苯甲酸甲酯搅拌溶解于83.2kg 1，2-丙二醇中。之后加入20.8kg去离子水，并在剧烈搅拌下，将0.42kg Pemulen TR-2分散于所得的混合物中。
第2份溶液在室温下，将0.26kg 2，6-二(叔丁基)-4-甲基苯酚和1.56kg羟基苯甲酸丙酯溶解于52.0kg中链甘油三酯(Miglyol 812)中。溶解完毕后，在搅拌下加入已在40℃熔融的10.4kg蒸馏过的单亚油酸甘油酯(Myverol 18-92)直到匀化。
第3份溶液将20.8kg 1，2-丙二醇和1.3kg聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯(吐温20)在搅拌下加入57.2kg去离子水中。在搅拌下，将26.5kg灭蝇胺(工业品，99.2％)悬浮于此混合物中，并在其中溶解0.26kg EDTA二钠盐二水合物和0.026kg食物色素E 124。
为生产制剂，将130kg去离子水置于搅拌釜中，将在剧烈搅拌下，依次加入第1、2和3份溶液。所得的混合物用4.35kg 1N NaOH，将pH调节至7.0，此制剂用水补至520升。
实施例5制备晶形C(灭蝇胺二水合物)将890mg灭蝇胺晶体变体A悬浮于4.6g蒸馏水中，并在40℃下搅拌24小时，之后过滤。用热重仪和DSC的方法测定，水合物中水的含量为15.3％，相当于具有用X-射线衍射方式定性的晶形C的二水合物。
实施例6制备晶体变体B在无水氮气流中，将720mg灭蝇胺晶体变体C在25℃下干燥6小时。此干燥的最终产物用X-射线衍射图的方式定性，其与灭蝇胺晶体变体B相同。
实施例7制备晶体变体F在室温下，向1330mg水和23mg聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯(吐温20)的溶液中搅拌加入456mg灭蝇胺。自发形成的悬浮液在35℃下搅拌24小时，最后离心。固体残余物在室温氮气流下干燥。所得的干燥产物用X-射线衍射图的方式定性，其与灭蝇胺晶体变体F相同。
实施例8制备晶体变体G在6.2g水中，悬浮605mg灭蝇胺晶体变体A，并在80℃下搅拌16小时。过滤并在22℃下干燥7小时后，产物用X-射线衍射图的方式定性，其与灭蝇胺晶体变体G相同，用热重仪测定，水份含量低于0.5％。
权利要求
1.式I的灭蝇胺(2-环丙基氨基-4，6-二氨基嘧啶-5-腈)的晶体变体
其特征在于，在DSC上，它在10℃/分钟的加热速率下、在150℃-166℃温度范围间显示出一种转变，且具有下列特征的晶格内平面距离(以[]计，用X-射线衍射测定)11.4±0.2，8.7±0.2，7.1±0.2，5.92±0.05，5.75±0.05，5.70±0.05，4.45±0.05，4.40±0.05，4.15±0.05，3.96±0.05，3.94±0.05，3.80±0.05，3.78±0.05，3.72±0.05，3.53±0.05，3.41±0.05，3.32±0.05，2.96±0.05，2.92±0.05，2.84±0.05和2.83±0.05.
2.制备权利要求1的晶体变体的方法，其特征在于，在至少一个步骤中，将颗粒大小分布为0.4至0.6微米的已知或未知或非特定的多形体组分的悬浮液在升温下保持在一种溶剂或一种溶剂混合物中。
3.权利要求2的方法，其特征在于，使用低级醇或其与水的混合物作为溶剂。
4.权利要求3的方法，其特征在于，使用1-辛醇和1，2-丙二醇或其与水的混合物作为溶剂。
5.权利要求3的方法，其特征在于，溶剂是1-辛醇。
6.权利要求2的方法，其特征在于，温度范围保持在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点之间。
7.权利要求6的方法，其特征在于，温度范围保持在30℃-60℃。
8.权利要求7的方法，其特征在于，温度范围保持在35℃-50℃。
9.权利要求2的方法，其特征在于，加入至少一种权利要求1的晶体变体的晶种。
10.权利要求2的方法，其特征在于，将权利要求1的式I化合物的已知晶体悬浮于1-辛醇中，按需要加入按权利要求1的晶体变体的晶种，温度用水浴保持在大约50.0℃，并在此温度下搅拌24小时。
11.权利要求1的式I化合物的晶体变体在制备兽药中的应用。
12.权利要求1的式I化合物的晶体变体在防治宠物和农场牲畜的体外寄生物的应用。
13.兽药制剂，其特征在于，它含有固体形式的权利要求1中定义的灭蝇胺晶体变体。
14.作为水合物的、权利要求1的式I灭蝇胺的晶体形式，其特征在于，它具有下列特征的晶格内平面距离(以[]计，用X-射线衍射测定)8.9，8.4，6.8，6.3，4.41，4.32，3.97，3.70，3.57，3.48，3.43，3.35，3.19，3.17，3.02，3.01，2.92，2.87，2.70，2.66，2.64，2.48，2.34，2.32，2.23，2.16，2.14，2.02，1.88，1.85.
15.权利要求1的式I灭蝇胺晶体变体，其特征在于，它具有下列特征的晶格内平面距离(以[]计，用X-射线衍射测定)9.2，8.3，5.89，4.59，4.41，3.68，3.36，3.11，3.06，3.00，2.97，2.92，2.82，2.68，2.64.
16.权利要求1的式I灭蝇胺晶体变体，其特征在于，它具有下列特征的晶格内平面距离(以[]计，用X-射线衍射测定)11.3，9.3，9.1，8.6，8.4，7.9，6.9，6.4，5.91，5.67，4.48，4.37，4.10，3.99，3.86，3.77，3.52，3.49，3.31，3.25，3.17，3.11，3.04，2.96，2.90，2.87，2.83，2.66，2.63.
17.权利要求1的式I灭蝇胺晶体变体，其特征在于，它具有下列特征的晶格内平面距离(以[]计，用X-射线衍射测定)9.0，8.3，7.8，5.92，5.59，5.37，4.94，4.60，4.52，4.43，4.14，3.98，3.84，3.81，3.68，3.63，3.33，3.08，3.07，3.01，2.97，2.94，2.83，2.69.
全文摘要
本发明涉及新的式Ⅰ化合物的灭蝇胺多型体晶体形式、其水合物及其溶剂化物,以及制备的方法。灭蝇胺用作防治宠物和农场牲畜的体外寄生物的兽药。
文档编号C07D239/50GK1268125SQ98808519
公开日2000年9月27日 申请日期1998年8月25日 优先权日1997年8月27日
发明者E·马提, W·奥克斯莱恩, A·J·吉奥夫罗伊 申请人:诺瓦提斯公司