用作环氧合酶－2抑制剂的3－芳氧基,4－芳基呋喃－2－酮的制备方法

专利名称：用作环氧合酶－2抑制剂的3－芳氧基,4－芳基呋喃－2－酮的制备方法
背景技术：
此处描述的本发明涉及3-芳氧基，4-芳基呋喃-2-酮的制备方法，这些化合物用作环氧合酶-2(COX-2)抑制剂。这样的化合物可以用作抗炎症试剂。
通过抑制前列腺素G/H合成酶(又称为环氧合酶)，非甾体抗炎药物产生其大部分抗炎、镇痛和解热活性，并抑制激素诱导的子宫收缩和某些类型的癌生长。起初，仅仅知道一种形式的环氧合酶，相当于环氧合酶-1(COX-1)或其组成酶，最初在牛精囊中鉴定。最近，环氧合酶的第二种诱导形式基因，环氧合酶-2(COX-2)已经从鸡、鼠和人来源中克隆，并初步进行了序列分析和特征描述。这种酶不同于从各种来源包括绵羊、小鼠和人中克隆、序列分析和特征描述的COX-1。环氧合酶的另一种形式，COX-2能够迅速和容易地被许多试剂诱导，所述的试剂包括促细胞分裂剂、内毒素、激素、细胞因子和生长因子。由于前列腺素既具有生理学作用又具有病理学作用，我们得出结论其组成酶COX-1在很大程度上参与前列腺素的内源性基本释放，因此其生理学作用非常重要，例如其维持胃肠道的完整和肾血流。相反，我们还得出结论其诱导形式COX-2主要引起前列腺素的病理学作用，为响应这些试剂例如抗炎试剂、激素、生长因子和细胞因子，其在前列腺素中产生酶的迅速诱导。因此，COX-2的选择性抑制剂会具有与传统非甾体抗炎药类似的抗炎、解热和镇痛特性，另外，其会抑制激素诱导的子宫收缩，并具有潜在的抗癌作用，但其诱导一些基于这种机理的副作用能力降低。具体地说，这样的化合物具有降低作用的潜在胃肠道毒性、降低作用的肾毒性，流血时间缩短，还可能降低其在阿斯匹林过敏患者中诱导哮喘的能力。
而且，这样的化合物还通过阻止收缩性前列腺素类的合成来抑制前列腺素类引起的平滑肌收缩，因此可以用于治疗痛经、早产、哮喘和嗜酸性细胞相关性疾病。其还能用于治疗早老性痴呆、用于减少特别是在绝经后女人的骨损失(例如治疗骨质疏松症)和治疗青光眼。
在John Vane等，自然(Nature)第367卷，第215-216页，1994年和药物信息和前景(Drug News and Perspectives)第7卷第501-512页，1994年两篇文章中，对环氧合酶-2抑制剂的潜在作用作了简要描述。
在1996年9月10日公开的PCT申请CA 96/00682中，公开了这些化合物、它们的用途和制备这些化合物的供选择的方法。该文件在此引入作为参考。
发明概述本发明描述了3-芳氧基，4-芳基呋喃-2-酮类的制备方法，所述的化合物用作环氧合酶-2(COX-2)的抑制剂。这样的化合物能用作抗炎症试剂。该方法涉及非对称合成，包括通过Hoerner-Wadsworth-Emmons反应和随后烯丙基醇的单罐三氟甲基化反应制备三取代苯乙烯衍生物；通过Sharpless非对称二羟基化反应和Swern氧化反应制备α-羟基酮；再用苯氧乙酸对α-羟基酮进行酯化反应；得到的酯进行Dieckman缩合反应。
发明详述在本发明的一个方面，包括制备式I化合物或其药学盐的方法，
其中，R1选自SCH3、-S(O)2CH3和-S(O)2NH2；R2选自OR、单或双取代苯基或吡啶基，其中所述取代基选自甲基、氯和氟；R为未取代的或单或双取代苯基或吡啶基，所述取代基选自甲基、氯和氟；R3为H、任选地由1--3个选自F、Cl或Br基团取代的C1-4烷基，和R4为H、任选地由1--3个选自F、Cl或Br基团取代的C1-4烷基，但前提是R4与R3是不相同的基团。
此处公开的方法对于5，5-二烷基的合成有特别的优点，任选地这些化合物例如化合物12 3-(3，4-二氟苯氧基)-4-(4-甲基砜苯基)-5-甲基-5-三氟乙基-(5H)-呋喃-2-酮
在C(5)位置的四取代手性中心在很大程度上增加了其合成难度。在本申请中，申请人描述了一种高效非对称合成方法(例如下面化合物12的合成)，并描述从烯丙基醇单罐转变成三氟甲基化合物的发现。
(E)-烯丙基醇4a和4b的制备如方案1所示。在已知条件下，醛5和2-膦酰基丙酸三乙基酯进行Hoerner-Wadsworth-Emmons反应得到α，β-不饱和酯6a，在甲醇中，在催化量的Na2WO4存在下用H2O2氧化6a，然后用水稀释产生晶体6b。6a和6b被DIBAL-H在二氯甲烷中还原得到相应的醇4a和4b。方案1
aR＝-SMe4abR＝-S(O)2Me 4bi)(EtO)2(O)PCH(CH3)CO2Et/MgBr2/NEt3/THF。
ii)Na2WO4(1.5mol％)/H2O2/CH3OH/室温-45℃。
iii)DlBAL-H(2.5当量)/CH2Cl2，-78℃。
为了把烯丙基醇4b转变成相应的三氟甲基化化合物3b，申请人首先对Duan及其同事开发的方法作了改进(方案2)。参见Duan，J.-X等，氟化学杂志(J.Fluorine Chem)。1993年，第61卷第279页。在0℃的乙腈中，在三苯基膦和咪唑存在下，用碘处理4b促进了4b转换成7。烯丙基碘7经快速色谱(flash chromatography)分离。然而不幸的是，7和铜酸烷基酯例如铜酸三氟甲基酯在110-120℃下偶联得到苯乙烯衍生物的反应几乎是无效的，需要色谱分离化合物7和3b使该方法毫无用处。方案2
i)I2/PPh3/1mH/乙腈ii)ClCF2CO2Me/KF/CuI/DMF/90℃。
对三氟甲基酯酯化反应进行详细研究表明酯8b是反应中间体之一。或者，在DMF中用氯二氟乙酸酐处理烯丙基醇4b产生中间体8b。在90℃下用1.1当量KF和1当量CuI加热上述溶液1小时干净地产生预期产品3b。在我们优化的条件下，有效地分离出3b。类似地，4a转变成3a。碱的选择对反应来说是非常重要的。受阻碱如二异丙基乙基胺得到最好的结果。另外，当应用大约小至1当量的CuI时观测到反应。该方法事实上包括一个从烯丙基醇制备得到三氟甲基化合物的步骤。
i)(CF2ClCO)2O/DMF/base.ii)KF，CuI，90℃化合物3b和市售产品AD-mix-β的非对称二羟基化反应按照Sharpless描述的方法得到二元醇9b。为了提高对映异构体选择性，我们对优化该反应的条件进行了深入研究，结果发现如反应式2所示，用(DHQD)2PHAL作为配体，反应进行得最好。该反应进行5-6小时后得到9b。由于手性配体在非对称二羟基化反应中起关键作用，申请人还研究了配体的变化是否能够有助于反应的完成。目前表1所示的配体中，最好的配体是(DHQD)2PHAL。在同样条件下，3a进行非对称二羟基化反应22小时后得到9a、9b和9c的混合物，比例为74∶10∶6。该混合物经简单提取和溶剂变换后，在甲醇中并在催化量的Na2WO4存在下用H2O2处理，转变成化合物9b。在乙酸异丙酯和己烷的混合物中，经单次重结晶后，二元醇9b的纯度提高到98％以上。
表1 烯烃3b的非对称二羟基化反应编号 配体 产品9b(％纯度)1 (DHQD)2PHAL 792 (DHQD)2-DP-PHAL 703 (DHQD)2PYR 694 (DHQD)-PHN 675 (DHQD)2-AQN 646 (DHQD)2-DPP 617 (DHQD)2-CLB 41在至少应用4当量氧化试剂的前提下，化合物9b经Swern氧化反应后以最佳产率得到α-羟基酮1。得到的产物在甲苯中重结晶得到分析纯化合物1。在同一反应罐中，应用1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸酯(CMC)和催化量的DMAP进行酯化反应，随后进行DBU引发的Dieckman缩合反应，化合物1和3，4-二氟苯氧乙酸2转变成化合物12(方案3)。经发现，只要把三氟乙酸异丙酯(1.2当量)用作水清除剂，就可以观察到转换反应进行完全。在乙醇中重结晶纯化产物从化合物1得到分析纯12。方案3
i)DMSO(4.2当量)/ClCOCOCl(2.1当量)/CH2Cl2/-78℃，30分然后NEt3(9当量)/-78℃至rt.ii)2/CMC/CH2Cl2/DMAP(10mol％)4h然后DBU(1.2当量)/CF3CO2CH(CH3)2(1.2当量)因此，我们开发了已知COX-2抑制剂12的实用合成方法，该方法具有提高的总收率。在该方法中不需要色谱纯化。从烯丙基醇到三氟甲基化化合物的一步转变提供了有效的引入三氟甲基的强化方法。
因此，本发明包括制备式I化合物或其可药用盐的方法
其中，R1选自SCH3、-S(O)2CH3和-S(O)2NH2；R2选自OR、单或双取代苯基或吡啶基，其中所述取代基选自甲基、氯和氟；R为未取代的或单或双取代苯基或吡啶基，所述取代基选自甲基、氯和氟；R3为H、任选地由1-3个F、Cl或Br基团取代的C1-4烷基，和R4为H、任选地由1--3个F、Cl或Br基团取代的C1-4烷基，但前提是R4与R3是不相同的基团；该方法包括的步骤是(a)式3化合物
和第一种配体、碱缓冲剂、氧化剂和任选的共氧化剂反应得到式9化合物，
其中R1、R3和R4如上所述。
为了此特定目的，第一个配体应该包括(DHQD)2PHAL、(DHQD)2-DP-PHAL、(DHQD)2PYR、(DHQD)-PHN、(DHQD)2-AQN、(DHQD)2-DPP和(DHQD)2-CLB，优选(DHQD)2PHAL。为此特定目的，基本的碱性缓冲剂应该包括碳酸钾或碳酸钠。为此特定目的，氧化剂应该包括锇酸钾，共氧化剂应该包括亚铁氰化钾或碘。通常地，反应在C1-6烷醇溶液中进行，例如叔丁醇、异丙醇、甲醇或丙醇的水溶液，但优选叔丁醇水溶液。
式3化合物同配体的摩尔比典型地为1∶0.02-0.1。式3化合物同氧化剂的摩尔比为1∶1.5或更高。(本领域技术人员容易理解上述“或更高”应该指第二种物质，例如上述情况的氧化剂用量可以超过所指出的量，也就是说，在上述情况下，式3同氧化剂的摩尔比可能是例如1∶2或1∶3)。式3化合物和共氧化剂的摩尔比典型地为1∶1.5或更高。碱性缓冲剂的用量应该维持反应的pH为7-14，优选7-10。
允许在0-25℃的温度下，在0.5-5小时内进行该反应直至反应大体完成。
(b)用氧化剂和任选的第一种碱来氧化式9化合物
其中R1、R3和R4如上所述，得到式1化合物
其中R1、R3和R4如上所述。
第一种碱应该包括烷基胺例如三乙基胺、叔丁基胺和异丙基胺等，优选三乙基胺。氧化条件应该包括那些已知把醇转变成酮例如Swern氧化和Des-Martin氧化等反应的条件。
该反应通常在惰性溶剂中进行，例如苯、甲苯和二甲苯；醚溶剂例如乙醚、二正丁基醚和二异戊基醚、苯甲醚、环醚例如四氢呋喃、4-甲基-1，3-二氧六环、二氢吡喃、四氢化糠基甲基醚、乙醚、2-乙氧基四氢呋喃和四氢呋喃(THF)；酯溶剂包括乙酸乙酯和乙酸异丙酯；卤碳溶剂包括单或二卤代C1-4烷基例如二氯甲烷；C6-10直链、支链或环状烃类溶剂包括己烷；和含氮溶剂包括N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-乙基吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮和乙腈。优选的溶剂为乙醇、二氯甲烷、THF和DMF。
式1化合物和第一种试剂的摩尔比典型地为1∶4.0或更高。式1化合物同第二种试剂的摩尔比典型地为1∶2.0或更高。式1化合物和第一种碱的摩尔比典型地为1∶5或更高。
允许在0-25℃的温度下，在0.5-5小时内进行该反应直至反应大体完成。
(c)式1化合物
同式2化合物(其中R2如上定义)
活化试剂、任选地脱氢试剂、合适的催化剂和第二种碱反应得到式I化合物
为此特定目的，活化试剂应该包括CMC、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基胺丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)等，优选CMC。脱氢试剂应该包括三氟乙酸异丙酯。合适的催化剂应该包括4-二甲氨基吡啶(DMAP)、吡啶或其它吡啶衍生物。第二种碱应该包括1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或烷基胺例如三乙胺、叔丁基胺和异丙基胺等。
为此特定目的，反应通常在惰性溶剂中进行，例如苯、甲苯和二甲苯；醚溶剂例如乙醚、二正丁基醚和二异戊基醚、苯甲醚、环醚例如四氢呋喃、4-甲基-1，3-二氧六环、二氢吡喃、四氢化糠基甲基醚、乙基醚、2-乙氧基四氢呋喃和四氢呋喃(THF)；酯溶剂包括乙酸乙酯和乙酸异丙酯；卤化碳溶剂包括单或二卤代C1-4烷基例如二氯甲烷；C6-10直链、支链或环状烃类溶剂包括己烷；和含氮溶剂包括N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-乙基吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮和乙腈。优选的溶剂为乙醇、二氯甲烷、THF和DMF。
式1和2化合物的摩尔比大约1∶1。式1化合物和第二种脱氢试剂的摩尔比典型地为1∶1.3或更高。式1和催化剂的摩尔比典型地为1∶0.1或更高。
允许在0-25℃的温度下，在0.5-5小时内进行该反应直至反应大体完成。
在另一方面，本发明包括制备式3化合物的方法
其中R1为SCH3和S(O)2CH3，R3和R4如上所述；该方法包括(a)式4化合物
同受阻碱以及酸酐或酰卤反应得到式8化合物
受阻碱应该包括二异丙基乙胺、烷基哌啶和烷基吡啶等，优选二异丙基乙胺。酸酐和酰卤应该包括氯二氟乙酸酸酐、乙酸酐和酰氯或酰溴等，优选氯二氟乙酸酸酐。进行该反应应用下列溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1-乙基-2-吡咯烷酮(NEP)和1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)等，但优选DMF。
式4化合物和酸酐或酰卤的摩尔比典型地为1∶1至1∶1.4。式4化合物和受阻碱的摩尔比典型地为1∶2至1∶2.5。
允许在0-25℃的温度下，在0.5-5小时内进行该反应直至反应大体完成。
(b)不纯化情况下，式8化合物
和氟化盐以及金属卤化物反应得到式3化合物
为此特定目的，氟化盐应该包括氟化钠、氟化钾或氟化锂，金属卤化物应该包括碘化亚铜。
式8化合物和氟化盐的摩尔比典型地为1∶1至1∶1.4。式8化合物同金属卤化物的摩尔比典型地为1∶1至1∶1.5。
允许在0-25℃的温度下，在0.5-5小时内进行该反应直至反应大体完成。
在第三方面，本发明包括式3化合物的制备方法
其中R1选自-S(O)2CH3和SCH3；R3为H、任选地由1--3个F、Cl或Br基团取代的C1-4烷基，和R4为H、任选地由1--3个F、Cl或Br基团取代的C1-4烷基，但前提是R4与R3是不相同的基团，该方法包括(a)式4化合物
同咪唑和卤素在三苯基膦的存在下反应得到式7化合物
(b)式7化合物和铜酸烷基酯反应得到式3化合物。
在第四方面，本发明包括式4化合物的制备方法
其中R1是SCH3和-S(O)2CH3，R3如上定义，该方法包括(a)式5化合物
其中R1a是NH2SO2、-S(O)2CH3和CH3S和2-磷酰丙酸三乙酯
以及合适的路易丝酸在胺碱的存在下反应得到式6a化合物
为此特定目的，胺碱包括但不限于三乙基胺、叔丁基胺和异丙基胺等，但优选三乙基胺。为此特定目的，路易丝酸包括卤化镁，所述卤素为溴、氯和碘等，优选溴化镁。
进行反应时通常应用溶剂例如苯、甲苯和二甲苯；醚溶剂例如乙醚、二正丁基醚和二异戊基醚、苯甲醚、环醚例如四氢呋喃、4-甲基-1，3-二氧六环、二氢吡喃、四氢化糠基甲基醚、乙醚、2-乙氧基四氢呋喃和四氢呋喃(THF)；酯溶剂包括乙酸乙酯和乙酸异丙酯；卤碳溶剂包括单或二卤代C1-4烷基例如二氯甲烷；C6-10直链、支链或环状烃类溶剂包括己烷；和含氮溶剂包括N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-乙基吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮和乙腈。优选的溶剂为乙醇、二氯甲烷、THF和DMF。
式5化合物同丙酸酯的摩尔比典型地为1∶1或更高。式5化合物和胺碱的摩尔比为1∶1或更高。式5化合物和路易丝酸的摩尔比为1∶1或更高；允许在0-25℃的温度，在0.5-5小时内进行该反应直至反应大体完成。
(b)在C1-6烷醇溶剂中和酸性条件下，式6a化合物
和合适的催化剂和氧化剂反应得到式6b化合物
为此特定目的，C1-6烷醇可能包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和戊醇等。为此特定目的，催化剂包括钨酸钠。通过加入酸例如硫酸、盐酸和富马酸等来维持酸性条件。为此特定目的，氧化剂包括过氧化氢、丁基氢过氧化物或者本领域已知用于将硫化物转变成砜的任何氧化剂。
式6a化合物同氧化剂的摩尔比例典型地为1∶1或更高。式6a同催化剂的摩尔比典型地为1∶0.01或更高。式6a化合物同酸的摩尔比例典型地为1∶0.01或更高。
允许在0-25℃的温度下，在0.5-5小时内进行该反应直至反应大体进行完全。
(c)式6b化合物
和合适还原剂反应得到式4化合物
为此特定目的，还原剂包括但不限于氢化二异丁基铝、氢化铝锂、氢化二异丙基铝或已知用于把酯还原成醇的任何已知试剂。
进行该反应时通常用于惰性溶剂例如苯、甲苯和二甲苯；醚溶剂例如乙醚、二正丁基醚和二异戊基醚、苯甲醚、环醚例如四氢呋喃、4-甲基-1，3-二氧六环、二氢吡喃、四氢化糠基甲基醚、乙醚、2-乙氧基四氢呋喃和四氢呋喃(THF)；酯溶剂包括乙酸乙酯和乙酸异丙酯；卤化碳溶剂包括单或二卤代C1-4烷基例如二氯甲烷；C6-10直链、支链或环状烃类溶剂包括己烷；和含氮溶剂包括N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-乙基吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮和乙腈。优选的溶剂为乙醇、二氯甲烷、THF和DMF。
式6b化合物和还原剂的摩尔比为1∶1-1∶2.5或更高。
允许在0-25℃的温度下，在0.5-5小时内进行该反应直至反应大体进行完全。
在本申请的整个申请文件中，应用了下列缩写，其意义如下
CMC＝1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺-甲基对甲苯磺酸酯COX＝环氧合酶DBU＝1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯DCC＝1.3-二环己基碳二亚胺(DHQD)2AQN＝1，4-双(二氢奎尼定基)蒽醌(DHQD)-CLB＝4-氯苯甲酸氢化奎尼定酯(DHQD)2DPP＝氢化奎尼定7，8-二苯基-1，4-吡嗪并哒嗪二基二醚(DHQD)2-DP-PHAL＝氢化奎尼定7，8二苯基-1，4-酞嗪二基(phthalazinediyl)二醚(DHQD)2PHAL＝氢化奎尼定1，4-酞嗪二基二醚(DHQD)2PHN＝氢化奎尼定9-phenanthoyl醚(DHQD)2PYR＝氢化奎尼定2，5-二苯基-4，6-嘧啶二基二醚DMAP＝4-二甲氨基吡啶DMF＝N，N-二甲基甲酰胺ECC＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺EDCl＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐mCPBA＝间氯过苯甲酸MMPP＝单过氧邻苯二甲酸镁NSAID＝非甾体抗炎药r.t＝室温THF＝四氢呋喃现在通过下列实施例来阐明本发明，在这些实施例中，除非特别说明，按照下面的条件进行(i)所有操作在室温或者环境温度下进行，即温度范围是18-25℃；(ii)进行溶剂蒸发时应用旋转蒸发仪，减压(600-4000帕4.5-30mmHg)，水浴温度最高达60℃；(iii)用薄层色谱(TLC)跟踪反应进程，此处反应时间只用作说明；(iv)熔点未校正，d′表示分解；给出的熔点是从所述方法制备得到物质得到的；多晶形在某些制备中可能导致不同熔点物质的分离；(v)所有终产物的结构和纯度至少通过下列已知技术确定TLC、质谱、核磁共振(NMR)波谱和微量分析数据；(vi)产率仅仅是用以说明；
(vii)当以δ值形式主要认定质子的NMR数据时，单位为ppm，以四甲基硅烷(TMS)作内标，应用所示溶剂在300MHz或400MHz下测定；应用信号形式的传统缩写为s.单峰；d.双峰；t.三峰；m.多峰；br宽峰等，另外，“Ar”代表芳香信号；(viii)化学符号具有它们的通常意义；还应用了下列缩写v(体积)，w(重量)，b.p.(沸点)，M.P.(熔点)、L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，摩尔(摩尔)，mmol(豪摩尔)，equiv(当量)。
实施例1步骤1(2E)2-甲基-3-(4-甲基硫代苯基)丙酸乙酯(化合物6a)
把固体溴化镁乙醚合物(59g，0.23mo])在氮气保护下加入到2-磷酰丙酸三乙酯(47g，0.19mol)的THF(200mL)溶液中。5分钟后加入三乙胺(26.5mL，0.19mol)。混合物搅拌10分钟，加入4-(甲硫基)苯甲醛(27.1mL，0.19mol)。15小时后，混合物在室温下用水(400mL)和己烷(400mL)稀释，分层。有机层用水(400mL)洗涤，在4分子筛上干燥，过滤，浓缩得到42.5g浅黄色油状物的酯6a(纯度95％)IR(纯)2980、1705和1240cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.63(1H)，7.33(2H)，7.25(2H)，4.26(2H)，2.50(3H)，2.12(3H)，和1.34(3H)；13CNMR(CDCl3，75.5MHz)δ168.71，139.37，138.08，132.55，130.19，127.98，125.89，60.87，15.38，14.37和14.17.
步骤2(2E)2-甲基-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙酸乙酯(化合物6b)
室温和氮气保护下，把30％的H2O2(2.6mL)滴入硫化物6a(2.36g，10mml)、Na2WO4·2H2O(49.5mg，0.15mmol)和H2SO4(1M，68μL)的甲醇溶液(10mL)中，维持温度在38-45℃。混合物在室温下放置3小时，冷却至～18℃。在外部冷却条件下维持温度低于20℃，缓缓加入硫化钠(20％水溶液，2.6ml)。混合物放置0.5小时后，用水稀释(2×10mL)，真空干燥得到2.55g浅黄色固体6bIR(薄膜)1700cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.92(2H)，7.64(1H)，7.52(2H)，4.24(2H)，3.04(3H)，2.05(3H)，和1.30(3H)；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ167.88，141.50，139.76，136.29，131.87，130.21，127.45，61.24，44.45，14.28，和14.14.
步骤3(2E)2-甲基-3-(4-甲磺酰苯基)丙醇(化合物4b)
在-78℃和氮气保护下，把纯DIBAL-H(57.8mL，0.33mol)滴入酯6b(34.8g，0.13mol)的二氯甲烷(200ml)溶液中。反应混合物在-78℃下再搅拌1小时，小心地用甲醇(25ml)终止反应。把混合物温热到0℃后，缓缓加入饱和NH4Cl溶液(500ml)。混合物在环境温度下放置1小时，过滤。用二氯甲烷(2×300mL)洗涤固体。滤液和洗涤液合并后分层，用二氯甲烷(150mL)提取水层，有机层溶液合并后在4分子筛上干燥，过滤，浓缩得到29.2g的白色固体4bIR(薄膜)3480和1600cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.84(2H)，7.38(2H)，6.55(1H)，4.19(2H)，3.05(3H)，2.34(1H)，和1.86(3H)；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ143.58，141.53，137.79，129.60，127.24，122.51，68.02，44.58，和15.42.
步骤4(E)1-(4-甲磺酰苯基)-2-甲基-4，4，4-三氟丁烯化合物(3b)
用外部冷却浴维持温度在20-30℃，在氮气保护下把氯二氟乙酸酸酐(11mL，60mmol)滴入到醇4b(11.30g，50mmol)和二异丙基乙胺(21mL，0.12mol)的DMF(50mL)溶液中。5分钟后加入氟化钾和碘化亚铜(9.5g，50mmol)。混合物在90℃下加热1小时，倾入到100g冰中，用乙酸乙酯(2×100ml)提取，浓缩。残余物转移到含有250g硅胶的漏斗中，用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。洗脱液浓缩后得到10.3g白色固体3b(74％)IR(薄膜)1600和1352cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.88(2H)，7.40(2H)，6.48(1H)，3.04(3H)，2.94(2H)，和1.94(3H)；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ142.63，138.66，131.39，130.52，129.73，127.80，127.33，124.12，44.35(q)，43.97，43.59，和18.50.步骤5(2E)2-甲基-3-(4-甲硫代苯基)丙醇化合物(4a)
在-78℃和氮气保护下，把纯DIBAL-H(22.3mL，0.125mol)滴入到酯6a(11.8g，50mmol)的二氯甲烷溶液(200mL)中。混合物再在-78℃下搅拌1小时，小心地用甲醇(25毫升)终止反应。把混合物升温到-40℃，缓缓加入饱和NH4Cl溶液(200mL)。混合物在环境温度下放置1小时，分成两层(用固体铝)。水层用二氯甲烷(2×100ml)提取两次。有机层溶液合并后在4分子筛上干燥，过滤和浓缩得到9.7g白色固体4a(100％)mp.76-77℃.IR(薄膜)3500和1495cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.20(4H)，6.46(1H)，4.17(2H)，2.49(3H)，1.94(1H)，和1.89(3H)；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ137.52，136.40，134.50，129.37，126.38，124.43，69.00，15.90，和1542.
步骤6(E)1-(4-甲硫代苯基)-2-甲基-4，4，4-三氟丁烯化合物(3a)
用外部冷却浴维持温度在0-10℃，在氮气保护下把氯二氟乙酸酸酐(10.8mL，58.7mmol)滴入到醇4a(9.5g，48.9mmol)和二异丙基乙胺(20.5mL，0.12mol)的DMF(100mL)溶液中。升至室温后，加入氟化钾(3.5g，60mmol)和碘化亚铜(9.5g，50mmol)。在90℃下加热混合物1小时，冷却至室温，用冰(100g)骤冷，通过一层solkfloc过滤。用乙酸乙酯(3×100mL)洗涤滤饼。合并滤液和洗涤液，分层。有机层用饱和NH4Cl(2×50mL)洗涤，浓缩。把残余物转移到～50g硅胶中，产品用已烷洗涤。浓缩洗脱剂得到7.3g浅黄色油状物3a(61％)IR(纯)1600cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.24(4H)，6.43(1H)，2.93(2H)，2.51(3H)，和1.99(3H)；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ137.17，133.90，131.67，129.43，127.59，126.24，44.64，44.30(q)，18.45，和15.73.步骤7二元醇化合物9b
在氮气保护下，(DHQD)2PHAL(1.44g，1.76mmol)和锇酸钾二水合物(129mg，0.35mmol)溶解在水(175mL)和叔丁醇(175mL)的混合物中。在环境温度下搅拌混合物1小时后，加入碳酸钾(14.5g，105mmol)和铁氰化钾(III)(34.6g，105mmol)。把混合物的温度调整到18-20℃，加入3a(8.62g，35mmol)。经15小时后，用硫化钠(15g)的水(100mL)溶液终止反应，用乙酸乙酯(200mL)提取。乙酸乙酯水溶液用盐水(100mL)洗涤，浓缩。残余物溶解在甲醇(35mL)中，加入硫酸(1M，0.24mL)和钨酸钠二水合物(173mg，0.52mmol)，然后在缓缓加入过氧化氢(30％的水溶液，7.3mL)，维持温度在45-50℃。3小时后，混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(3×100mL)提取。提取物合并后用水(100mL)洗涤，浓缩至干，得到10.5g二元醇9b粗品，为浅黄色固体。此时的SFC分析显示该化合物纯度为82％ee。粗产品溶解在热IPAc(90mL)中，然后冷却到23℃。过滤收集晶体(1.5g，12％ee，L4.3回收率)。滤饼用己烷洗涤(IPAc/己烷的最终比例为4/5)，过滤收集晶体得到7.6g纯品(大于98％ee，72.4％回收率)，为白色固体熔点140.5-142.5℃。IR(薄膜)3480和1380cm-1；1H NMR(CDCl3和CD4OD，300MHz)δ7.73(2H)，7.49(2H)，4.44(1H)，3.86(2H)，2.95(3H)，2.30(2H)，和1.06(3H)；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ146.90，139.25，129.00，128.12，126.57，124.43，78.06，71.97，44.14，40.70(q).和22.35.步骤7供选择从化合物3b制备二元醇化合物9b
在氮气保护下，(DHQD)2PHAL(0.82g，1mmol)和锇酸钾二水合物(73.7mg，0.20mmol)溶解在水(100mL)和叔丁醇(100mL)的混合物中。在环境温度下搅拌混合物1小时后，加入碳酸钾(8.3g，60mmol)和铁氰化钾(III)(19.8g，60mmol)。把混合物的温度调整到18-20℃，加入3b(5.74g，20mmol)。经7小时后，用硫化钠(15g)的水(100mL)溶液终止反应，用乙酸乙酯提取(2×100mL)。用盐水(100mL)洗涤乙酸乙酯溶液，浓缩至干得到7.0g浅黄色固体的9b粗品(81.4％ee)。如上所述纯化产品，与从3a得到的产品相比，具有相同的分析特性。
步骤8α-羟基酮化合物1在-78℃下，把无水二甲亚砜(0.60mL，8.4mmol)加入到草酰氯(0.36mL，4.2mmol)的THF(5mL)溶液中。20分钟后，以20分钟的时间把9b(0.62g，2.0mmol)的THF(2.5mL)溶液加入。经2小时后，用三乙胺(2.5mL，18mmol)冷却混合物，升至室温1小时。加入水(10mL)。用乙酸乙酯(2×10mL)提取混合物，浓缩。残余物在甲苯(3mL)中重结晶得到0.58g白色固体1熔点.101.5-102.5℃.IR(薄膜)3510和1690cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.17(2H)，7.98(2H)，3.04(3H)，2.96(1H)，2.72(1H)，和1.67(3H)；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ201.81，143.74，138.95，130.55，127.44，77.28，44.29，43.34，43.20(q)，和27.66.
步骤9化合物12
把CMC(0.49g，1.1mmol)加入到1(0.23g，0.74mmol)和2(0.17g，0.90mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。1小时后，加入三氟乙酸异丙酯(0.13mL，0.89mmol)和DBU(0.14mL，0.88mmol)。室温下搅拌混合物3小时，用水(10mL)终止反应。分离两层。水层用二氯甲烷(5mL)提取。混合后的有机溶液用2N NaOH(10mL)和水(10mL)洗涤，在4分子筛上干燥，移入其他容器，浓缩得到0.36g纯固体(91A％)。该固体在绝对乙醇(3mL)中重结晶进一步纯化mp.140-141℃。IR(薄膜)
1775和1508cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.02(2H)，7.77(2H)，7.09(1H)，6.85(1H)，6.71(1H)，3.08(3H)，3.01(1H)，2.85(1H)，和1.84(3H)；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ163.83，145.85，143.61，142.01，133.48，129.08，128.23，122.63，117.93，117.90，117.67，112.72，112.76，112.66，112.63，112.58，107.45，107.17，81.45，44.32，41.50(q)，和26.67.
权利要求
1.式I化合物或其药学盐的制备方法，
其中，R1选自SCH3、-S(O)2CH3和-S(O)2NH2；R2选自OR、单或双取代苯基或吡啶基，其中所述取代基选自甲基、氯和氟；R为未取代的或单或双取代苯基或吡啶基，所述取代基选自甲基、氯和氟；R3为H、任选地由1--3个F、Cl或Br基团取代的C1-4烷基，和R4为H、任选地由1--3个F、Cl或Br基团取代的C1-4烷基，但前提是R4与R3是不相同的基团，该方法包括的步骤是(a)式3化合物
和第一种配体、碱缓冲剂、氧化剂和任选的共氧化剂反应得到式9化合物，
其中R1、R3和R4如上所述；(b)在任选的第一种碱存在下，用氧化剂来氧化式9化合物，得到式1化合物
其中R1、R3和R4如上所述；和(c)式1化合物和式2化合物，其中R2如上定义
酰化试剂、任选地脱氢试剂、合适的催化剂和第二种碱反应得到式I化合物。
2.权利要求1所述的方法，其中第一种配体选自(DHQD)2PHAL、(DHQD)2-DP-PHAL、(DHQD)2PYR、(DHQD)-PHN、(DHQD)2-AQN、(DHQD)2-DPP和(DHQD)2-CLB，碱缓冲液选自碳酸钾或碳酸钠，氧化剂为锇酸钾，共氧化剂选自亚铁氰化钾和碘。
3.权利要求2所述的方法，其中第一种配体为(DHQD)2PHAL。
4.权利要求1所述的方法，其中第一种碱选自三乙胺、叔丁基胺和异丙胺，氧化剂是第一种试剂和第二种试剂的配合物，所述第一种试剂选自二甲亚砜、氯铬酸吡啶鎓、二铬酸吡啶鎓、氟铬酸吡啶鎓和氟铬酸吡啶鎓，所述第二种试剂选自草酰氯、氯和乙酰氯。
5.权利要求4的方法，其中第一种碱为三乙胺，氧化剂为二甲亚砜/草酰氯。
6.权利要求1的方法，其中式9化合物与第一种试剂的摩尔比为1∶4.0或更高，式9化合物与第二种试剂的摩尔比为1∶2.0或更高。
7.权利要求1的方法，其中酰化试剂选自1-环己基-3-(2-吗啉代-乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸酯、1，3-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基胺丙基)-3-乙基碳二亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；脱氢试剂应该包括三氟乙酸异丙酯；催化剂选自4-二甲氨基吡啶和吡啶；第二种碱应该包括1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、三乙胺、叔丁基胺和异丙基胺等。
8.权利要求1的方法，其中式1和式2的摩尔比为1∶1或更高。
9.制备式3化合物的方法，
其中R1选自SCH3、-S(O)2CH3和-S(O)2NH2；R3为H、任选地由1-3个F、Cl或Br基团取代的C1-4烷基，和R4为H、任选地由1--3个F、Cl或Br基团取代的C1-4烷基，但前提是R4与R3是不相同的基团；该方法包括(a)式4化合物
同受阻碱以及酸酐或酰卤反应得到式8化合物
(b)不经纯化，式8化合物
和氟化盐以及金属卤化物反应得到式3化合物。
10.根据权利要求10的方法，其中受阻碱选自二异丙基乙基胺、C1-10烷基哌啶和C1-10烷基吡啶，所述酸酐或酰卤选自氯二氟乙酸酸酐、乙酸酐、酰氯和酰溴。
11.权利要求11所述的方法，其中受阻碱选自二异丙基乙胺，酸酐选自氯二氟乙酸酸酐。
12.权利要求10所述的方法，其中氟化盐选自氟化钠、氟化钾或氟化锂，金属卤化物选自碘化亚铜。
13.权利要求13的方法，其中式8化合物和金属卤化物的摩尔比典型地为1∶1-1∶1.5。
14.制备式3化合物的方法，
其中R1选自-S(O)2CH3和SCH3；R3为H、任选地由1--3个F、Cl或Br基团取代的C1-4烷基，和R4为H、任选地由1--3个F、Cl或Br基团取代的C1-4烷基，但前提是R4与R3是不相同的基团，该方法包括(a)式4化合物
同咪唑和卤化物在三苯基膦的存在下反应得到式7化合物
(b)式7化合物和铜酸烷基酯反应得到式3化合物。
15.权利要求15的方法，其中卤化物是碘，铜酸烷基酯是铜酸三氟甲基酯。
16.式4化合物的制备方法，
其中R1是SCH3和-S(O)2CH3和S(O)2NH2，R3为H、任选地由1--3个F、Cl或Br基团取代的C1-4烷基，该方法包括(a)式5化合物
其中R1a是NH2SO2、-S(O)2CH3或CH3S；和2-磷酰丙酸三乙酯
以及合适的路易丝酸在胺碱的存在下反应得到式6a化合物
(b)在C1-6烷醇溶剂中和酸性条件下，式6a化合物和合适的催化剂以及氧化剂反应得到式6b化合物
(c)式6b化合物和合适还原剂反应得到式4化合物。
17.权利要求17的方法，其中胺碱选自三乙胺、叔丁胺和异丙胺，路易丝酸为卤化镁，所述卤化物为溴、氯或碘。
18.权利要求17的方法，其中C1-6烷基醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和戊醇，催化剂为钨酸钠，酸为硫酸、盐酸或富马酸，氧化剂为过氧化氢或叔丁基过氧化物。
19.权利要求17的方法，其中还原剂为氢化二异丁基铝、氢化铝锂或二异丙基铝。
20.权利要求20的方法，其中还原剂为氢化二异丁基铝。
全文摘要
公开了用作环氧合酶－2抑制剂的3－芳基,4－芳氧基呋喃－5－酮的制备方法,这样的化合物用作抗炎症试剂。该方法涉及非对称合成,包括:通过Horner－Wadsworth－Emmons反应和随后的烯丙基醇的单罐三氟甲基化反应制备取代苯乙烯衍生物;应用Sharpless非对称合成二羟基化反应和Swern氧化反应制备α－羟基酮;用苯氧乙酸酯化α－羟基酮;得到的酯进行Diekman缩合。
文档编号C07D405/10GK1271352SQ98809463
公开日2000年10月25日 申请日期1998年9月21日 优先权日1997年9月24日
发明者陈诚义, R·D·拉森, 谭鲁石 申请人:麦克公司